Шрёдер Е.В., Блох С.П., Витебская А.В. Эндокринные нарушения у детей с синдромом Вильямса. Ось эндокринологии. 2026; 2: 42–46.
DOI 10.46393/30337380_2026_2_42–46
Резюме
Синдром Вильямса (СВ) характеризуется высокой частотой эндокринных нарушений – неонатальной гиперкальциемии и гиперкальциурии, задержки роста, преждевременного полового созревания и первичного гипотиреоза. Цель: выявить особенности эндокринного статуса у детей младшего возраста с СВ. Материал и методы. Проведен анализ медицинской документации 17 детей (9 мальчиков, 8 девочек) в возрасте 2,8 (1,5; 4,5) года с СВ, наблюдавшихся детским эндокринологом с раннего возраста. Результаты. Дети родились доношенными с низкими антропометрическими показателями. Диагноз СВ установлен в возрасте 4,5 (1,6; 8,0) месяца. Врожденные пороки сердца выявлены у 15 (88%) детей, гиперкальциемия с нормализацией уровня кальция к 2 годам – у 7 (47%), гиперкальциурия – у 2 (12%). У всех детей были низкие показатели роста/ длины тела на момент обследования при оценке по общепопуляционным нормативам (у 2 – задержка роста) и дефицит массы тела; при оценке по нормативам, специфичным для СВ, рост/длина всех пациентов соответствовали норме, лишь у 2 пациентов был дефицит массы тела. Гипотиреоз диагностирован в 8,4 (5,0; 15,0) месяца: субклинический – у 14 (83%) пациентов, манифестный – у 2 (12%), врожденный – у 1 (6%); у большинства был ассоциирован с уменьшением объема щитовидной железы и относительно низкой потребностью в левотироксине – 2,0 (1,4; 2,2) мкг/кг/сут. Заключение. Медицинское наблюдение детей младшего возраста с СВ должно включать контроль антропометрических показателей с оценкой по нормативам, специфичным для заболевания, а также лабораторное исследование показателей кальция и тиреоидных гормонов. Гипотиреоз у детей с СВ ассоциирован с уменьшением объема щитовидной железы и низкой дозой заместительной терапии.
Введение Синдром Вильямса (СВ) – мультисистемное заболевание с распространенностью 1 на 7500 человек, обусловленное гемизиготной делецией хромосомы 7q11.23. В большинстве случаев эта генетическая поломка возникает de novo. Диагноз устанавливается на основании клинических критериев и подтверждается лабораторно, в том числе с применением флуоресцентной гибридизации in situ и хромосомного микроматричного анализа [1, 2]. СВ характеризуется специфическими физическими, неврологическими, поведенческими и когнитивными нарушениями, развивающимися с раннего возраста. В большинстве случаев заподозрить наличие СВ можно на основании сочетания врожденных пороков сердца (ВПС; чаще надклапанный стеноз аорты, стеноз легочной артерии) с типичным фенотипом – «лицо эльфа», пухлые губы, хриплый голос, дефекты зубов; для пациентов также характерна умственная отсталость [3, 4]. СВ широко известен детским эндокринологам как возможная причина неонатальной гиперкальциемии и гиперкальциурии, синдромальной задержки роста, а также упоминается в клинических рекомендациях как синдром, ассоциированный с преждевременным половым созреванием [5, 6]. Несмотря на высокую частоту нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ) у детей с СВ, алгоритм наблюдения за тиреоидным статусом при данном синдроме в действующих клинических рекомендациях по гипотиреозу не предложен [7, 8]. До настоящего времени в России не проводилось исследований по оценке эндокринного статуса у пациентов с СВ. Цель работы – выявить особенности эндокринного статуса у детей младшего возраста с СВ. Материал и методы Проведено ретроспективное исследование – анализ медицинской документации 17 детей (9 мальчиков, 8 девочек) дошкольного возраста с молекулярно-генетически подтвержденным СВ, наблюдавшихся детским эндокринологом с раннего возраста и проконсультированных в Сеченовском центре материнства и детства ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России и ГБУЗ ДГКБ им. Н.Ф. Филатова ДЗМ в 2019–2020 гг. Критерии включения в исследование: 1) молекулярно-генетически подтвержденный СВ; 2) возраст до 8 лет. Критерии невключения: 1) отсутствие данных о раннем анамнезе и возрасте постановки диагноза СВ; 2) отсутствие результатов антропометрических измерений и оценки полового созревания на момент обследования; 3) отсутствие результатов обследования с целью выявления гиперкальциемии, гипотиреоза, ВПС. Для оценки степени отклонения роста, веса и индекса массы тела (ИМТ) пациента от среднего в российской популяции использовали коэффициент стандартного отклонения (standard deviation score, SDS), рассчитанный с помощью приложения Auxology (Munich Auxology Project, K. Kromeyer-Hauschild и соавт., 2001) [9]; параметры физического развития, выраженные в SDS, оценивали по общепопуляционным стандартам. Также проводили оценку антропометрических показателей по нормативам, разработанным для СВ [10, 11]. Статистическая обработка данных выполнена в программе RStudio, version 1.1.463 (RStudio Inc., 2009– 2018) с использованием пакета R версии 3.5.3. Номинальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Нормальность распределения оценивали по тесту Шапиро–Уилка, гомогенность дисперсии – по тесту Бартлетта. Описательная статистика представлена медианой и квартилями – Ме (25%; 75%). Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (протокол № 12-21 от 07.07.2021). Результаты Возраст пациентов на момент обследования составил 2,8 (1,5; 4,5) года. Дети родились на сроке гестации 39,0 (37,8; 40,0) недель с низкими антропометрическими показателями (табл. 1). Диагноз СВ установлен в возрасте 4,5 (1,6; 8,0) месяца. У 8 детей СВ был заподозрен кардиологом, у 4 – клиническим генетиком, у 1 – неврологом, у 1 – педиатром, в отношении 3 детей данных нет. ВПС были у 15 (88%) детей, у 8 из них они диагностированы на 1-м месяце жизни, представлены подили надклапанным стенозом аорты (5 пациентов), ветвей легочной артерии (2 пациента) или их сочетанием (8 пациентов). Гиперкальциемия выявлена у 8 (47%) детей (средний возраст диагностики – 11 (10; 12) месяцев, концентрация общего кальция – 2,86 (2,73; 3,18) ммоль/л) и не сопровождалась клиническими проявлениями. У 2 детей на фоне гиперкальциемии обнаружена бессимптомная гиперкальциурия. К 2 годам у всех пациентов отмечена нормализация уровня кальция. В разные периоды все дети получали витамин D (колекальциферол) в дозе 500–1500 МЕ/сут. Данных о проведении ультразвукового исследования (УЗИ) почек нет. При оценке антропометрических показателей по общепринятым популяционным нормативам для детей без СВ выявлено, что значения роста/длины тела были ниже среднестатистических (SDS роста ниже 0); у 2 пациентов отмечена задержка роста (SDS роста ниже -2,0). Показатели массы тела у всех детей соответствовали дефициту массы тела (SDS ИМТ ниже -2,0) (табл. 1). В то же время показатели роста/длины тела всех пациентов соответствовали нормативам, разработанным для детей с СВ [10, 11], и лишь у 2 пациентов был дефицит массы тела (масса тела ниже 3-го центиля). У всех детей, включенных в исследование, в разном возрасте был диагностирован гипотиреоз. Возраст выявления гипотиреоза составил 8,4 (5,0; 15,0) месяца. У 1 (6%) ребенка врожденный гипотиреоз выявлен при проведении неонатального скрининга, у 2 (12%) детей диагностирован манифестный гипотиреоз, у 14 (83%) – субклинический гипотиреоз (табл. 2). По данным УЗИ ЩЖ, проведенного на момент постановки диагноза, у 7 детей выявлена гипоплазия ЩЖ (объем менее 1 мл), у 1 ребенка с субклиническим гипотиреозом – гемиагенезия (аплазия левой доли), у 2 детей с субклиническим гипотиреозом – нормальный объем ЩЖ, данные 6 пациентов получить не удалось (см. табл. 2). При субклиническом гипотиреозе 5 детям из 14 первоначально рекомендован прием калия йодида, без эффекта. В дальнейшем при назначении левотироксина натрия достигнута нормализация уровня ТТГ. Начальная доза левотироксина натрия составила 12,5 (11,7; 12,5) мкг/сут (1,8 (1,4; 2,2) мкг/кг/сут). Прием левотироксина натрия был прекращен у 4 детей с субклиническим гипотиреозом в возрасте 2–4 лет. У 9 детей проводились попытки отмены терапии в различные возрастные периоды с последующим нарастанием ТТГ, в связи с чем терапия возобновлялась. У 4 детей терапия не прерывалась. На момент исследования у 13 пациентов, продолжающих заместительную терапию, доза левотироксина натрия составила 25 (12,5; 25) мкг/сут (2,0 (1,4; 2,2) мкг/кг/сут). Обсуждение ВПС при СВ относятся к наиболее часто встречающимся нарушениям, оказывающим влияние на здоровье и качество жизни пациентов. Они выявляются примерно в 80% случаев и обычно представлены стенозом разных отделов аорты и ветвей легочной артерии. В большинстве случаев СВ клинически диагностируется на основании сочетания у ребенка ВПС с характерным фенотипом – «лицом эльфа» [12]. Именно в связи с этим у половины анализируемых нами пациентов диагноз СВ был заподозрен кардиологом. СВ был выявлен у наших пациентов на первом году жизни, что совпадает с данными литературы [13]. Эндокринные нарушения у детей с СВ включают гиперкальциемию в неонатальном периоде, задержку роста, преждевременное половое созревание и гипотиреоз [1, 5]. Гиперкальциемия у детей раннего возраста с СВ – наиболее известное детским эндокринологам нарушение – встречается преимущественно в младенчестве, обычно протекает бессимптомно и не требует специфического лечения. Паратгормон-независимый механизм, вызывающий гиперкальциемию при СВ, в настоящее время до конца не ясен. Предполагается, что вклад в формирование данного состояния вносит гаплонедостаточность генов WSTF и GTF2I, расположенных в области делеции [5]. По данным наиболее крупного исследования гиперкальциемии, включавшего 232 пациента с СВ от 0 до 67 лет, после корректировки лабораторных нормативов с учетом возраста распространенность гиперкальциемии составила 17% среди новорожденных и 26% среди детей младшего возраста. По мнению авторов, клинически значимая гиперкальциемия, требующая лечения (на 0,5 мг/дл выше педиатрических норм), наблюдалась чаще всего у детей в возрасте 5–25 месяцев – у 5% новорожденных, 10% детей после 1 года и 3,4% детей старше 2 лет [14]. Наши данные согласуются с данными литературы: практически у половины пациентов в раннем возрасте имелась легкая гиперкальциемия без клинических проявлений. Для детей с СВ характерны невысокий рост, низкая масса тела и небольшой размер окружности головы относительно общей популяции, в связи с чем для оценки антропометрических данных пациентов рекомендуется использовать разработанные в Великобритании и США специфичные для этого синдрома перцентильные таблицы [10, 11]. В 2024 г. также были опубликованы национальные Бразильские нормативы для детей с СВ [15]. Исследования по оценке конечного роста показали, что большинство пациентов не достигают генетически прогнозируемого роста; средний рост взрослых женщин и мужчин составляет 152 и 159 см соответственно [10]. Снижению конечного роста могут способствовать не только задержка внутриутробного развития и низкие антропометрические показатели при рождении, но и трудности с кормлением в первые годы жизни, связанные с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, рвотой на фоне гиперкальциемии, ограниченным ростом в детстве на фоне сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, а также раним или преждевременным половым развитием [1, 5]. Кроме этого, в литературе представлены сведения о выявлении соматотропной недостаточности у некоторых пациентов с данным синдромом. Так, в исследовании Y. Levy-Shraga и соавт. дефицит гормона роста диагностирован у 2 из 34 пациентов (5,9% случаев); диагноз подтвержден пробами на стимуляцию гормона роста; оба ребенка получали терапию препаратом гормона роста с положительным эффектом [16]. В нашем исследовании при оценке роста по нормативам, разработанным специально для детей с СВ, задержки роста не выявлено ни у одного пациента, специфического обследования с целью исключения дефицита гормона роста не проводилось. В то же время показатели SDS ИМТ при оценке по общепопуляционному нормативу соответствовали дефициту массы тела у всех пациентов. Это согласуется с ранее опубликованными исследованиями с участием детей. Например, в работе Y. Levy-Shraga и соавт. значение SDS массы тела составило -1,48 ± 1,1, а SDS ИМТ – -0,57 ± 1,15 [16]. Представляет интерес, что SDS ИМТ у пациентов с СВ значительно увеличивается по мере взросления – примерно половина взрослых пациентов с СВ имеет избыток массы тела или ожирение [5]. Кроме этого, для пациентов с СВ типична высокая частота нарушений углеводного обмена, предположительно обусловленная гаплонедостаточностью генов STX1A и MLXIPL, вносящих свой вклад в формирование инсулинорезистентности; во взрослом возрасте частота нарушений углеводного обмена достигает 75% [5, 13]. В нашей когорте ожирение и патология углеводного обмена не наблюдались ввиду юного возраста пациентов. Известно, что у детей с СВ может встречаться гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие с частотой до 18% [1, 11]. Поскольку группа наших пациентов представлена детьми раннего возраста, преждевременное половое развитие не выявлено ни в одном случае. Гипотиреоз, по сравнению с другими эндокринными нарушениями, упоминается при обсуждении СВ значительно реже, хотя частота его выявления при СВ достаточно высока. Манифестный гипотиреоз у детей с СВ встречается в 10% случаев, субклинический – в 30% [1]. Врожденный гипотиреоз встречается редко и может быть ассоциирован с эктопией ЩЖ [13]. Наличие гипотиреоза у всех пациентов, включенных в настоящее исследование, объясняется тем, что все они наблюдались детскими эндокринологами в связи с эндокринной патологией, в том числе по поводу гипотиреоза. Выявленные нами у пациентов гипоплазия и гемиагенезия ЩЖ являются типичными находками при СВ. Дефекты формирования ЩЖ объясняются делецией гена BAZ1B. В качестве факторов риска субклинического гипотиреоза рассматриваются нарушения морфологии ЩЖ и возраст младше 6 лет [17]. В связи с этим рекомендуется проводить исследование тиреоидных гормонов при диагностике СВ, затем ежегодно в течение первых 3 лет жизни, далее – каждые 2 года [11]. Вопрос о длительности терапии субклинического гипотиреоза остается дискутабельным. У части пациентов, как и в нашем наблюдении, отмечается нормализация уровня ТТГ с возрастом, что позволяет отказаться от приема левотироксина натрия [1]. Также обращает на себя внимание небольшая потребность в дозе левотироксина натрия, которая на момент проведения исследования составляла 2,0 (1,4; 2,2) мкг/кг/сут, в то время как при врожденном гипотиреозе и хроническом аутоиммунном тиреоидите, согласно клиническим рекомендациям, средняя потребность в препарате в раннем возрасте составляет 4–6 мкг/кг/сут [7, 8]. Заключение Медицинское наблюдение детей младшего возраста с СВ должно включать контроль антропометрических показателей и лабораторное исследование концентрации кальция и тиреоидных гормонов в крови [11]. При скрининге эндокринной патологии у детей с СВ раннего возраста нередко выявляется гиперкальциемия, которая обычно не требует специфического лечения и разрешается самостоятельно в первые годы жизни. При подозрении на задержку роста и дефицит массы тела у детей с СВ с целью индивидуальной оценки антропометрических показателей необходимо использование графиков роста, специфичных для СВ. Гипотиреоз у детей с СВ является достаточно частой эндокринной патологией. Детям с СВ необходимы регулярный контроль функции ЩЖ и ее визуализация, несмотря на отрицательные результаты неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз. Наиболее распространен субклинический нипотиреоз, ассоциированный с гипоплазией ЩЖ. Пациентам с СВ необходимо наблюдение эндокринолога для своевременного обследования и коррекции нарушений.
Литература
1. Morris C.A. Williams Syndrome. 1999 Apr 9 [updated 2023 Apr 13]. In: Adam M.P., Bick S., Mirzaa G.M. et al., eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. 2. Carlotto B.S., Deconte D., Diniz B.L. et al. Fluorescence in situ hybridization (FISH) as an irreplaceable diagnostic tool for Williams-Beuren syndrome in developing countries: a literature review. Rev. Paul Pediatr. 2023; 42: e2022125. 3. de Oliveira K.M.K., Simões L.O., Dos Santos A.M., Steiner C.E. Clinical findings in a series of thirty eight patients with Williams-Beuren syndrome. Cytogenet. Genome Res. 2024; 164 (3–4): 139–147. 4. Liu H., Mo Z.H., Yang H. et al. Automatic facial recognition of Williams-Beuren syndrome based on deep convolutional neural networks. Front. Pediatr. 2021; 9: 648255. 5. Stanley T.L., Leong A., Pober B.R. Growth, body composition, and endocrine issues in Williams syndrome. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2021; 28 (1): 64–74. 6. Петеркова В.А., Алимова И.Л., Башнина Е.Б. и др. Клинические рекомендации «Преждевременное половое развитие». Проблемы эндокринологии. 2021; 67 (5): 84–103. 7. Петеркова В.А., Безлепкина О.Б., Ширяева Т.Ю. и др. Клинические рекомендации «Тиреоидиты у детей». Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2024; 20 (2): 69–83. 8. Петеркова В.А., Безлепкина О.Б., Нагаева Е.В. и др. Клинические рекомендации «Врожденный гипотиреоз у детей». Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2024; 20 (2): 48–68. 9. Kromeyer-Hauschild K., Wabitsch M., Kunze D. et al. Perzentile fur den body-mass-index fur das kindes- und jugendalter unter heranziehung verschiedener deutscher stichproben. Monatsschrift fur Kinderheilkunde. 2001; 148 (8): 807–818. In German. 10. Martin N.D., Smith W.R., Cole T.J., Preece M.A. New height, weight and head circumference charts for British children with Williams syndrome. Arch. Dis. Child. 2007; 92 (7): 598–601. 11. Morris C.A., Braddock S.R.; COUNCIL ON GENETICS. Health care supervision for children with Williams syndrome. Pediatrics. 2020; 145 (2): e20193761. 12. Bozlak S., Uludağ Alkaya D., Kasap B. et al. A Large Turkish cohort of Williams syndrome: the evaluation of facial, cardiovascular, and neuropsychiatric features. Turk. Arch. Pediatr. 2023; 58 (2): 182–188. 13. Levy-Shraga Y., Gothelf D., Pinchevski-Kadir S. et al. Endocrine manifestations in children with Williams-Beuren syndrome. Acta Paediatr. 2018; 107 (4): 678–684. 14. Sindhar S., Lugo M., Levin M.D. et al. Hypercalcemia in patients with Williams-Beuren syndrome. J. Pediatr. 2016; 178: 254–260.e4. 15. Strafacci A.S.L., Bertapelli F., Kim C.A. et al. Brazilian growth charts for Williams-Beuren syndrome at ages 2 to 18 years. J. Pediatr. (Rio J.). 2024; 100 (3): 277–282. 16. Kozel B.A., Barak B., Kim C.A. et al. Williams syndrome. Nat. Rev. Dis. Primers. 2021; 7 (1): 42. 17. Li F.F., Chen W.J., Yao D. et al. Clinical phenotypes study of 231 children with Williams syndrome in China: a single-center retrospective study. Mol. Genet. Genomic Med. 2022; 10 (12): e2069.
DOI 10.46393/30337380_2026_2_42–46
Резюме
Синдром Вильямса (СВ) характеризуется высокой частотой эндокринных нарушений – неонатальной гиперкальциемии и гиперкальциурии, задержки роста, преждевременного полового созревания и первичного гипотиреоза. Цель: выявить особенности эндокринного статуса у детей младшего возраста с СВ. Материал и методы. Проведен анализ медицинской документации 17 детей (9 мальчиков, 8 девочек) в возрасте 2,8 (1,5; 4,5) года с СВ, наблюдавшихся детским эндокринологом с раннего возраста. Результаты. Дети родились доношенными с низкими антропометрическими показателями. Диагноз СВ установлен в возрасте 4,5 (1,6; 8,0) месяца. Врожденные пороки сердца выявлены у 15 (88%) детей, гиперкальциемия с нормализацией уровня кальция к 2 годам – у 7 (47%), гиперкальциурия – у 2 (12%). У всех детей были низкие показатели роста/ длины тела на момент обследования при оценке по общепопуляционным нормативам (у 2 – задержка роста) и дефицит массы тела; при оценке по нормативам, специфичным для СВ, рост/длина всех пациентов соответствовали норме, лишь у 2 пациентов был дефицит массы тела. Гипотиреоз диагностирован в 8,4 (5,0; 15,0) месяца: субклинический – у 14 (83%) пациентов, манифестный – у 2 (12%), врожденный – у 1 (6%); у большинства был ассоциирован с уменьшением объема щитовидной железы и относительно низкой потребностью в левотироксине – 2,0 (1,4; 2,2) мкг/кг/сут. Заключение. Медицинское наблюдение детей младшего возраста с СВ должно включать контроль антропометрических показателей с оценкой по нормативам, специфичным для заболевания, а также лабораторное исследование показателей кальция и тиреоидных гормонов. Гипотиреоз у детей с СВ ассоциирован с уменьшением объема щитовидной железы и низкой дозой заместительной терапии.
Введение Синдром Вильямса (СВ) – мультисистемное заболевание с распространенностью 1 на 7500 человек, обусловленное гемизиготной делецией хромосомы 7q11.23. В большинстве случаев эта генетическая поломка возникает de novo. Диагноз устанавливается на основании клинических критериев и подтверждается лабораторно, в том числе с применением флуоресцентной гибридизации in situ и хромосомного микроматричного анализа [1, 2]. СВ характеризуется специфическими физическими, неврологическими, поведенческими и когнитивными нарушениями, развивающимися с раннего возраста. В большинстве случаев заподозрить наличие СВ можно на основании сочетания врожденных пороков сердца (ВПС; чаще надклапанный стеноз аорты, стеноз легочной артерии) с типичным фенотипом – «лицо эльфа», пухлые губы, хриплый голос, дефекты зубов; для пациентов также характерна умственная отсталость [3, 4]. СВ широко известен детским эндокринологам как возможная причина неонатальной гиперкальциемии и гиперкальциурии, синдромальной задержки роста, а также упоминается в клинических рекомендациях как синдром, ассоциированный с преждевременным половым созреванием [5, 6]. Несмотря на высокую частоту нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ) у детей с СВ, алгоритм наблюдения за тиреоидным статусом при данном синдроме в действующих клинических рекомендациях по гипотиреозу не предложен [7, 8]. До настоящего времени в России не проводилось исследований по оценке эндокринного статуса у пациентов с СВ. Цель работы – выявить особенности эндокринного статуса у детей младшего возраста с СВ. Материал и методы Проведено ретроспективное исследование – анализ медицинской документации 17 детей (9 мальчиков, 8 девочек) дошкольного возраста с молекулярно-генетически подтвержденным СВ, наблюдавшихся детским эндокринологом с раннего возраста и проконсультированных в Сеченовском центре материнства и детства ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России и ГБУЗ ДГКБ им. Н.Ф. Филатова ДЗМ в 2019–2020 гг. Критерии включения в исследование: 1) молекулярно-генетически подтвержденный СВ; 2) возраст до 8 лет. Критерии невключения: 1) отсутствие данных о раннем анамнезе и возрасте постановки диагноза СВ; 2) отсутствие результатов антропометрических измерений и оценки полового созревания на момент обследования; 3) отсутствие результатов обследования с целью выявления гиперкальциемии, гипотиреоза, ВПС. Для оценки степени отклонения роста, веса и индекса массы тела (ИМТ) пациента от среднего в российской популяции использовали коэффициент стандартного отклонения (standard deviation score, SDS), рассчитанный с помощью приложения Auxology (Munich Auxology Project, K. Kromeyer-Hauschild и соавт., 2001) [9]; параметры физического развития, выраженные в SDS, оценивали по общепопуляционным стандартам. Также проводили оценку антропометрических показателей по нормативам, разработанным для СВ [10, 11]. Статистическая обработка данных выполнена в программе RStudio, version 1.1.463 (RStudio Inc., 2009– 2018) с использованием пакета R версии 3.5.3. Номинальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Нормальность распределения оценивали по тесту Шапиро–Уилка, гомогенность дисперсии – по тесту Бартлетта. Описательная статистика представлена медианой и квартилями – Ме (25%; 75%). Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (протокол № 12-21 от 07.07.2021). Результаты Возраст пациентов на момент обследования составил 2,8 (1,5; 4,5) года. Дети родились на сроке гестации 39,0 (37,8; 40,0) недель с низкими антропометрическими показателями (табл. 1). Диагноз СВ установлен в возрасте 4,5 (1,6; 8,0) месяца. У 8 детей СВ был заподозрен кардиологом, у 4 – клиническим генетиком, у 1 – неврологом, у 1 – педиатром, в отношении 3 детей данных нет. ВПС были у 15 (88%) детей, у 8 из них они диагностированы на 1-м месяце жизни, представлены подили надклапанным стенозом аорты (5 пациентов), ветвей легочной артерии (2 пациента) или их сочетанием (8 пациентов). Гиперкальциемия выявлена у 8 (47%) детей (средний возраст диагностики – 11 (10; 12) месяцев, концентрация общего кальция – 2,86 (2,73; 3,18) ммоль/л) и не сопровождалась клиническими проявлениями. У 2 детей на фоне гиперкальциемии обнаружена бессимптомная гиперкальциурия. К 2 годам у всех пациентов отмечена нормализация уровня кальция. В разные периоды все дети получали витамин D (колекальциферол) в дозе 500–1500 МЕ/сут. Данных о проведении ультразвукового исследования (УЗИ) почек нет. При оценке антропометрических показателей по общепринятым популяционным нормативам для детей без СВ выявлено, что значения роста/длины тела были ниже среднестатистических (SDS роста ниже 0); у 2 пациентов отмечена задержка роста (SDS роста ниже -2,0). Показатели массы тела у всех детей соответствовали дефициту массы тела (SDS ИМТ ниже -2,0) (табл. 1). В то же время показатели роста/длины тела всех пациентов соответствовали нормативам, разработанным для детей с СВ [10, 11], и лишь у 2 пациентов был дефицит массы тела (масса тела ниже 3-го центиля). У всех детей, включенных в исследование, в разном возрасте был диагностирован гипотиреоз. Возраст выявления гипотиреоза составил 8,4 (5,0; 15,0) месяца. У 1 (6%) ребенка врожденный гипотиреоз выявлен при проведении неонатального скрининга, у 2 (12%) детей диагностирован манифестный гипотиреоз, у 14 (83%) – субклинический гипотиреоз (табл. 2). По данным УЗИ ЩЖ, проведенного на момент постановки диагноза, у 7 детей выявлена гипоплазия ЩЖ (объем менее 1 мл), у 1 ребенка с субклиническим гипотиреозом – гемиагенезия (аплазия левой доли), у 2 детей с субклиническим гипотиреозом – нормальный объем ЩЖ, данные 6 пациентов получить не удалось (см. табл. 2). При субклиническом гипотиреозе 5 детям из 14 первоначально рекомендован прием калия йодида, без эффекта. В дальнейшем при назначении левотироксина натрия достигнута нормализация уровня ТТГ. Начальная доза левотироксина натрия составила 12,5 (11,7; 12,5) мкг/сут (1,8 (1,4; 2,2) мкг/кг/сут). Прием левотироксина натрия был прекращен у 4 детей с субклиническим гипотиреозом в возрасте 2–4 лет. У 9 детей проводились попытки отмены терапии в различные возрастные периоды с последующим нарастанием ТТГ, в связи с чем терапия возобновлялась. У 4 детей терапия не прерывалась. На момент исследования у 13 пациентов, продолжающих заместительную терапию, доза левотироксина натрия составила 25 (12,5; 25) мкг/сут (2,0 (1,4; 2,2) мкг/кг/сут). Обсуждение ВПС при СВ относятся к наиболее часто встречающимся нарушениям, оказывающим влияние на здоровье и качество жизни пациентов. Они выявляются примерно в 80% случаев и обычно представлены стенозом разных отделов аорты и ветвей легочной артерии. В большинстве случаев СВ клинически диагностируется на основании сочетания у ребенка ВПС с характерным фенотипом – «лицом эльфа» [12]. Именно в связи с этим у половины анализируемых нами пациентов диагноз СВ был заподозрен кардиологом. СВ был выявлен у наших пациентов на первом году жизни, что совпадает с данными литературы [13]. Эндокринные нарушения у детей с СВ включают гиперкальциемию в неонатальном периоде, задержку роста, преждевременное половое созревание и гипотиреоз [1, 5]. Гиперкальциемия у детей раннего возраста с СВ – наиболее известное детским эндокринологам нарушение – встречается преимущественно в младенчестве, обычно протекает бессимптомно и не требует специфического лечения. Паратгормон-независимый механизм, вызывающий гиперкальциемию при СВ, в настоящее время до конца не ясен. Предполагается, что вклад в формирование данного состояния вносит гаплонедостаточность генов WSTF и GTF2I, расположенных в области делеции [5]. По данным наиболее крупного исследования гиперкальциемии, включавшего 232 пациента с СВ от 0 до 67 лет, после корректировки лабораторных нормативов с учетом возраста распространенность гиперкальциемии составила 17% среди новорожденных и 26% среди детей младшего возраста. По мнению авторов, клинически значимая гиперкальциемия, требующая лечения (на 0,5 мг/дл выше педиатрических норм), наблюдалась чаще всего у детей в возрасте 5–25 месяцев – у 5% новорожденных, 10% детей после 1 года и 3,4% детей старше 2 лет [14]. Наши данные согласуются с данными литературы: практически у половины пациентов в раннем возрасте имелась легкая гиперкальциемия без клинических проявлений. Для детей с СВ характерны невысокий рост, низкая масса тела и небольшой размер окружности головы относительно общей популяции, в связи с чем для оценки антропометрических данных пациентов рекомендуется использовать разработанные в Великобритании и США специфичные для этого синдрома перцентильные таблицы [10, 11]. В 2024 г. также были опубликованы национальные Бразильские нормативы для детей с СВ [15]. Исследования по оценке конечного роста показали, что большинство пациентов не достигают генетически прогнозируемого роста; средний рост взрослых женщин и мужчин составляет 152 и 159 см соответственно [10]. Снижению конечного роста могут способствовать не только задержка внутриутробного развития и низкие антропометрические показатели при рождении, но и трудности с кормлением в первые годы жизни, связанные с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, рвотой на фоне гиперкальциемии, ограниченным ростом в детстве на фоне сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, а также раним или преждевременным половым развитием [1, 5]. Кроме этого, в литературе представлены сведения о выявлении соматотропной недостаточности у некоторых пациентов с данным синдромом. Так, в исследовании Y. Levy-Shraga и соавт. дефицит гормона роста диагностирован у 2 из 34 пациентов (5,9% случаев); диагноз подтвержден пробами на стимуляцию гормона роста; оба ребенка получали терапию препаратом гормона роста с положительным эффектом [16]. В нашем исследовании при оценке роста по нормативам, разработанным специально для детей с СВ, задержки роста не выявлено ни у одного пациента, специфического обследования с целью исключения дефицита гормона роста не проводилось. В то же время показатели SDS ИМТ при оценке по общепопуляционному нормативу соответствовали дефициту массы тела у всех пациентов. Это согласуется с ранее опубликованными исследованиями с участием детей. Например, в работе Y. Levy-Shraga и соавт. значение SDS массы тела составило -1,48 ± 1,1, а SDS ИМТ – -0,57 ± 1,15 [16]. Представляет интерес, что SDS ИМТ у пациентов с СВ значительно увеличивается по мере взросления – примерно половина взрослых пациентов с СВ имеет избыток массы тела или ожирение [5]. Кроме этого, для пациентов с СВ типична высокая частота нарушений углеводного обмена, предположительно обусловленная гаплонедостаточностью генов STX1A и MLXIPL, вносящих свой вклад в формирование инсулинорезистентности; во взрослом возрасте частота нарушений углеводного обмена достигает 75% [5, 13]. В нашей когорте ожирение и патология углеводного обмена не наблюдались ввиду юного возраста пациентов. Известно, что у детей с СВ может встречаться гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие с частотой до 18% [1, 11]. Поскольку группа наших пациентов представлена детьми раннего возраста, преждевременное половое развитие не выявлено ни в одном случае. Гипотиреоз, по сравнению с другими эндокринными нарушениями, упоминается при обсуждении СВ значительно реже, хотя частота его выявления при СВ достаточно высока. Манифестный гипотиреоз у детей с СВ встречается в 10% случаев, субклинический – в 30% [1]. Врожденный гипотиреоз встречается редко и может быть ассоциирован с эктопией ЩЖ [13]. Наличие гипотиреоза у всех пациентов, включенных в настоящее исследование, объясняется тем, что все они наблюдались детскими эндокринологами в связи с эндокринной патологией, в том числе по поводу гипотиреоза. Выявленные нами у пациентов гипоплазия и гемиагенезия ЩЖ являются типичными находками при СВ. Дефекты формирования ЩЖ объясняются делецией гена BAZ1B. В качестве факторов риска субклинического гипотиреоза рассматриваются нарушения морфологии ЩЖ и возраст младше 6 лет [17]. В связи с этим рекомендуется проводить исследование тиреоидных гормонов при диагностике СВ, затем ежегодно в течение первых 3 лет жизни, далее – каждые 2 года [11]. Вопрос о длительности терапии субклинического гипотиреоза остается дискутабельным. У части пациентов, как и в нашем наблюдении, отмечается нормализация уровня ТТГ с возрастом, что позволяет отказаться от приема левотироксина натрия [1]. Также обращает на себя внимание небольшая потребность в дозе левотироксина натрия, которая на момент проведения исследования составляла 2,0 (1,4; 2,2) мкг/кг/сут, в то время как при врожденном гипотиреозе и хроническом аутоиммунном тиреоидите, согласно клиническим рекомендациям, средняя потребность в препарате в раннем возрасте составляет 4–6 мкг/кг/сут [7, 8]. Заключение Медицинское наблюдение детей младшего возраста с СВ должно включать контроль антропометрических показателей и лабораторное исследование концентрации кальция и тиреоидных гормонов в крови [11]. При скрининге эндокринной патологии у детей с СВ раннего возраста нередко выявляется гиперкальциемия, которая обычно не требует специфического лечения и разрешается самостоятельно в первые годы жизни. При подозрении на задержку роста и дефицит массы тела у детей с СВ с целью индивидуальной оценки антропометрических показателей необходимо использование графиков роста, специфичных для СВ. Гипотиреоз у детей с СВ является достаточно частой эндокринной патологией. Детям с СВ необходимы регулярный контроль функции ЩЖ и ее визуализация, несмотря на отрицательные результаты неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз. Наиболее распространен субклинический нипотиреоз, ассоциированный с гипоплазией ЩЖ. Пациентам с СВ необходимо наблюдение эндокринолога для своевременного обследования и коррекции нарушений.
Литература
1. Morris C.A. Williams Syndrome. 1999 Apr 9 [updated 2023 Apr 13]. In: Adam M.P., Bick S., Mirzaa G.M. et al., eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. 2. Carlotto B.S., Deconte D., Diniz B.L. et al. Fluorescence in situ hybridization (FISH) as an irreplaceable diagnostic tool for Williams-Beuren syndrome in developing countries: a literature review. Rev. Paul Pediatr. 2023; 42: e2022125. 3. de Oliveira K.M.K., Simões L.O., Dos Santos A.M., Steiner C.E. Clinical findings in a series of thirty eight patients with Williams-Beuren syndrome. Cytogenet. Genome Res. 2024; 164 (3–4): 139–147. 4. Liu H., Mo Z.H., Yang H. et al. Automatic facial recognition of Williams-Beuren syndrome based on deep convolutional neural networks. Front. Pediatr. 2021; 9: 648255. 5. Stanley T.L., Leong A., Pober B.R. Growth, body composition, and endocrine issues in Williams syndrome. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2021; 28 (1): 64–74. 6. Петеркова В.А., Алимова И.Л., Башнина Е.Б. и др. Клинические рекомендации «Преждевременное половое развитие». Проблемы эндокринологии. 2021; 67 (5): 84–103. 7. Петеркова В.А., Безлепкина О.Б., Ширяева Т.Ю. и др. Клинические рекомендации «Тиреоидиты у детей». Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2024; 20 (2): 69–83. 8. Петеркова В.А., Безлепкина О.Б., Нагаева Е.В. и др. Клинические рекомендации «Врожденный гипотиреоз у детей». Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2024; 20 (2): 48–68. 9. Kromeyer-Hauschild K., Wabitsch M., Kunze D. et al. Perzentile fur den body-mass-index fur das kindes- und jugendalter unter heranziehung verschiedener deutscher stichproben. Monatsschrift fur Kinderheilkunde. 2001; 148 (8): 807–818. In German. 10. Martin N.D., Smith W.R., Cole T.J., Preece M.A. New height, weight and head circumference charts for British children with Williams syndrome. Arch. Dis. Child. 2007; 92 (7): 598–601. 11. Morris C.A., Braddock S.R.; COUNCIL ON GENETICS. Health care supervision for children with Williams syndrome. Pediatrics. 2020; 145 (2): e20193761. 12. Bozlak S., Uludağ Alkaya D., Kasap B. et al. A Large Turkish cohort of Williams syndrome: the evaluation of facial, cardiovascular, and neuropsychiatric features. Turk. Arch. Pediatr. 2023; 58 (2): 182–188. 13. Levy-Shraga Y., Gothelf D., Pinchevski-Kadir S. et al. Endocrine manifestations in children with Williams-Beuren syndrome. Acta Paediatr. 2018; 107 (4): 678–684. 14. Sindhar S., Lugo M., Levin M.D. et al. Hypercalcemia in patients with Williams-Beuren syndrome. J. Pediatr. 2016; 178: 254–260.e4. 15. Strafacci A.S.L., Bertapelli F., Kim C.A. et al. Brazilian growth charts for Williams-Beuren syndrome at ages 2 to 18 years. J. Pediatr. (Rio J.). 2024; 100 (3): 277–282. 16. Kozel B.A., Barak B., Kim C.A. et al. Williams syndrome. Nat. Rev. Dis. Primers. 2021; 7 (1): 42. 17. Li F.F., Chen W.J., Yao D. et al. Clinical phenotypes study of 231 children with Williams syndrome in China: a single-center retrospective study. Mol. Genet. Genomic Med. 2022; 10 (12): e2069.
