ГИПОТИРЕОЗ В ТЕЧЕНИЕ ПЕРВОГО ГОДА ПОСЛЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ НА ШЕЙНО-НАДКЛЮЧИЧНУЮ ОБЛАСТЬ

Амергулов И.И., Павлова М.Г., Сыч Ю.П. и др. Гипотиреоз в течение первого года после лучевой терапии на шейно-надключичную область. Ось эндокринологии. 2026; 2: 23–32.
DOI 10.46393/30337380_2026_2_23–32
Резюме
Введение. Лучевая терапия (ЛТ) на шейно-надключичную область, используемая как компонент лечения рака головы и шеи (РГШ), рака молочной железы (РМЖ) и лимфом, уже в течение первого года после лечения может приводить к нарушениям функции щитовидной железы (ЩЖ), наиболее частым из которых является гипотиреоз. Однако способы профилактики послелучевого гипотиреоза в настоящее время не разработаны. Цель исследования: изучить распространенность гипотиреоза и возможности профилактики его развития в течение первого года после ЛТ. Материал и методы. В проспективное исследование было включено 23 пациента с РГШ, 38 пациенток с РМЖ и 9 пациентов с лимфомой. Пациенты были разделены на 5 групп: группа 1 – пациенты с РГШ, не получавшие никакой терапии для ЩЖ во время ЛТ (группа сравнения); группа 2 – пациенты с РГШ, получавшие левотироксин в супрессивной дозе во время ЛТ; группа 3 – пациенты с РГШ, получавшие йодид калия во время ЛТ; группа 4 – пациенты с лимфомами + РМЖ, не получавшие никакой терапии для ЩЖ во время ЛТ (группа сравнения); группа 5 – пациенты с лимфомами + РМЖ, получавшие йодид калия. Всем пациентам проводилось исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина, тиреоглобулина (ТГ) до ЛТ, через 6 и 12 месяцев после ЛТ. Результаты. Уровень ТТГ как через 6 месяцев, так и через 12 месяцев постепенно возрастал во всех группах (p < 0,05). В группе РМЖ через 12 месяцев после ЛТ гипотиреоз отмечался у 24% пациенток (p = 0,031), в группе РГШ – у 25% (p = 0,25). В группе левотироксина и йодида калия частота гипотиреоза достигала 29%, однако эти различия были статистически незначимы. При ROC-анализе определено, что у пациентов с уровнем ТТГ до ЛТ более 1,19 мкМЕ/мл и антител к тиреопероксидазе более 12,2 МЕ/мл риск гипотиреоза выше. При логистической регрессии и корреляционном анализе такие факторы, как химиотерапия препаратами платины и таксанами, повышенный уровень ТГ до ЛТ, объем ЩЖ, получивший 5 Гр и более, и меньший объем ЩЖ до ЛТ, также повышали риск послелучевого гипотиреоза. Заключение. Полученные результаты показывают, что ЛТ на область шеи приводит к развитию гипотиреоза уже в течение первого года наблюдения. Использование левотироксина и йодида калия не продемонстрировало положительного эффекта в отношении возможной профилактики послелучевого гипотиреоза в течение первого года после завершения ЛТ.
Введение Лучевая терапия (ЛТ) – один из ключевых компонентов лечения пациентов с раком молочной железы (РМЖ), раком головы и шеи (РГШ) и некоторыми видами лимфом [1–3]. При проведении ЛТ на область шеи и шейно-надключичных лимфатических узлов щитовидная железа (ЩЖ) попадает в зону облучения, что может приводить к развитию как функциональных, так и структурных изменений. Несмотря на совершенствование технологий ЛТ, лучевое повреждение ЩЖ продолжает оставаться клинически значимой проблемой вследствие высокой распространенности, отсроченного характера проявлений и недостаточной настороженности в отношении данной проблемы [3–5]. Наиболее частым поздним осложнением со стороны ЩЖ после ЛТ является гипотиреоз. По данным современных исследований, частота послелучевого гипотиреоза существенно варьирует в зависимости от локализации опухоли, объема облучения, суммарной дозы и длительности наблюдения. У пациентов с РГШ гипотиреоз рассматривается как одно из наиболее распространенных поздних осложнений, а его частота, по данным систематических обзоров, может превышать 40–50% [6]. Развитие гипотиреоза связано с прямым радиационным повреждением тиреоцитов и сосудистой сети железы, а также индукцией фиброзных изменений и нарушением микроциркуляции [6–8]. В последние годы значительно возрос интерес к данной проблеме у пациенток с РМЖ в связи с широким применением облучения регионарных лимфатических узлов, включая надключичную область. Согласно результатам систематического обзора E. Solmunde и соавт. (2023), проведение ЛТ при РМЖ статистически значимо ассоциировано с повышением риска развития гипотиреоза по сравнению с общей популяцией [5]. Несколько проспективных и ретроспективных исследований подтвердили связь между дозой, полученной ЩЖ, и нарушением ее функции после облучения надключичной области [3, 4, 9–11]. В частности, H. Huang и соавт. (2021) разработали прогностическую модель, демонстрирующую зависимость вероятности гипотиреоза от дозиметрических параметров облучения ЩЖ [4]. Аналогичные результаты представлены в исследованиях S.H. Choi и соавт. (2021) и H.K. Koh и соавт. (2023), показавших значимость средней дозы, полученной ЩЖ, и ее объема как независимых факторов риска гипотиреоза [9, 11]. У пациентов с лимфомами проблема лучевого поражения ЩЖ также сохраняет актуальность, несмотря на снижение используемых доз. Исторически облучение шейно-медиастинальных зон при лимфоме Ходжкина сопровождалось высокой частотой эндокринных осложнений. В исследовании C.C. Pinnix и соавт. (2018) показано, что риск развития гипотиреоза даже при современных методах облучения остается значительным и определяется прежде всего дозой, полученной ЩЖ [12]. В связи с высокой распространенностью последствий ЛТ для ЩЖ особый интерес представляют варианты их возможной профилактики. Однако в настоящее время такие методы не разработаны. В литературе встречаются единичные исследования, посвященные данной проблеме [13, 14]. Некоторые из этих исследований демонстрируют протективный эффект супрессивных доз левотироксина, принимаемого во время ЛТ, у детей с первичными опухолями центральной нервной системы и лимфомой Ходжкина в отношении послелучевого гипотиреоза [14]. Таким образом, ЛТ на область шеи и шейно-надключичных лимфатических узлов ассоциирована с риском развития функциональных изменений ЩЖ, особенно гипотиреоза. Несмотря на то что проблема послелучевого гипотиреоза изучена достаточно подробно, данные о частоте и факторах риска остаются ограниченными и неоднородными. Изучение факторов риска послелучевого гипотиреоза, а также определение безопасных дозиметрических параметров ЛТ имеют важное значение для оптимизации лечения и последующего наблюдения пациентов с РМЖ, РГШ и лимфомами. Цель настоящего исследования – изучить распространенность функциональных нарушений ЩЖ и возможности их профилактики в течение первого года после ЛТ на шейно-надключичную область. Материал и методы Для оценки изменения состояния ЩЖ до ЛТ и через 6 месяцев после ЛТ были проанализированы показатели 70 пациентов: 23 пациентов с РГШ, 38 пациенток с РМЖ и 9 пациентов с лимфомами. При анализе изменений до ЛТ и через 12 месяцев после ЛТ использована информация 44 пациентов: 12 пациентов с РГШ, 25 пациенток с РМЖ и 7 пациентов с лимфомами. У всех пациентов зона облучения включала область шеи (при РГШ), надключичных (при РМЖ) или шейно-надключичных лимфоузлов (при лимфомах). Набор пациентов проходил в 2023– 2026 гг. на базе Московского международного онкологического центра, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. Критериями невключения служили установленный диагноз манифестного или стойкого субклинического гипотиреоза, радиойодтерапия или хирургическое вмешательство на ЩЖ в анамнезе, прием препаратов левотироксина. Обследование проводилось на базе клиники и кафедры эндокринологии и метаболического здоровья Университетской клинической больницы № 2 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) до начала ЛТ, через 6 и 12 месяцев после ее завершения. На каждом визите выполнялось ультразвуковое исследование ЩЖ, определение уровней тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св. Т4), тиреоглобулина (ТГ), антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) в крови. Все пациенты были распределены в три группы в зависимости от первичного онкологического заболевания (РГШ, РМЖ, лимфома). Внутри каждой из этих групп выделяли подгруппы в зависимости от способа профилактики последствий ЛТ: 1) левотироксин натрия за 2 недели до начала ЛТ и в течение всей ЛТ в супрессивной дозе для достижения ТТГ < 0,1 мкМЕ/мл к первому дню ЛТ; 2) йодид калия 200 мкг/сут в течение ЛТ и 3) подгруппа сравнения – пациенты, не получавшие никаких препаратов. Распределение пациентов по группам осуществлялось путем простой рандомизации, однако пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (нарушения сердечного ритма и проводимости, ишемическая болезнь сердца), а также с заболеваниями, сопровождающимися бронхообструктивным синдромом, не включались в подгруппы левотироксина. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (выписка из протокола № 02-23 от 26.01.2023), а также независимым советом по этике при МНИОИ им. П.А. Герцена – филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России (выписка № 1027 из протокола № 115 от 21.06.2024). Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы IBM SPSS Statistics, версия 23, Excel 2016. Оценивали медиану (Ме) показателей при ненормальном распределении и среднее значение (М) при нормальном распределении. При сравнении показателей разных групп между собой использовали однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) при нормальном распределении, критерий Краскела–Уоллиса – при ненормальном распределении, χ2 Пирсона или точный критерий Фишера – при сравнении номинальных показателей. При сравнении показателей ТТГ до ЛТ, через 6 и 12 месяцев после ЛТ в случае с двумя этапами сравнения применяли критерий Уилкоксона при ненормальном распределении или парный t-критерий при нормальном распределении. При сравнении номинальных показателей связанных выборок попарно использовали критерий МакНемара при двух этапах сравнения или Кокрена при трех и более этапах сравнения. Корреляционный анализ проводили с помощью критерия ρ Спирмена. Для построения прогностической модели использовали метод бинарной логистической регрессии. Для определения отрезной точки уровней ТТГ и АТ-ТПО применяли ROC-анализ. Результаты Самые высокие дозы при ЛТ получили пациенты, проходившие ЛТ по поводу РГШ. ЛТ при лимфомах и РМЖ характеризовалась более низкими дозами, в связи с чем эти пациенты были объединены в одну группу. Таким образом, все пациенты были разделены на 5 групп: группа 1 (группа сравнения) – пациенты с РГШ, не получавшие никакой терапии для ЩЖ во время ЛТ; группа 2 – пациенты с РГШ, получавшие левотироксин в супрессивной дозе во время ЛТ; группа 3 – пациенты с РГШ, получавшие йодид калия во время ЛТ; группа 4 (группа сравнения) – пациенты с лимфомами и РМЖ, не получавшие никакой профилактической терапии; группа 5 – пациенты с лимфомами и РМЖ, получавшие йодид калия во время ЛТ (таблица). Препараты левотироксина и йодида калия были предложены в качестве средств профилактики послелучевых осложнений со стороны ЩЖ. Левотироксин назначали за 6–18 дней до начала ЛТ. Цель супрессивной терапии – достичь уровня ТТГ < 0,1 мкМЕ/мл, чтобы снизить пролиферацию клеток ЩЖ на время ЛТ. У 6 пациентов к первому дню ЛТ удалось достичь уровня ТТГ 0,039 [0,016; 0,156] мкМЕ/мл. Йодид калия назначали в дозе 200 мкг за час до сеанса ЛТ с целью снизить пролиферацию клеток ЩЖ за счет повышения активации йодолактона (пациенты проживают в йододефицитном регионе). Поскольку не всегда возможно назначить препараты левотироксина в супрессивных дозах из-за угрозы развития осложнений у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, назначение препаратов йода с целью профилактики послелучевых осложнений может быть более простым в использовании. Уровень ТТГ как через 6, так и через 12 месяцев после ЛТ постепенно возрастал во всех группах, некоторые из этих изменений оказались статистически значимыми (p < 0,05) (рис. 1). До начала ЛТ гипотиреоза не было ни у кого из пациентов. Через 6 месяцев после ЛТ в группе пациентов с РГШ количество случаев гипотиреоза составило 13% (3 пациента из 23, p = 0,25, критерий МакНемара). При этом у одной пациентки развился манифестный гипотиреоз, потребовавший назначения заместительной терапии левотироксином. За частью пациентов наблюдение было продолжено, и через 12 месяцев количество случаев гипотиреоза увеличилось до 25% (3 пациента из 12; p = 0,25, критерий Кокрена; p = 0,097, критерий МакНемара) (рис. 2). В группе пациенток с РМЖ через 6 месяцев после ЛТ гипотиреоз отмечался у 24% (9 пациенток из 37, p = 0,004, критерий МакНемара). У двух из них диагностирован манифестный гипотиреоз, в одном случае самопроизвольно (без заместительной терапии) завершившийся эутиреозом. Вероятнее всего, в данном случае имела место гипотиреоидная фаза деструктивного тиреоидита. У другой пациентки манифестный гипотиреоз был компенсирован назначением заместительной терапии левотироксином. Во всех остальных случаях гипотиреоз был субклиническим. В группе пациентов с лимфомой зарегистрирован один случай повышения ТТГ при нормальном уровне св. Т4. При контрольных исследованиях уровень ТТГ у этого пациента находился в диапазоне референсных значений. При повторном исследовании через 12 месяцев распространенность гипотиреоза в группе РМЖ не изменилась и также составила 24% (p = 0,031, критерий Кокрена; p = 0,006, критерий МакНемара) (см. рис. 2). При анализе частоты гипотиреоза через 6 месяцев после ЛТ в зависимости от варианта возможной профилактики последствий лучевого лечения наибольшее количество случаев гипотиреоза отмечено среди пациентов, принимавших левотироксин, – 29% (2 пациента из 7, p = 0,50, критерий МакНемара). Чуть меньше случаев гипотиреоза зарегистрировано в группе пациентов, получавших во время ЛТ йодид калия, – 24% (5 пациентов из 21, p = 0,063, критерий МакНемара). Наименьшее количество случаев гипотиреоза зафиксировано среди пациентов, не принимавших никаких препаратов во время ЛТ (группа сравнения), – 15% (6 пациентов из 41, p = 0,031, критерий МакНемара). Через 12 месяцев в группе йодида калия частота гипотиреоза возросла до 29% (4 пациента из 14; p = 0,05, критерий Кокрена; p = 0,125, критерий МакНемара), а в группе сравнения – до 24% (6 пациентов из 25, p = 0,009, критерий Кокрена; p = 0,031, критерий МакНемара) (рис. 3). У 1 (4,3%) пациентки с РГШ через месяц после завершения ЛТ развилась тиреотоксическая фаза деструктивного тиреоидита, сопровождавшаяся учащенным сердцебиением и дрожью в теле. Через 9 месяцев у нее диагностирован манифестный гипотиреоз. В группе РМЖ деструктивный тиреотоксикоз выявлен у 3 (7,9%) пациенток. В 2 случаях заболевание манифестировало с гипотиреоидной фазы: у одной женщины – сразу после завершения ЛТ, у другой – через 3 месяца после ее окончания. Лечение не проводилось. При контрольном обследовании через 6 месяцев в обоих случаях зафиксирован эутиреоз. В последнем случае через 3 месяца при обследовании по поводу нарастания слабости, появления сердцебиения и дрожи в теле выявлен манифестный тиреотоксикоз. При сцинтиграфии ЩЖ подтвержден деструктивный тиреоидит. Лишь один из этих пациентов принимал йодид калия в течение ЛТ. При корреляционном анализе выявлена прямая связь средней силы между развитием гипотиреоза и проведением химиотерапии до ЛТ (критерий ρ Спирмена 0,348, p = 0,012), в частности с использованием таксанов (критерий ρ Спирмена 0,337, p = 0,022), а также с уровнями ТТГ до ЛТ (критерий ρ Спирмена 0,406, p = 0,003) и АТ-ТПО до ЛТ (критерий ρ Спирмена 0,383, p = 0,007). В результате ROC-анализа выявлены статистически значимые связи между уровнями ТТГ и АТ-ТПО до ЛТ с риском развития послелучевого гипотиреоза (p = 0,005). Площадь под ROC-кривой, соответствующая взаимосвязи ТТГ до ЛТ с вероятностью послелучевого гипотиреоза, составила 0,744 ± 0,072 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,60–0,89). Пороговое значение, при превышении которого риск послелучевого гипотиреоза увеличивался, оказалось равным 1,19 мкМЕ/мл. Чувствительность и специфичность модели – 88,9 и 65,6% соответственно (рис. 4). Между уровнем АТ-ТПО до ЛТ и шансами развития послелучевого гипотиреоза также установлена статистически значимая взаимосвязь (p = 0,008). Площадь под ROC-кривой составила 0,728 ± 0,079 (95% ДИ 0,57– 0,88). При превышении порогового значения 12,2 МЕ/мл риск послелучевого гипотиреоза увеличивался (чувствительность – 66,7%, специфичность – 67,7%) (рис. 5). При проведении корреляционного анализа выявлена связь средней силы между уровнем ТТГ через 12 месяцев и индексом «объем ЩЖ/ИМТ» до ЛТ (критерий ρ Спирмена -0,391, p = 0,009), а также с рядом дозиметрических показателей: Dmean (критерий ρ Спирмена 0,495, p = 0,002), Dmin (критерий ρ Спирмена 0,347, p = 0,038), V15 (критерий ρ Спирмена 0,508, p = 0,002), V20 (критерий ρ Спирмена 0,530, p = 0,001), V25 (критерий ρ Спирмена 0,517, p = 0,001), VS15 (критерий ρ Спирмена -0,508, p = 0,002), VS20 (критерий ρ Спирмена -0,530, p = 0,001), VS25 (критерий ρ Спирмена -0,517, p = 0,001). C помощью метода бинарной логистической регрессии разработана прогностическая модель развития гипотиреоза через 12 месяцев после ЛТ. В результате пошагового отбора факторов методом исключения получена логистическая функция, включающая 4 предиктора. Повышенный уровень АТ-ТПО и/или АТ-ТГ, объем ЩЖ, получивший 5 Гр и более, и стадия N (поражение регионарных лимфоузлов) оказались факторами, увеличивающими вероятность развития гипотиреоза. Объем ЩЖ до начала ЛТ имел обратную связь с риском развития гипотиреоза – чем меньше объем ЩЖ до ЛТ, тем выше риск гипотиреоза. Полученная прогностическая модель была статистически значимой (p < 0,001). В соответствии с коэффициентом детерминации R2 Найджелкерка, вошедшие в ее состав предикторы составляют 73,7% факторов, оказывающих влияние на зависимую переменную. Чувствительность разработанной модели составила 86,7% (13 верных прогнозов из 15 случаев развития послелучевого гипотиреоза), специфичность – 79,2% (19 верных прогнозов из 24 случаев отсутствия послелучевого гипотиреоза). Обсуждение Полученные нами результаты подтверждают, что ЛТ на область шеи и надключичных лимфоузлов сопровождается развитием изменений ЩЖ, выраженность которых зависит как от суммарной лучевой нагрузки, так и от возможных вариантов профилактического воздействия. В настоящем исследовании через 6 и 12 месяцев после ЛТ во всех группах наблюдалось постепенное повышение уровня ТТГ, хотя большинство значений осталось в пределах референсного диапазона. По данным N. Farshchian и соавт. (2022), а также S. Akyurek и соавт. (2014), у пациенток с РМЖ после облучения надключичной области уровни ТТГ достоверно возрастали уже через 6 месяцев после ЛТ [15, 16]. В исследовании S.R. Indrasari и соавт. (2024) у пациентов с назофарингеальным раком после химиолучевого лечения также отмечалось прогрессирующее повышение уровня ТТГ через 3 месяца [17]. Сходные данные о повышении уровня ТТГ имеются и в отношении лимфом – после ЛТ при лимфоме Ходжкина ТТГ начинает повышаться уже через 6 месяцев [2]. Таким образом, выявленная в нашей работе тенденция к нарастанию уровня ТТГ отражает ранние проявления лучевого повреждения ткани ЩЖ. Особый интерес представляет оценка возможных профилактических подходов. Снижение функциональной активности ткани ЩЖ может уменьшать ее радиочувствительность и выраженность поздних лучевых изменений. Однако в нашем исследовании достижение супрессивных значений ТТГ оказалось возможным не у всех пациентов, что было связано в том числе с наличием сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, ограничениями к назначению высоких доз левотироксина, невозможностью в некоторых случаях выдержать двухнедельный интервал до начала ЛТ. В связи с этим использование йодида калия представляется более простым и безопасным вариантом потенциальной профилактики лучевых осложнений. В настоящем исследовании развитие гипотиреоза было одним из наиболее значимых поздних осложнений ЛТ. При этом частота гипотиреоза возрастала по мере увеличения сроков наблюдения после завершения ЛТ. В группе РГШ гипотиреоз через 6 месяцев после ЛТ выявлен у 13% пациентов, а через 12 месяцев – у 25%, что свидетельствует о прогрессивном увеличении частоты гипотиреоза в течение первого года после ЛТ. При продолжении наблюдения мы планируем оценить, как будет меняться распространенность гипотиреоза в дальнейшем. По данным разных авторов, гипотиреоз является одним из наиболее частых поздних осложнений ЛТ при РГШ. Через 6 месяцев гипотиреоз может развиваться у 6,8–14% пациентов, через год его частота возрастает до 10,7–33%, а через 3 года – до 56,6% [7, 18, 19]. В структуре РГШ гипотиреоз наиболее часто (до 57,7%) развивается после лечения рака ротоглотки [6, 20]. Другие исследователи отмечают наибольший риск гипотиреоза у пациентов с раком гортаноглотки и гортани [8]. В нашем исследовании в группе РГШ преобладали пациенты с раком ротоглотки. Таким образом, увеличение частоты гипотиреоза в группе РГШ через 12 месяцев подтверждает необходимость длительного мониторинга функции ЩЖ у данной категории пациентов. В группе РМЖ гипотиреоз через 6 месяцев после ЛТ выявлен у 24% пациенток, через 12 месяцев его распространенность сохранялась на том же уровне. По данным литературы, при РМЖ гипотиреоз чаще развивается у пациенток, которым проведено облучение не только ложа опухоли, но и регионарных зон лимфооттока, включая надключичные лимфоузлы, – от 6 до 45% случаев в зависимости от сроков наблюдения [10, 11, 21–23]. В проспективном исследовании X.R. Zhao и соавт. (2023) частота гипотиреоза в течение первых двух лет после ЛТ составила 31,5% в случае облучения регионарных лимфоузлов и лишь 11,4% при облучении только передней грудной стенки. Риск гипотиреоза возрастал по мере увеличения периода наблюдения [24]. Следует отметить, что в нашем исследовании зарегистрирован преимущественно субклинический гипотиреоз. Манифестный гипотиреоз встречался только в трех случаях. Другие авторы также отмечают преобладание субклинического гипотиреоза над манифестным [6, 21]. В группе пациентов с лимфомой значимого увеличения частоты гипотиреоза не выявлено, однако это, вероятно, обусловлено небольшим числом наблюдений и относительно коротким периодом наблюдения. Известно, что у пациентов с лимфомами гипотиреоз развивается позже, чем при РГШ и РМЖ, и с меньшей частотой в связи с тем, что дозы ЛТ при лимфомах ниже [12, 25, 26]. Нами выявлены как клинические, так и лабораторные предикторы развития послелучевого гипотиреоза. Установлена связь гипотиреоза с проведением химиотерапии до ЛТ, в частности с применением таксанов и препаратов платины. Исходные уровни ТТГ и АТ-ТПО до начала ЛТ служили факторами прогноза развития гипотиреоза в дальнейшем. По данным ROC-анализа, риск гипотиреоза возрастал при уровнях ТТГ > 1,19 мкМЕ/мл и АТ-ТПО > 12,2 МЕ/мл. Другие исследователи также отмечают ассоциацию уровня ТТГ до ЛТ с повышенным риском гипотиреоза, однако определяют чуть более высокую отрезную точку. M. Youssef и соавт. (2022) предлагают уровень ТТГ > 1,42 мкМЕ/мл в качестве маркера высокого риска развития послелучевого гипотиреоза при РМЖ [10]. C. Lertbutsayanukul и соавт. (2018) рекомендуют после ЛТ по поводу РГШ использовать отрезную точку ТТГ > 1,55 мкМЕ/мл [27]. Кроме того, меньший объем ЩЖ до начала ЛТ повышает риск гипотиреоза после ЛТ. Отрезные точки для значения объема ЩЖ, способного с высокой значимостью и вероятностью спрогнозировать шансы развития гипотиреоза, варьируются от < 8,0 до < 10,6 см3 в разных исследованиях [21, 28]. В настоящем исследовании меньший объем ЩЖ до ЛТ не продемонстрировал высокой статистической значимости для прогнозирования вероятности развития гипотиреоза. Однако при объеме ЩЖ < 7 см3 гипотиреоз развивался у 71,4% пациентов, в то время как при объеме ЩЖ > 7 см3 – только у 29,5% (p = 0,082, точный критерий Фишера). Особое значение в развитии гипотиреоза имеют дозиметрические показатели. В настоящем исследовании уровень ТТГ через 12 месяцев после ЛТ коррелировал со средней дозой на ЩЖ (Dmean), минимальной дозой, которую получила ЩЖ (Dmin), а также с объемом ЩЖ, получившим ≥ 15, ≥ 20 и ≥ 25 Гр (V15, V20, V25). Одновременно выявлена отрицательная корреляция с объемом ЩЖ, получившим дозы менее указанных (VS15, VS20, VS25). Таким образом, чем больше показатель V15/V20/V25 (то есть чем больше объем ЩЖ, получивший 15/20/25 Гр), тем выше уровень ТТГ. И наоборот, чем больше показатель VS15, VS20, VS25 (то есть чем больше объем ЩЖ, получивший менее 15/20/25 Гр), тем ниже уровень ТТГ. Полученные результаты убедительно показывают, что не только средняя доза, но и объем ЩЖ, получивший ту или иную дозу, имеет важное значение для профилактики гипотиреоза. Данные литературы подтверждают ключевую роль дозиметрических параметров в формировании гипотиреоза, индуцированного ЛТ. В систематическом обзоре J.C.H. Chow и соавт. (2022) показано, что при РГШ наиболее воспроизводимыми предикторами являются Dmean и показатели V30–V50 [29]. Так, по данным Z. Lin и соавт. (2018), более чем 80% пациентов с послелучевым гипотиреозом получили Dmean > 43 Гр [30]. Другие авторы отмечают Dmean > 57 Гр как фактор, повышающий риск гипотиреоза в первые 4 месяца после облучения [31]. При показателе V30 < 42,1% гипотиреоз развивается у 29,4% пациентов, а при V30 ≥ 42,1% – у 71,4% [32]. A. Ameri и соавт. (2025) предлагают более высокую отрезную точку для показателя V30: при значении V30 > 74,6% гипотиреоз развивается у 29,1% пациентов в течение года. Если же V30 < 74,6%, то гипотиреоз отмечается лишь у 8,3% пациентов [20]. Согласно данным S. Sachdev и соавт. (2017), значение показателя V50 > 60% увеличивает риск гипотиреоза в 6,8 раза в сравнении со значением V50 < 60% [33]. Другие исследователи предлагают более низкие пороги для показателя V50, например < 35% или < 54,5%, для определения риска послелучевого гипотиреоза [29, 34, 35]. R. Zhai и соавт. (2022) предлагают отрезную точку 5 см3 для показателя VS45, при превышении которой гипотиреоз спустя 5 лет после ЛТ регистрируется у 68,8% пациентов, в то время как при VS45 < 5 см3-только у 37,7% (p < 0,001) [36]. C. Wang и соавт. (2024) для оценки риска гипотиреоза выделяют такой показатель, как VS60. При его значении ≤ 8,4 см3 гипотиреоз развивается у 61,4% пациентов, тогда как при VS60 > 8,4 см3 – у 19,3% [28]. При РМЖ также показана тесная связь между лучевой нагрузкой на ЩЖ и риском гипотиреоза. G. Kanyilmaz (2017) демонстрируют более высокие значения Dmax, Dmean и Dmin у пациенток с послелучевым гипотиреозом и без него (для Dmax: 46,9 Гр при развитии гипотиреоза в последующем против 34,5 Гр без развития гипотиреоза, p = 0,014; для Dmean: 18,98 Гр против 13,15 Гр, p = 0,0001; для Dmin: 2,25 Гр против 1,06 Гр, p = 0,001 соответственно) [23]. H.K. Koh и соавт. (2023) отмечают, что при V20 > 46,3% субклинический гипотиреоз зафиксирован у 59,1% пациенток в течение 2 лет наблюдения, тогда как при V20 ≤ 46,3% – лишь у 24,8% (p = 0,013) [11]. Исследований, посвященных использованию дозиметрических показателей для прогнозирования риска развития послелучевого гипотиреоза при лимфомах, значительно меньше. L. Cella и соавт. (2012) указывают, что параметр V30 является независимым предиктором гипотиреоза у пациентов с лимфомой. При его уровне ≤ 62,5% вероятность гипотиреоза составила 11,5%, в то время как при V30 > 62,5% – 70,8% (p < 0,001) [25]. C.C. Pinnix и соавт. (2018) предлагают пороговые значения 63,5% для показателя V25 и 2,2 см3 для VS25 для определения риска послелучевого гипотиреоза (p < 0,001) [12]. Разработанная в настоящем исследовании логистическая модель дополнительно подтверждает многофакторный характер гипотиреоза, индуцированного ЛТ. Использование препаратов платины и таксанов, повышение уровней АТ-ТПО и/или АТ-ТГ, более высокий уровень ТГ до ЛТ, а также увеличение объема ЩЖ, получившего ≥ 5 Гр, ассоциировались с повышением риска гипотиреоза. Напротив, больший исходный объем ЩЖ оказывал защитный эффект. Отдельного внимания заслуживают различия между группами профилактики. M. Massimino и соавт. (2021) также продемонстрировали эффективность подавления ТТГ для профилактики лучевого гипотиреоза у пациентов, получавших облучение области шеи [14]. В нашем исследовании через 1 год после ЛТ в группах йодида калия и левотироксина частота гипотиреоза составила по 29%, в то время как в контрольной группе – 24%. Однако 12 месяцев – это небольшой период наблюдения. Не исключено, что через более длительный промежуток времени частота гипотиреоза будет более низкой в группах левотироксина и йодида калия в сравнении с контрольной группой. Заключение Таким образом, результаты нашего исследования демонстрируют, что ЛТ на область шеи сопровождается развитием функциональных нарушений ЩЖ, в первую очередь гипотиреоза, уже в течение первого года наблюдения. Использование супрессивных доз левотироксина и йодида калия в настоящем исследовании не продемонстрировало защитного эффекта в отношении профилактики развития послелучевого гипотиреоза. Возможно, наблюдение в течение более длительного периода времени и на более крупной выборке пациентов может показать протективный эффект.
Литература
1. Солодкий В.А., Паньшин Г.А., Петровский В.Ю. и др. Рак слизистой оболочки органов полости рта (рак языка, дна рта, нижней челюсти, щеки) / губы: современные терапевтические технологии. Вопросы онкологии. 2022; 68 (1): 66–74. 2. Боброва Е.И., Фадеев В.В., Сотников В.М. и др. Нарушения функции щитовидной железы в остром периоде после лучевой терапии на область шеи. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2015; 11 (2): 51–54. 3. Mireștean C.C., Iancu R.I., Iancu D.P.T. An Underestimated toxicity radiation-induced hypothyroidism in patients multimodally treated for breast cancer. J. Clin. Med. 2021; 10 (23): 5503. 4. Huang H., Roberson J., Hou W. et al. NTCP model for hypothyroidism after supraclavicular-directed radiation therapy for breast cancer. Radiother. Oncol. 2021; 154: 87–92. 5. Solmunde E., Falstie-Jensen A.M., Lorenzen E.L. et al. Breast cancer, breast cancer-directed radiation therapy and risk of hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. Breast. 2023; 68: 216–224. 6. Rooney M.K., Andring L.M., Corrigan K.L. et al. Hypothyroidism following radiotherapy for head and neck cancer: a systematic review of the literature and opportunities to improve the therapeutic ratio. Cancers (Basel). 2023; 15 (17): 4321. 7. Yoshimura N., Fujiwara M., Igeta M. et al. Risk factors causing hypothyroidism in patients with head and neck cancer after radiotherapy using SIB-VMAT. Anticancer Res. 2024; 44 (1): 323–329. 8. Lin S.C., Huang B.S., Chang J.T. et al. Risk of post-radiation hypothyroidism among different head and neck cancer subsites and radiation therapy techniques. J. Formos. Med. Assoc. 2026: S0929-6646 (26)00397-9. 9. Choi S.H., Chang J.S., Byun H.K. et al. Risk of hypothyroidism in women after radiation therapy for breast cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2021; 110 (2): 462–472. 10. Youssef M., Elmaraghi C., Kamel T. et al. Incidence and predictive factors of radiation‐induced hypothyroidism in breast cancer patients who receive supraclavicular lymph nodes irradiation: a prospective study. Cancer Reports. 2022; 5 (12): e1694. 11. Koh H.K., Park Y., Koo T. et al. Association between thyroid radiation dose and hypothyroidism in breast cancerpatients undergoing volumetric modulated arc therapy for regional nodal irradiation. In Vivo. 2023; 37 (5): 2340–2346. 12. Pinnix C.C., Cella L., Andraos T.Y. et al. Predictors of hypothyroidism in Hodgkin lymphoma survivors after intensity modulated versus 3-dimensional radiation therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2018; 101 (3): 530–540. 13. Bantle J.P., Lee C.K., Levitt S.H. Thyroxine administration during radiation therapy to the neck does not prevent subsequent thyroid dysfunction. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1985; 11 (11): 1999–2002. 14. Massimino M., Podda M., Gandola L. et al. Long-term results of suppressing thyroid-stimulating hormone during radiotherapy to prevent primary hypothyroidism in medulloblastoma/PNET and Hodgkin lymphoma: a prospective cohort study. Front. Med. 2021; 15 (1): 101–107. 15. Farshchian N., Amirifard N., Azar M.H.S. et al. Thyroid function following radiation therapy in breast cancer patients: risk of radiation-induced hypothyroidism. Rep. Pract. Oncol. Radiother. 2022; 27 (4): 691–698. 16. Akyurek S. Thyroid dysfunction following supraclavicular irradiation in the management of carcinoma of the breast. UHOD. 2014; 24 (1): 1–6. 17. Indrasari S., Solikin, Diessen J., Khoiria A. Radiation induced thyroid gland changes in nasopharyngeal carcinoma patient after chemoradiotherapy in DR Sardjito Public Hospital. Asian Pac. J. Cancer Care. 2024; 9 (4): 667–672. 18. Zhou L., Chen J., Tao C.J. et al. Research progress of radiation-induced hypothyroidism in head and neck cancer. J. Cancer. 2021; 12 (2): 451–459. 19. Shewalkar B.K., Balachandran R., Pant P., Patel J. A prospective clinical study to assess primary hypothyroidism in head and neck cancer patients treated with external beam radiotherapy. J. Cancer Res. Ther. 2023; 19 (Suppl. 2): S530–S535. 20. Ameri A., Azma Z., Fattah K. et al. Clinical and dosimetric predictors of early onset postradiation hypothyroidism in patients with head and neck malignancies: a logistic regression analysis. Oncol. Ther. 2025; 13 (2): 447–463. 21. Kikawa Y., Kosaka Y., Hashimoto K. et al. Prevalence of hypothyroidism among patients with breast cancer treated with radiation to the supraclavicular field: a single-centre survey. ESMO Open. 2017; 2 (1): e000161. 22. Dayani M., Veisi K., Almasi T., Rostampour N. Assessment of radiation-induced thyroid gland damage in breast cancer patients: a systematic review. Iran J. Nucl. Med. 2025; 33 (2): 141–154. 23. Kanyilmaz G., Aktan M., Koc M. et al. Radiation-induced hypothyroidism in patients with breast cancer: a retrospective analysis of 243 cases. Med. Dosim. 2017; 42 (3): 190–196. 24. Zhao X.R., Fang H., Jing H. et al. Radiation-induced hypothyroidism in patients with breast cancer after hypofractionated radiation therapy: a prospective cohort study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2023; 115 (1): 83–92. 25. Cella L., Conson M., Caterino M. et al. Thyroid V30 predicts radiation-induced hypothyroidism in patients treated with sequential chemo-radiotherapy for Hodgkin’s lymphoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012; 82 (5): 1802–1808. 26. Macklin-Doherty A., Jones M., Coulson P. et al. Risk of thyroid disorders in adult and childhood Hodgkin lymphoma survivors 40 years after treatment. Leuk. Lymphoma. 2022; 63 (3): 562–572. 27. Lertbutsayanukul C., Kitpanit S., Prayongrat A. et al. Validation of previously reported predictors for radiation-induced hypothyroidism in nasopharyngeal cancer patients treated with intensity-modulated radiation therapy, a post hoc analysis from a phase III randomized trial. J. Radiat. Res. 2018; 59 (4): 446–455. 28. Wang C., Hou Y., Wang L. et al. Analysis of correlative risk factors for radiation-induced hypothyroidism in head and neck tumors. BMC Cancer. 2024; 24 (1): 5. 29. Chow J.C.H., Cheung K.M., Cheung G.T.C. et al. Dose-volume predictors of post-radiation primary hypothyroidism in head and neck cancer: a systematic review. Clin. Transl. Radiat. Oncol. 2022; 33: 83–92. 30. Lin Z., Yang Z., He B. et al. Pattern of radiation-induced thyroid gland changes in nasopharyngeal carcinoma patients in 48 months after radiotherapy. PLoS One. 2018; 13 (7): e0200310. 31. Sen K., Maji T., Lahiri D. et al. Thyroid dosimetry and its association with radiation-induced hypothyroidism in head and neck cancer patients treated with conformal radiotherapy: an observational study. Cureus. 2025; 17 (1): e78220. 32. El-Shebiney M., El-Mashad N., El-Mashad W. et al. Radiotherapeutic factors affecting the incidence of developing hypothyroidism after radiotherapy for head and neck squamous cell cancer. J. Egypt Natl. Canc. Inst. 2018; 30 (1): 33–38. 33. Sachdev S., Refaat T., Bacchus I.D. et al. Thyroid V50 highly predictive of hypothyroidism in head-and-neck cancer patients treated with intensity-modulated radiotherapy (IMRT). Am. J. Clin. Oncol. 2017; 40 (4): 413–417. 34. Xu Y., Shao Z., Tang T. et al. A dosimetric study on radiation-induced hypothyroidism following intensity-modulated radiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma. Oncol. Lett. 2018; 16 (5): 6126–6132. 35. Zhai R.P., Kong F.F., Du C.R. et al. Radiation-induced hypothyroidism after IMRT for nasopharyngeal carcinoma: clinical and dosimetric predictors in a prospective cohort study. Oral Oncol. 2017; 68: 44–49. 36. Zhai R., Lyu Y., Ni M. et al. Predictors of radiation-induced hypothyroidism in nasopharyngeal carcinoma survivors after intensity-modulated radiotherapy. Radiat. Oncol. 2022; 17 (1): 57.