ПСЕВДОГИПОПАРАТИРЕОЗ 1A ТИПА: ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ПОЗДНЯЯ ВЕРИФИКАЦИЯ ДИАГНОЗА

Валеева Ф.В., Киселева Т.А., Шайдуллина М.Р. и др. Псевдогипопаратиреоз 1a типа: трудности диагностики и поздняя верификация диагноза. Ось эндокринологии. 2026; 2: 48–52.
DOI 10.46393/30337380_2026_2_48–52

Резюме
В статье продемонстрирован клинический случай поздней диагностики псевдогипопаратиреоза 1а типа. Обобщен предшествующий опыт, представленный в отечественной и зарубежной литературе, посвященной данной редкой генетической патологии. Проведен анализ клинической ситуации, поиск причин несвоевременной верификации диагноза у пациентки с клиническими проявлениями псевдогипопаратиреоза, сочетающими фенотип наследственной остеодистрофии Олбрайта и рецепторную резистентность к паратиреоидному гормону (ПТГ). Представлены особенности клинического течения заболевания, результаты лабораторного, инструментального и молекулярно-генетического обследования, позволившие подтвердить диагноз. Проанализированы факторы, способствовавшие поздней верификации заболевания, а также особенности его клинического течения. Особое внимание уделено диагностическим трудностям, связанным с редкой встречаемостью заболевания, вариабельностью клинических проявлений и необходимостью комплексной оценки клинических данных. Обсуждаются современные подходы к диагностике и ведению пациентов с данной патологией. Подчеркивается значение комплексной оценки фенотипических особенностей, нарушений фосфорно-кальциевого обмена и своевременного проведения молекулярно-генетического исследования гена GNAS. Представленный клинический случай подтверждает важность ранней диагностики псевдогипопаратиреоза, своевременного назначения патогенетической терапии, профилактики осложнений, улучшения качества жизни пациентов и повышения настороженности врачей в отношении данной редкой наследственной патологии, что имеет важное значение для улучшения долгосрочного прогноза заболевания.
Введение Псевдогипопаратиреоз 1a типа – редкое заболевание, сочетающее резистентность к гормонам пептидной природы, прежде всего паратиреоидному гормону (ПТГ), с особенностями фенотипа наследственной остеодистрофии Олбрайта. В основе патологии лежат инактивирующие мутации в гене GNAS с аутосомнодоминантным типом наследования. Впервые данное состояние описали в 1942 г. F. Albright и соавт. у группы пациентов с лунообразным лицом, коренастым телосложением, низким ростом, брахидактилией, эктопическими оссификатами и признаками недостаточности эффектов ПТГ (гипокальциемия, гиперфосфатемия) при повышении его содержания в крови [1]. В последующем к характерным чертам фенотипа были отнесены задержка нейрокогнитивного развития, ожирение с ранним дебютом и макроцефалия (относительно роста) [2, 3]. Несколькими десятилетиями позднее была установлена генетическая природа заболевания, а затем найдены основания для объяснения клинической гетерогенности состояний, включающих в симптомокомплекс фенотип наследственной остеодистрофии Олбрайта и/или резистентность к ПТГ, – псевдогипопаратиреоза 1а, b и с типов и псевдопсевдогипопаратиреоза. Ген GNAS (guanine nucleotide-binding protein, alpha stimulating) – локус, расположенный на длинном плече 20-й хромосомы, состоит из 12 интронов и 13 экзонов и кодирует синтез α-субъединицы G-белка, участвующей в передаче сигнала от активированного гормоном рецептора внутрь клетки, опосредованной циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ). Благодаря сложной структуре ген может служить основой для синтеза нескольких белков: уже упомянутой α-субъединицы G-белка, нейроэндокринного специфического белка массой 55 кДа (NESP55) и изоформы α-субъединицы – extra large αs (XL αs), а также имеет антисмысловые участки (транскрипт GNAS-AS-1 и транскрипт A/B). Экспрессия гена GNAS во многом определяется его импринтингом, зависит от процесса метилирования, поэтому нарушение его функционирования возможно не только при инактивирующих мутациях (генетический фактор), но и при дефектах метилирования промоторов (эпигенетический фактор). В случае неполноценности генетического материала как на материнском, так и на отцовском аллелях за счет потери около 50% активности α-субъединицы формируется фенотип наследственной остеодистрофии Олбрайта. Нарушение процесса метилирования, изменяющее исключительно экспрессию гена, значимо не сказывается на функционировании α-субъединицы и поэтому не сопровождается характерными изменениями внешности пациента. В связи с наличием в данном локусе дифференциально метилируемых регионов (DMR – differentially methylated region) транскрипция некоторых его участков осуществляется только с отцовского либо материнского аллеля. Инактивирующие мутации гена на материнском аллеле в тканях, где транскрипция гена происходит моноаллельно (гипофиз, паравентрикулярные гипоталамические ядра, некоторые регионы центральной нервной системы (ЦНС), щитовидная железа, гонады, проксимальные канальца почек), приводят к нарушению рецепторной восприимчивости. Таким образом, в случае расположения патогенного варианта последовательности на материнском аллеле, характерном для псевдогипопаратиреоза 1а типа, заболевание проявляется как наследственной остеодистрофией Олбрайта, так и резистентностью к гормонам пептидной природы (ПТГ, гонадотропным и тиреотропному (ТТГ) гормонам, соматотропину, меланокортину и др.). Если же патогенный вариант наследуется по отцовской линии, как при псевдопсевдогипопаратиреозе, формируется наследственная остеодистрофия Олбрайта без рецепторной резистентности. Дефекты метилирования снижают исключительно рецепторную чувствительность. Так, при псевдогипопаратиреозе 1b типа, развивающемся вследствие нарушения метилирования промоторных областей материнского аллеля (чаще – транскрипт A/B), регистрируется нарушение фосфорно-кальциевого обмена вследствие резистентности к ПТГ вне фенотипа наследственной остеодистрофии Олбрайта. Псевдогипопаратиреоз 1с типа, клинически идентичный типу 1a, сохраняет активность α-субъединицы G-белка и, как предполагается, чаще вызывается дефектами других локусов, влияющими на сигнальный путь цАМФ. Однако у некоторых пациентов при этом варианте заболевания зафиксированы мутации в экзоне 13 гена GNAS, кодирующие карбоксильный конец субъединицы и нарушающие процесс связывания рецептора с аденилатциклазой [2–5]. Международный консенсус по диагностике и лечению псевдогипопаратиреоза и связанных с ним расстройств, опубликованный в 2018 г., предполагает, что выявление обсуждаемых состояний должно быть основано на клинических и биохимических маркерах с последующим молекулярно-генетическим исследованием и верификацией конкретного варианта нарушений. К «большим» диагностическим критериям наследственной остеодистрофии Олбрайта относят брахидактилию типа Е (укорочение 3, 4, 5-й пястных костей и 1-й дистальной фаланги), низкий конечный рост по отношению к прогнозируемому по родителям, к дополнительным – коренастое телосложение, лунообразное лицо и эктопические (чаще подкожные) оссификаты. Ожирение, задержка внутриутробного развития, патология зубов и когнитивные нарушения фиксируются не у всех пациентов и считаются необязательными для диагностики. Псевдогипопаратиреоз диагностируется на основании следующих «больших» маркеров: резистентность к ПТГ, эктопические (чаще подкожные) оссификаты, ожирение с манифестацией до 2 лет, ассоциированное с резистентностью к ТТГ, фенотип наследственной остеодистрофии Олбрайта. Поддержать версию о нарушениях в локусе гена GNAS помогают наличие эндокринных расстройств (гипогонадизм вследствие резистентности к гонадотропинам, повышение уровня кальцитонина крови по причине резистентности к нему, дефицит гормона роста из-за снижения чувствительности к соматотропин-рилизинг-гормону или признаки резистентности к нему), неврологические отклонения (когнитивные нарушения, снижение слуха, аномалия Киари, туннельный синдром, сирингомиелия и краниосиностоз), дефекты минерализации (гипоплазия зубной эмали, позднее прорезывание зубов, олиго- или гиподонтия, ускоренное созревание скелета, катаракта, кальцификация ЦНС), апноэ сна, астма, частые рецидивирующие отиты, крипторхизм [2]. Сведений о распространенности псевдогипопаратиреоза немного – в Японии она составляет 1: 295 000 [6], в Германии – 1: 100 000 [7]. В работе российских авторов при проведении полноэкзомного секвенирования детям с ожирением (SDS индекса массы тела (ИМТ) более +3,5), дебютировавшем до 7-летнего возраста, патогенные варианты гена GNAS обнаружены у 5 (4,9%) пациентов [8]. Исследователи из Великобритании, протестировав 2548 детей до 16 лет с ожирением (SDS ИМТ более +3,0) с манифестацией до 10 лет, выявили мутации в данном локусе у 22 (0,86%) больных [9]. Несмотря на достаточную ясность в плане этиологии и клинических проявлений заболевания, редкость патологии и разнообразие возможных симптомов крайне затрудняют своевременную верификацию диагноза. Клиническое наблюдение Пациентка 39 лет обратилась к эндокринологу с жалобами на одышку, чувство нехватки воздуха, трудности при ходьбе из-за усталости в ногах. Из анамнеза известно, что пациентка с 4 лет состоит на диспансерном учете с диагнозом «олигофрения». В возрасте 28 лет верифицирован диагноз «эпилепсия с тонико-клоническими приступами», назначены антиконвульсанты (вальпроевая кислота). Согласно медицинской документации, за время наблюдения зафиксировано три судорожных пароксизма, последний – в возрасте 39 лет. В 32 года диагностирован аутоиммунный тиреоидит с исходом в гипотиреоз (ТТГ – 21 мМЕ/л (норма 0,3–4,0 мМЕ/л), антитела к тиреоидной пероксидазе – 1000 МЕ/мл), начата терапия левотироксином натрия, в процессе титрации доза доведена до 100 мкг в сутки. Еще через 3 года пациентка консультирована гинекологом по поводу нерегулярности менструального цикла (менархе в 13 лет, цикл нерегулярный по типу олигоменореи, отсутствие менструаций на протяжении последних 5 месяцев), специалистом установлен диагноз «вторичная олигоменорея» (лютеинизирующий гормон – 33,1 мМЕ/мл (норма 2,4–12,6 мМЕ/мл), фолликулостимулирующий гормон – 22,2 мкМЕ/мл (норма 3,5–12,5 мкМЕ/мл), эстрадиол – 43 пг/мл (норма 21–251 пг/мл), прогестерон – 1,8 нмоль/л (норма 0,5–9,5 нмоль/л)). Назначена комбинированная заместительная гормональная терапия, на фоне которой появились менструальноподобные выделения. Как выяснилось позднее, двоюродная сестра пациентки по линии матери состояла на диспансерном учете у невролога в связи с интеллектуальным дефицитом, эпилепсией и погибла в возрасте 28 лет. Рост женщины в возрасте 39 лет составил 145 см (SDS -2,73), вес – 70 кг, ИМТ – 33,3 кг/м2 , что соответствовало 1-й степени ожирения. Выполнено обследование: ТТГ – 2,46 мМЕ/мл (норма 0,3–4,0 мМЕ/мл), свободный тироксин (св. Т4) – 15,7 пмоль/л (норма 10,0– 25,0 пмоль/л) на 100 мкг левотироксина натрия; биохимический анализ крови: кальций общий – 1,28 ммоль/л (норма 2,1–2,55 ммоль/л), альбумин – 38 г/л, кальций, скорректированный на альбумин, – 1,3 ммоль/л, фосфор – 2,33 ммоль/л (норма 0,74–1,52 ммоль/л), щелочная фосфатаза – 110 Е/л (норма 40–150 Е/л), креатинин – 69 мкмоль/л (норма 53–98 мкмоль/л); ПТГ – 44,11 пг/мл (норма 15,0–65,0 пг/мл), 25(ОН) витамин D – 38 нг/мл (норма более 30 нг/мл). Эндокринолог обратил внимание на низкий рост пациентки, характерную деформацию кистей (укорочение 1-х, 4-х пястных костей, проксимальных фаланг 5-х пальцев обеих кистей, синдактилия 2-го и 3-го пальцев правой кисти на уровне головок их пястных костей) и уплотнения в ягодичных областях, подозрительные на кальцинаты. На основании сочетания этих фенотипических признаков с ожирением, интеллектуальным дефицитом и биохимическими признаками гипопаратиреоза (гипокальциемия, гиперфосфатемия) при нормальном уровне ПТГ и нормальной концентрации витамина D в крови высказано предположение о псевдогипопаратиреозе 1а типа, инициирована терапия препаратами альфакальцидола (0,5 мкг 2 раза в сутки) и кальция карбоната (1000 мг 2 раза в сутки). Через месяц в связи с недостижением целевых биохимических показателей (кальций – 1,34 ммоль/л (норма 2,1–2,55 ммоль/л), фосфор – 2,32 ммоль/л (норма 0,74–1,52 ммоль/л)) доза препаратов увеличена: альфакальцидола – до 1 мкг 2 раза в день, кальция карбоната – до 1000 мг 3 раза в день, достигнута компенсация (кальций ионизированный – 1,11 ммоль/л (норма 1,12–1,32 ммоль/л), кальций общий – 2,24 ммоль/л (норма 2,2–2,65 ммоль/л)). Через год выявлены показания к коррекции терапии (кальций ионизированный – 0,97 ммоль/л (норма 1,12–1,23 ммоль/л)), доза альфакальцидола увеличена до 4 мкг в сутки, назначен колекальциферол 2000 МЕ в сутки, препараты кальция отменены. В процессе динамического наблюдения зафиксирован эпизод передозировки левотироксина на фоне приема 100 мкг препарата в сутки (ТТГ – 0,0534 мкМЕ/мл, св. Т4 – 25,14 пмоль/л (норма до 21 пмоль/л), свободный трийодтиронин (св. Т3) – 5,73 пмоль/л), доза снижена до 50 мкг. В возрасте 42 лет пациентка была госпитализирована в отделение эндокринологии многопрофильной больницы. В рамках госпитализации подтверждено наличие изменений со стороны костной системы (рентгенография кистей – деформация в виде укорочения 1-х, 4-х пястных костей, проксимальных фаланг 5-х пальцев обеих кистей; синдактилия 2-го и 3-го пальцев правой кисти на уровне головок их пястных костей). При проведении ультразвукового исследования (УЗИ) обнаружено наличие кальцинатов в мягких тканях ягодиц (в левой ягодичной области в подкожно-жировом слое визуализировалось неоднородное образование смешанной эхогенности общими размерами 33 × 14 мм с выраженными фиброзными компонентами общими размерами 10 × 3 мм и с кальцинатом по длиннику 3 мм (на границе с мышечным слоем); в правой ягодичной области, в верхненаружном квадранте – такое же образование 18 × 9 мм, чуть ниже несколько таких же – до 9 × 5 мм, одно из них со множеством кальцинатов диаметром до 2,5 мм). Констатирована компенсация нарушений фосфорно-кальциевого обмена (кальций общий – 2,35 ммоль/л (норма 2,15–2,55 ммоль/л), альбумин – 47,6 г/л, кальций ионизированный – 0,99 ммоль/л (норма 0,93– 1,13 ммоль/л), фосфор – 1,38 ммоль/л), ПТГ – 44,11 пг/мл (норма 15–65 пг/мл) на фоне приема 4 мкг альфакальцидола в сутки. Рекомендовано увеличение дозы левотироксина натрия до 75 мкг в связи с изменениями в тиреоидном профиле (св. Т4 – 11,04 пмоль/л (норма 11,5–23 пмоль/л), ТТГ – 13,39 мМЕ/л), нормохромной и нормоцитарной анемией (гемоглобин – 108 г/л, эритроциты – 3,68 × 1012/л, средний объем эритроцита (MCV) – 91,6 фл (норма 75–95 фл), среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH) – 29,3 пг (норма 27– 34 пг) и отклонениями в биохимическом анализе крови (холестерин общий – 6,26 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности – 4,5 ммоль/л, билирубин – 43 мкмоль/л, креатинин – 95 мкмоль/л). По данным УЗИ выявлено уменьшение размеров щитовидной железы (общий объем 0,4 мл) с изменением структуры, типичным для аутоиммунного поражения органа (волнистость контуров, диффузная неоднородность паренхимы, ячеистость структуры за счет фиброзных тяжей, пониженная эхогенность). При проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга зафиксированы зоны снижения МР-сигнала на Т2* в головках хвостатых ядер, в области скорлупы и бледного шара с обеих сторон. Противосудорожная терапия отменена в связи с отсутствием судорожных припадков на протяжении последних 3 лет. При ультразвуковой оценке структуры почек визуализированы мелкие гиперэхогенные структуры диаметром до 3–4 мм в проекции чашечно-лоханочной системы. УЗИ органов малого таза и молочных желез – без особенностей. При соблюдении рекомендаций по комбинированной заместительной гормональной терапии менструальнопобные выделения будут сохраняться. С целью окончательной верификации диагноза проведено исследование всей кодирующей последовательности и области экзон-интронных соединений гена GNAS – в экзоне 6 обнаружен патогенный вариант c.489C > G (p.Tyr163Ter) в гетерозиготном состоянии, приводящий к формированию преждевременного трансляционного стоп-сигнала, зарегистрированный как патогенный (PMID: 11784876, 23281139, 23796510, 25802881) и описанный при псевдогипопаратиреозе 1а типа [9, 10]. Обсуждение В представленном клиническом случае сделан акцент на поздней диагностике редкой наследственной патологии. Возможно, при достаточном уровне информированности врачей первичного звена о симптомокомплексе, характерном для повреждения гена GNAS, сочетание интеллектуального дефицита с брахидактилией типа E и ожирением позволило бы заподозрить данное заболевание в первые годы жизни пациентки. Однако, согласно множеству исследований, возраст возникновения двух последних симптомов вариабелен [2, 3], а информация о сроках появления деформаций кисти и манифестации ожирения в данном случае недоступна в связи с утерей медицинской карты больной. Со слов фельдшера, наблюдавшего пациентку в детстве, девочка ничем не привлекала к себе внимания, за исключением задержки нервно-психического развития. Тем более что на момент верификации диагноза антропометрия свидетельствовала о наличии у пациентки ожирения 1-й степени, в то время как в большинстве работ основанием для исследования нуклеотидной последовательности гена GNAS у детей является более выраженное нарушение энергетического баланса – ожирение как минимум 3-й степени [2, 3, 4, 7, 10]. По данным литературы [2, 4], клиническая картина резистентности к ПТГ чаще всего проявляется в периоды максимально быстрого роста (первые годы жизни, пубертат). Вероятно, у нашей пациентки клиническую манифестацию патологии в виде судорожного пароксизма можно отнести к возрасту 28 лет, которая была расценена как эпилептический приступ. Аргументами в пользу этого утверждения можно считать неэффективность противосудорожной терапии и исчезновение приступов после назначения препаратов альфакальцидола. Для данной патологии также характерны низкорослость (SDS роста 2,73), являющаяся следствием преждевременного закрытия зон роста и/или резистентности к соматотропину или соматотропин-рилизинг-гормону, и эктопическая оссификация, встречающаяся с частотой до 70% и связанная с дефектом α-субъединицы в мезенхимальных стволовых клетках и формированием внескелетных островков эктопической костной ткани (extraskeletal islands of ectopic bone) в коже и подкожно-жировой клетчатке [2, 4]. О наличии резистентности к ТТГ, регистрируемой при псевдогипопаратиреозе 1а типа в 100% случаев [2, 4], в данной ситуации судить сложно, поскольку имел место аутоиммунный тиреоидит, который и был воспринят как причина повышения уровня ТТГ при первичной диагностике. Вероятнее всего, аутоиммунный процесс действительно лежит в основе нарушения тиреоидной функции, так как гипотироксинемия уже сопровождала уровень ТТГ 13,39 мМЕ/л, при этом увеличение дозы левотироксина на 25 мкг в сутки легко подавило тиреотропную функцию гипофиза (ТТГ – 0,0534 мкМЕ/мл, св. Т4 – 25,14 пмоль/л (норма до 21 пмоль/л)). Возможно, нарушение менструального цикла также представляет собой одно из проявлений частичной резистентности яичников к гонадотропинам. Кальцификация ЦНС и признаки начинающегося нефрокальциноза, обнаруженные у пациентки при стационарном обследовании, считаются следствием длительного недостатка эффектов ПТГ, хотя поражение почек не очень типично для псевдогипопаратиреоза в связи с сохранной чувствительностью к ПТГ дистальных канальцев [11]. Заключение Таким образом, у пациентки наблюдался достаточно характерный для псевдогипопаратиреоза симптомокомплекс, который и позволил эндокринологу заподозрить патологию, связанную с изменениями в гене GNAS. Вероятно, своевременные верификация и коррекция нарушений фосфорно-кальциевого обмена позволили бы избежать как манифестации серьезной неврологической симптоматики, так и образования кальцинатов в ЦНС и вовлечения в патологический процесс мочевыделительной системы.
Литература
1. Albright F., Burnett C.H., Smith P.H., Parson W. Pseudohypoparathyroidism – an example of ‘Seabright-Bantam syndrome’. Endocrinology. 1942; 30: 922–932. 2. Mantovani G., Bastepe M., Monk D. et al. Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders: first international Consensus Statement. Nat. Rev. Endocrinol. 2018; 14 (8): 476–500. 3. Mantovani G., Bastepe M., Monk D. et al. Recommendations for diagnosis and treatment of pseudohypoparathyroidism and related disorders: an updated practical tool for physicians and patients. Horm. Res. Paediatr. 2020; 93 (3): 182–196. 4. Abbas A., Hammad A.S., Al-Shafai M. The role of genetic and epigenetic GNAS alterations in the development of early-onset obesity. Mutat . Res. Rev. Mutat. Res. 2024; 793: 108487. 5. Thiele S., Mantovani G., Barlier A. et al. From pseudohypoparathyroidism to inactivating PTH/PTHrP signalling disorder (iPPSD), a novel classification proposed by the EuroPHP network. Eur. J. Endocrinol. 2016; 175 (6): P1–P17. 6. Nakamura Y., Matsumoto T., Tamakoshi A. et al. Prevalence of idiopathic hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism in Japan. J. Epidemiol. 2000; 10 (1): 29–33. 7. Underbjerg L., Sikjaer T., Mosekilde L., Rejnmark L. The epidemiology of hypo- and pseudohypoparathyroidism in Denmark. Bone. 2012; 50 (1): s171. 8. Копытина Д.А., Васюкова О.В., Салахов Р.Р. и др. Идентификация новых патогенных вариантов в гене GNAS у детей с морбидным ожирением и псевдогипопаратиреозом. Ожирение и метаболизм. 2024; 21 (4): 412–424. 9. Elli F.M., deSanctis L., Ceoloni B. et al. Pseudohypoparathyroidism type Ia and pseudo-pseudohypoparathyroidism: the growing spectrum of GNAS inactivating mutations. Hum. Mutat. 2013; 34 (3): 411–416. 10. Mendes de Oliveira E., Keogh J.M., Talbot F. et al. Obesity-associated GNAS mutations and the melanocortin pathway. N. Engl. J. Med. 2021; 385 (17): 1581–1592. 11. Hansen D.W., Nebesio T.D., DiMeglio L.A. et al. Prevalence of nephrocalcinosis in pseudohypoparathyroidism: is screening necessary? J. Pediatr. 2018; 199: 263–266.