НОВЫЙ СЕЛЕКТИВНЫЙ ИНГИБИТОР НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА ВТОРОГО ТИПА ЭНАВОГЛИФЛОЗИН: ДАННЫЕ ОБ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ

Кузина И.А., Тельнова М.Э., Петунина Н.А. Новый селективный ингибитор натрий-глюкозного котранспортера второго типа энавоглифлозин: данные об эффективности и безопасности. Ось эндокринологии. 2026; 2: 4–10.
DOI 10.46393/30337380_2026_2_4–10
Резюме
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) ассоциирован с риском макро- и микрососудистых осложнений, а его распространенность прогрессивно растет. Риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 в 2–3 раза выше, чем у лиц без сахарного диабета. Серьезным микрососудистым осложнением СД2 является диабетическая нефропатия и хроническая болезнь почек. Профилактика кардиоренальных осложнений СД2 – одна из приоритетных терапевтических задач. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) рассматриваются в качестве перспективной стратегии лечения СД2 благодаря инсулиннезависимому механизму действия, снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний, нефропротекции и снижению массы тела. Энавоглифлозин – новый высокоселективный иНГЛТ-2, имеющий более низкую скорость диссоциации, в отличие от других представителей класса иНГЛТ-2. В настоящее время энавоглифлозин зарегистрирован и разрешен к медицинскому применению в Южной Корее и Индонезии, а в России проходит процедуру регистрации. В представленном литературном обзоре освещены особенности молекулы энавоглифлозина, а также данные исследований in vitro и рандомизированных клинических исследований в отношении фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности и безопасности энавоглифлозина как в монотерапии, так и в комбинации с метформином.
Распространенность сахарного диабета 2-го типа (СД2) неуклонно растет и создает значительную нагрузку на системы здравоохранения всех стран мира. В 2024 г. диагноз СД2 был установлен более чем 500 млн человек [1]. По данным клинико-эпидемиологического мониторинга сахарного диабета, в Российской Федерации общая численность пациентов с СД2 на 01.01.2026 составила 5 366 995 (92,3%), а сердечно-сосудистая патология (инфаркт, инсульт, сердечная недостаточность, острые сердечно-сосудистые нарушения) стала причиной смерти в 51,1% случаев [2]. Риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и острое нарушение мозгового кровообращения, у пациентов с СД2 в 2–3 раза выше, чем у лиц без данного диагноза [3]. Кроме того, до 40% пациентов с СД2 страдают хронической болезнью почек (ХБП) [4]. Профилактика кардиоренальных осложнений СД2 – одна из приоритетных терапевтических задач, реализация которой возможна с помощью препаратов с доказанным кардио- и нефропротекторным действием [5, 6]. Для инициации фармакотерапии СД2 и в дальнейшем на всем протяжении лечения в большинстве случаев может быть назначен метформин. Препарат используется как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, в том числе с момента установления диагноза [7, 8]. В соответствии с действующими клиническими рекомендациями, на любом этапе терапии необходимо выделять доминирующую клиническую проблему пациента с целью обеспечения болезнь-модифицирующего подхода. У пациентов с СД2 и высоким риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) или установленными АССЗ, ХСН и ХБП рекомендовано включение в схему лечения сахароснижающих препаратов, эффективность которых в профилактике указанных осложнений подтверждена клиническими данными [8]. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) – класс сахароснижающих препаратов, селективно и обратимо блокирующих соответствующий транспортер в проксимальных извитых канальцах почек, что препятствует реабсорбции глюкозы и усиливает ее выведение с мочой с минимальным риском гипогликемии [9]. К преимуществам данного класса препаратов относятся такие плейотропные эффекты, как снижение массы тела улучшение липидного профиля, снижение общего риска серьезных сердечно-сосудистых событий и ХСН, а также замедление прогрессирования ХБП [10–12]. Так, в клинических исследованиях эмпаглифлозин снижал относительный риск смерти от сердечно-сосудистых причин на 38%, а риск госпитализации по поводу ХСН – на 35%. Аналогично, дапаглифлозин продемонстрировал снижение отношения рисков сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ХСН на 17% [13, 14]. Нефропротекторный эффект обеспечивается посредством обратимого снижения и долгосрочного поддержания скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с СД2 [11, 12, 15]. Механизм снижения массы тела связывают с потерей калорий и жидкости вследствие экскреции глюкозы с мочой [16]. Предполагается, что определенный вклад вносит липолиз, обусловленный изменением соотношения глюкагон/инсулин [17, 18]. Снижение массы тела уменьшает риск осложнений, связанных с СД2, и может компенсировать увеличение веса на фоне применения инсулина и производных сульфонилмочевины [19]. Энавоглифлозин: особенности молекулы, фармакокинетика и фармакодинамика Энавоглифлозин – новый высокоактивный иНГЛТ-2, который был одобрен к применению в Корее в ноябре 2022 г. Основным структурным отличием данного препарата от предшественников является наличие дигидробензофуранового фрагмента, где бензольное кольцо монолитно соединено с фурановым (рисунок). Жесткая конфигурация энавоглифлозина усиливает гидрофобные взаимодействия, что отличает данный препарат от других иНГЛТ-2. В результате повышается сродство к связыванию, стабильность лиганд-белка и усиливается ингибирование НГЛТ-2 [20]. Более низкая скорость диссоциации по сравнению с другими препаратами класса означает, что молекула энавоглифлозина остается связанной с мишенью в течение более длительного времени, обеспечивая пролонгированное ингибирование даже после снижения концентрации препарата в плазме крови [20, 21]. Фармакокинетика и фармакодинамика энавоглифлозина были предметом ряда доклинических и клинических исследований. В исследованиях in vitro на клетках CHO (Chinese Hamster Ovary), сверхэкспрессирующих человеческие белки НГЛТ-1 и НГЛТ-2, изучалась концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) энавоглифлозина, дапаглифлозина и ипраглифлозина. IC50 определяет концентрацию вещества, при которой блокируется ровно 50% рецепторов-мишеней; чем меньше значение IC50, тем выше сродство (аффинность) препарата к рецептору [21]. Энавоглифлозин продемонстрировал значение IC50 на уровне 0,8 ± 0,3 нМ (таблица). Значения IC50 для энавоглифлозина по отношению к НГЛТ-2 и НГЛТ-1 были ниже, чем у дапаглифлозина и ипраглифлозина, что указывает на большее сродство к ингибированию НГЛТ-2 для энавоглифлозина и более высокую селективность по отношению к НГЛТ-1, чем у других препаратов класса [21]. По другим данным, значение IC50 для энавоглифлозина по отношению к НГЛТ-2 достигало 0,43 нМ [22]. Эти результаты свидетельствуют о том, что энавоглифлозин обладает самым высоким потенциалом ингибирования НГЛТ-2. В этом же исследовании, но уже in vivo, при сопоставимых уровнях в плазме крови энавоглифлозин обеспечивал более высокую и продолжительную концентрацию в почках по сравнению с двумя другими представителями класса иНГЛТ-2 [21]. Метаболизм энавоглифлозина осуществляется в печени с образованием основных метаболитов M1 и M2 в результате окисления преимущественно под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 [23]. Данные метаболиты являются фармакологически активными, продолжающими блокировать НГЛТ-2 [20]. Клинические исследования эффективности энавоглифлозина Эффективность и безопасность энавоглифлозина подтверждены результатами рандомизированных клинических исследований (РКИ). Рандомизированное двойное слепое плацебо- и активно-контролируемое исследование I фазы, в котором здоровые участники корейской популяции получали энавоглифлозин в различных дозах однократно или многократно, дапаглифлозин 10 мг или плацебо, продемонстрировало значения экскреции глюкозы с мочой, превышающие 60 г/сут в группах однократного применения в дозах 1,0 мг и выше и более 50 г/сут при многократном приеме 0,5 мг и выше [24]. Глюкозурия сохранялась до 168 часов после однократного приема энавоглифлозина, что согласуется с исследованием in vitro [21]. При этом в предыдущих подобных РКИ других препаратов класса иНГЛТ-2 экскреция глюкозы с мочой после многократного приема составляла 33,8 г/сут для канаглифлозина в дозе 100 мг и 35,5 г/сут для дапаглифлозина в дозе 10 мг [25, 26]. Доля энавоглифлозина, выводимого с мочой в неизмененном виде, составила менее 2,5%, что подтверждает результаты доклинических исследований о выведении преимущественно непочечным путем [23]. Проведенное в Корее 12-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы включало 194 пациента с СД2 и уровнем HbA1c 7,0–10,0%, которые получали энавоглифлозин в дозах 0,1 мг, 0,3 мг, 0,5 мг 1 раз в день или плацебо [27]. В группе энавоглифлозина при приеме всех исследуемых доз отмечалось статистически значимое снижение уровня HbA1c и глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) по сравнению с группой плацебо. Существенных различий в изменении уровня HbA1c на 12-й неделе лечения у пациентов, получавших энавоглифлозин в различных дозах, не выявлено. Однако доля пациентов, достигших уровня HbA1c < 6,5%, была выше при приеме 0,3 мг энавоглифлозина, а в отношении вторичных конечных точек (ГПН, доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c (< 7,0% или < 6,5%), и доля пациентов, у которых наблюдалось снижение уровня HbA1c более чем на 0,5% на 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем) между дозами 0,3 мг и 0,5 мг достоверных различий не получено [27]. Поэтому при проведении последующих исследований была выбрана доза 0,3 мг энавоглифлозина. Y.S. Lyu и соавт. провели объединенный анализ данных двух 24-недельных рандомизированных слепых контролируемых сравнительных исследований III фазы, в которых изучались эффективность и безопасность энавоглифлозина в дозе 0,3 мг в сравнении с дапаглифлозином в дозе 10 мг у пациентов с СД2 с неадекватным гликемическим контролем на фоне монотерапии метформином в дозе 1000 мг и более в сутки (исследование ENHANCE-M) [28] или комбинации метформина 1000 мг и более в сутки и ингибитора дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) гемиглиптина (исследование ENHANCE-D) [29] в зависимости от функции почек [30]. Объединенный анализ включил 470 рандомизированных пациентов с СД2, из которых 235 получали энавоглифлозин и 235 – дапаглифлозин. Пациенты были распределены в группы с умеренно сниженной расчетной СКФ (рСКФ) (60 ≤ рСКФ < 90 мл/мин/1,73 м2 , n = 247) или нормальной рСКФ (≥ 90 мл/мин/1,73 м2 , n = 223). В группе с нормальной рСКФ на 24-й неделе не было обнаружено значимых межгрупповых различий в уровнях HbA1c и ГПН. В группе с умеренно сниженной рСКФ у пациентов, получавших энавоглифлозин, отмечалось снижение скорректированных средних значений HbA1c и ГПН на 24-й неделе по сравнению с дапаглифлозином (−0,94% в сравнении с −0,77%, p = 0,0196). Кроме того, в подгрупповом анализе, стратифицированном по комбинации энавоглифлозина с иДПП-4 или без него, более выраженный сахароснижающий эффект по уровню HbA1c наблюдался при комбинированном приеме энавоглифлозина и иДПП-4 [30]. Данный эффект можно объяснить подавлением иДПП-4 секреции глюкагона, индуцированной иНГЛТ-2. Cахароснижающая эффективность энавоглифлозина не зависела от функции почек (снижение уровня HbA1c на 0,84% в группе с нормальной рСКФ по сравнению с 0,96% в группе с умеренно сниженной рСКФ, p = 0,0744). При этом сахароснижающая эффективность дапаглифлозина снижалась при ухудшении функции почек (снижение уровня HbA1c на 0,95% в группе с нормальной рСКФ в сравнении с 0,80% в группе с умеренно сниженной рСКФ, p = 0,0488). Несмотря на то что достоверных различий в группах энавоглифлозина и дапаглифлозина в отношении снижения массы тела в зависимости от уровня рСКФ не наблюдалось, у пациентов с умеренно сниженной рСКФ отмечалось снижение значений индекса инсулинорезистентности HOMA-IR при приеме энавоглифлозина на 0,5 по сравнению с дапаглифлозином (p = 0,0038) [30]. Выведение глюкозы с мочой было значительно выше у пациентов, получавших энавоглифлозин, чем при приеме дапаглифлозина, независимо от значения рСКФ. Это объясняет более выраженный сахароснижающий эффект энавоглифлозина. Среднее изменение значений соотношении глюкоза/креатинин мочи также было выше в группе энавоглифлозина независимо от уровня рСКФ [30]. Долгосрочная эффективность энавоглифлозина оценивалась у пациентов с СД2 в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании III фазы (расширенное исследование ENHANCE-A), а также в рандомизированном исследовании в сравнении с дапаглифлозином в качестве дополнительной терапии к метформину (расширенное исследование ENHANCE-M) в течение 52 недель [31, 32]. В исследовании ENHANCE-A первоначально пациенты включались в 24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором получали энавоглифлозин 0,3 мг или плацебо 1 раз в сутки с переходом в 28-недельный открытый дополнительный период исследования энавоглифлозина в дозе 0,3 мг 1 раз в сутки. Пациенты, изначально рандомизированные в группу энавоглифлозина, продолжали получать то же лечение (группа поддержания терапии), а участники, рандомизированные в группу плацебо, были переведены на лечение энавоглифлозином (группа переключения). В группе поддержания терапии наблюдалось значительное снижение уровня HbA1c от исходного значения на 24-й неделе на 0,9% и на протяжении всего открытого периода исследования (p < 0,0001). В группе переключения уровень HbA1c снизился по сравнению с исходным, при этом средние изменения составили −0,6% на 38-й неделе (p = 0,0005) и −0,7% на 52-й неделе (p < 0,0001) [31]. Снижение средних значений ГПН в группе поддержания терапии наблюдалось в течение всего периода исследования с максимальным снижением на 1,7 ммоль/л на 18-й неделе, в группе переключения в течение открытого периода – на 1,0 ммоль/л на 52-й неделе [28]. В обеих группах отмечалось статистически значимое снижение массы тела (на 3,5 и 3,8 кг в группе поддержания терапии и группе переключения соответственно), а также увеличение соотношения глюкоза/креатинин мочи на 84,9 и 67,1 г/г в группах поддержания терапии и переключения соответственно [31]. В исследовании ENHANCE-M после 24 недель рандомизированного двойного слепого периода лечения с добавлением энавоглифлозина 0,3 мг/сут или дапаглифлозина 10 мг/сут к метформину все пациенты продолжили получать энавоглифлозин 0,3 мг/сут в комбинации с метформином в течение дополнительных 28 недель открытого периода исследования [32]. На 52-й неделе уровни HbA1c и ГПН были значительно ниже исходных значений: на 0,85% и 1,6 ммоль/л соответственно в группе поддержания терапии (p < 0,0001) и на 0,81% и 1,8 ммоль/л соответственно в группе переключения (p < 0,0001). К концу исследования наблюдалось значительное увеличение соотношения глюкозы и креатинина в моче – на 58,81 и 63,77 г/г в группах поддержания терапии и переключения соответственно (p < 0,0001). Безопасность энавоглифлозина Имеются данные о том, что длительное применение иНГЛТ-2 снижает нагрузку на клубочки и оказывает нефропротекторный эффект [33, 34]. В то же время существует предположение, что длительное применение иНГЛТ-2 может приводить к повреждению канальцев в зависимости от механизма действия [35, 36]. Безопасность энавоглифлозина также изучалась в РКИ. Так, в исследовании с участием здоровых добровольцев на протяжении всего периода многократного дозирования энавоглифлозина проводился мониторинг уровней N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы (NAG) и бета-2-микроглобулина (B2M) для оценки степени повреждения проксимальных канальцев в качестве поисковых маркеров безопасности [24]. После приема энавоглифлозина в дозе 0,1 мг уровни NAG незначительно повышались в равновесном состоянии по сравнению с исходным уровнем. Однако эта тенденция не была дозозависимой, и во время промежуточных визитов показатели возвращались к исходным значениям. Уровни B2M статистически значимо не различались ни в одной из групп дозирования, включая группу плацебо [24]. Известно, что основным нежелательным явлением на фоне применения иНГЛТ-2 являются урогенитальные инфекции [37]. В исследовании I фазы только у одного участника в группе многократного введения энавоглифлозина в дозе 1,0 мг развился баланопостит; других случаев урогенитальных инфекций не зарегистрировано [24]. В объединенном анализе данных двух 24-недельных рандомизированных слепых контролируемых сравнительных исследований III фазы (ENHANCE-M и ENHANCE-D) частота серьезных нежелательных явлений, возникших в ходе лечения энавоглифлозином и дапаглифлозином, составила 1,28 и 2,98% соответственно [30]. В каждой из групп сообщалось о двух случаях вагинальной инфекции и одном случае цистита, тогда как в группе дапаглифлозина зафиксировано по одному случаю инфекции половых органов, вульвовагинального кандидоза, вульвовагинита и поллакиурии. Кроме того, в каждой из групп зарегистрирован один случай гипогликемии [30]. В обоих исследованиях (ENHANCE-M и ENHANCE-D) не зарегистрировано ни одного случая отмены терапии из-за развития нежелательных явлений [28, 29]. В 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании энавоглифлозина за весь период исследования наблюдалось только два нежелательных явления, связанных с препаратом и представляющих особый интерес: цистит и пиелонефрит, тяжесть зарегистрированных явлений была расценена как легкая. При этом случаев гипогликемии, связанных с лечением, нем зарегистрировано [31]. Заключение Выраженная сахароснижающая эффективность с минимальным риском гипогликемии является важным преимуществом при выборе препаратов для лечения СД2. иНГЛТ-2 представляют собой привлекательный и предпочтительный вариант, поскольку их эффективность сочетается с низким риском гипогликемии благодаря инсулиннезависимому механизму действия. ХБП, являясь одним из микрососудистых осложнений СД2, представляет собой критический фактор, способствующий повышению смертности среди пациентов с сахарным диабетом [38]. Результаты недавних исследований иНГЛТ-2, выявившие более низкую частоту прогрессирования ХБП, закрепили за ними статус важнейших лекарственных средств для пациентов с диабетической нефропатией [39]. Появление энавоглифлозина, нового высокоактивного иНГЛТ-2, может служить новым инструментом в арсенале терапии для пациентов с СД2 и ХБП. Преимуществами нового препарата являются высокая селективность (более чем в 1000 раз) к рецепторам НГЛТ-2, расположенным в почках, по сравнению с НГЛТ-1, расположенным в кишечнике [21], а также выраженный и пролонгированный эффект выведения глюкозы с мочой при значительно меньших дозах, чем у других иНГЛТ-2 [40]. Энавоглифлозин продемонстрировал четкие взаимосвязи «доза – эффект» и «экспозиция – эффект», линейные фармакокинетические характеристики и хорошую переносимость как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с СД2. Применение энавоглифлозина в качестве сахароснижающей терапии способствует значимому снижению уровней HbA1c и ГПН независимо от функции почек. Положительное влияние энавоглифлозина на массу тела может обеспечивать защиту пациентов с СД2 от неблагоприятных кардиоренальных исходов. Кардиоренальные эффекты применения энавоглифлозина у пациентов с СД2 в сравнении с другими иНГЛТ-2 будут оценены по результатам исследования ENVELOP, начавшегося в 2025 г. [41]. Проведенные исследования продемонстрировали благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость энавоглифлозина, в том числе при увеличении продолжительности терапии [28–32]. При этом частота возникновения инфекций мочевыводящих путей или грибковых инфекций половых органов была сопоставима или ниже, чем при применении других иНГЛТ-2. На сегодняшний день энавоглифлозин зарегистрирован и одобрен для медицинского применения в Южной Корее и Индонезии. В России препарат проходит процедуру регистрации.
Литература
1. Genitsaridi I., Salpea P., Salim A. et al. 11th edition of the IDF Diabetes Atlas: global, regional, and national diabetes prevalence estimates for 2024 and projections for 2050. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026; 14 (2): 149–156. 2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Мокрышева Н.Г. и др. Клинико-эпидемиологический анализ показателей сахарного диабета в Российской Федерации, статус 01.01.2026. Сахарный диабет. 2026; 29 (2): 104–136. 3. Damaskos C., Garmpis N., Kollia P. et al. Assessing cardiovascular risk in patients with diabetes: an update. Curr. Cardiol. Rev. 2020; 16 (4): 266–274. 4. Wu B., Bell K., Stanford A. et al. Understanding CKD among patients with T2DM: prevalence, temporal trends, and treatment patterns – NHANES 2007-2012. BMJ Open Diabetes Res. Care. 2016; 4 (1): e000154. 5. Méndez Fernández A.B., Vergara Arana A., Olivella San Emeterio A. et al. Cardiorenal syndrome and diabetes: an evil pairing. Front. Cardiovasc. Med. 2023; 10: 1185707. 6. Usman M.S., Bhatt D.L., Hameed I. et al. Effect of SGLT2 inhibitors on heart failure outcomes and cardiovascular death across the cardiometabolic disease spectrum: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024; 12 (7): 447–461. 7. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of care in diabetes-2026. Diabetes Care. 2026; 49 (Suppl. 1): S183–S215. 8. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, О.Ю. Сухаревой. 12-й выпуск. М., 2025. 9. Sheu W.H.H., Chan S.P., Matawaran B.J. et al. Use of SGLT-2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus and abdominal obesity: an Asian perspective and expert recommendations. Diabetes Metab. J. 2020; 44 (1): 11–32. 10. Cesaro A., Acerbo V., Vetrano E. et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in patients with diabetes and coronary artery disease: translating the benefits of the molecular mechanisms of gliflozins into clinical practice. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (9): 8099. 11. Cao H., Rao X., Jia J. et al. Effects of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney, cardiovascular, and safety outcomes in patients with advanced chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Diabetol. 2023; 60 (3): 325–335. 12. Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group; SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet. 2022; 400 (10365): 1788–1801. 13. Terra S.G., Focht K., Davies M. et al. Phase III, efficacy and safety study of ertugliflozin monotherapy in people with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise alone. Diabetes Obes. Metab. 2017; 19 (5): 721–728. 14. Kashiwagi A., Kazuta K., Yoshida S., Nagase I. Randomized, placebo-controlled, double-blind glycemic control trial of novel sodiumdependent glucose cotransporter 2 inhibitor ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. J. Diabetes Investig. 2014; 5 (4): 382–391. 15. Fathi A., Vickneson K., Singh J.S. SGLT2-inhibitors; more than just glycosuria and diuresis. Heart Fail. Rev. 2021; 26 (3): 623–642. 16. Bolinder J., Ljunggren Ö., Kullberg J. et al. Effects of dapagliflozinon body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2012; 97 (3): 1020– 1031. 17. Ferrannini E., Baldi S., Frascerra S. et al. Shift to fatty substrate utilization in response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in subjects without diabetes and patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2016; 65 (5): 1190–1195. 18. Cheong A.J.Y., Teo Y.N., Teo Y.H. et al. SGLT inhibitors on weight and body mass: a meta-analysis of 116 randomized-controlled trials. Obesity (Silver Spring). 2022; 30 (1): 117–128. 19. Draznin B., Aroda V.R., Bakris G. et al. 6. Glycemic targets: standards of medical care in Diabetes-2022. Diabetes Care. 2022; 45 (Suppl. 1): S83–S96. 20. Park S.H., Ji H.Y., Choi J.S. et al. Reverse translational approach to clarify the strong potency of enavogliflozin, a novel sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2025; 392 (8): 103650. 21. Choi M.K., Nam S.J., Ji H.Y. et al. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of a novel sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, DWP16001, with dapagliflozin and ipragliflozin. Pharmaceutics. 2020; 12 (3): 268. 22. Jang M., Kang M., Lee E., Shin D. Ocular and plasma pharmacokinetics of enavogliflozin ophthalmic solution in preclinical species. Pharmaceuticals (Basel). 2024; 17 (1): 111. 23. Kim J.H., Kim D.K., Choi W.G. et al. In vitro metabolism of DWP16001, a novel sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, in human and animal hepatocytes. Pharmaceutics. 2020; 12 (9): 865. 24. Hwang J.G., Lee S., Huh W. et al. Dose-dependent glucosuria of DWP16001, a novel selective sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, in healthy subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 2022; 88 (9): 4100–4110. 25. Lu Y., Griffen S.C., Boulton D.W., Leil T.A. Use of systems pharmacology modeling to elucidate the operating characteristics of SGLT1 and SGLT2 in renal glucose reabsorption in humans. Front. Pharmacol. 2014; 5: 274. 26. Chen X., Hu P., Vaccaro N. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of single-dose canagliflozin in healthy Chinese subjects. Clin. Ther. 2015; 37 (7): 1483–1492. 27. Yang Y.S., Min K.W., Park S.-O. et al. Efficacy and safety of monotherapy with enavogliflozin in Korean patients with type 2 diabetes mellitus: results of a 12-week, multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Diabetes Obes. Metab. 2023; 25 (8): 2096–2104. 28. Han K.A., Kim Y.H., Kim D.M. et al. Efficacy and safety of enavogliflozin versus dapagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a 24-week, double-blind, randomized trial. Diabetes Metab. J. 2023; 47 (6): 796–807. 29. Kim K.-S., Han K.A., Kim T.N. et al. Efficacy and safety of enavogliflozin versus dapagliflozin added to metformin plus gemigliptin treatment in patients with type 2 diabetes: a double-blind, randomized, comparator-active study: ENHANCE-D study. Diabetes Metab. 2023; 49 (4): 101440. 30. Lyu Y.S., Hong S., Lee S.E. et al. Efficacy and safety of enavogliflozin vs. dapagliflozin as add-on therapy in patients with type 2 diabetes mellitus based on renal function: a pooled analysis of two randomized controlled trials. Cardiovasc. Diabetol. 2024; 23 (1): 71. 31. Kwak S.H., Han K.A., Kim E.S. et al. Long-term efficacy and safety of enavogliflozin in Korean people with type 2 diabetes: a 52-week extension of a phase 3 randomized controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 2024; 26 (10): 4203–4212. 32. Sohn T.S., Han K.A., Kim Y. et al. A 52-week efficacy and safety study of enavogliflozin versus dapagliflozin as an addon to metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: ENHANCE-M extension study. Diabetes Obes. Metab. 2024; 26 (6): 2248–2256. 33. Vallon V., Verma S. Effects of SGLT2 inhibitors on kidney and cardiovascular function. Annu. Rev. Physiol. 2021; 83: 503–528. 34. Satirapoj B., Korkiatpitak P., Supasyndh O. Effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor on proximal tubular function and injury in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Clin. Kidney J. 2019; 12 (3): 326–332. 35. Heyman S.N., Khamaisi M., Rosen S. et al. Potential hypoxic renal injury in patients with diabetes on SGLT2 inhibitors: caution regarding concomitant use of NSAIDs and iodinated contrast media. Diabetes Care. 2017; 40 (4): e40–e41. 36. Szalat A., Perlman A., Muszkat M. et al. Can SGLT2 inhibitors cause acute renal failure? Plausible role for altered glomerular hemodynamics and medullary hypoxia. Drug Saf. 2018; 41 (3): 239–252. 37. Confederat L.G., Dragostin O.M., Condurache M.I. SGLT2 inhibitors and the risk of urogenital infections: a concise review. J. Clin. Med. 2025; 14 (6): 1960. 38. Bikbov B., Purcell C.A., Levey A.S. et al. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990–2017: a systematic analysis for the global burden of disease study 2017. Lancet. 2020; 395 (10225): 709–733. 39. Group E.-K.C. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. N. Engl. J. Med. 2023; 388 (2): 117–127. 40. Sang H., Kim S., Hwang J. et al. An anonymized, de-identified registry study protocol to determine the effectiveness and safety of weight loss with enavogliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2025; 20 (1): e0315603. 41. Kim N.H., Lim S., Jeong I.K. et al. Study design and protocol for a randomized controlled trial of enavogliflozin to evaluate cardiorenal outcomes in type 2 diabetes (ENVELOP). Diabetes Metab. J. 2025; 49 (2): 225–234.