Амергулов И.И., Павлова М.Г., Сыч Ю.П. и др. Состояние щитовидной железы до и в течение первых недель после лучевой терапии на шейно-надключичную область. Ось эндокринологии. 2026; 2: 11–22. DOI 10.46393/30337380_2026_2_11–22
Резюме
Введение. Лучевая терапия (ЛТ) широко применяется как компонент комбинированного лечения злокачественных опухолей различных локализаций. Вместе с тем при облучении шеи и надключичных лимфоузлов при раке головы и шеи (РГШ), раке молочной железы (РМЖ) и лимфомах в зону облучения попадает щитовидная железа (ЩЖ), что нередко приводит к ее функциональным нарушениям, часть которых может развиваться уже в первые недели после ЛТ. Цель исследования: изучить распространенность и структуру функциональных и структурных нарушений ЩЖ до начала ЛТ у пациентов с РГШ, РМЖ и лимфомами в сравнении с контрольной группой. Изучить частоту и структуру осложнений лечения онкологических заболеваний со стороны ЩЖ, развивающихся сразу после завершения ЛТ на шейно-надключичную область. Материал и методы. Обследованы 94 пациента: 25 пациентов с РГШ, 58 – с РМЖ, 11 – с лимфомой. Группу контроля составили 63 здоровых добровольца, ранее не наблюдавшихся у эндокринолога. Онкологические пациенты были разделены на 5 групп: группа 1 – пациенты с РГШ, не получавшие никакой профилактической терапии; группа 2 – пациенты с РГШ, получавшие левотироксин в течение ЛТ; группа 3 – пациенты с РГШ, получавшие йодид калия в дни ЛТ; группа 4 – пациенты с лимфомами + РМЖ, не получавшие никакой профилактической терапии; группа 5 – пациенты с лимфомами + РМЖ, получавшие йодид калия. Ультразвуковое исследование ЩЖ, определение уровней тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св. Т4) и тиреоглобулина (ТГ) в крови проводились до начала ЛТ и сразу после ее завершения. Результаты. Полихимиотерапия (ПХТ) увеличивает риск развития субклинического тиреотоксикоза среди пациентов с РГШ, РМЖ и лимфомами (p = 0,041). После ПХТ наблюдаются более высокие уровни св. Т4 как у пациентов с РГШ, так и у пациентов с РМЖ и лимфомами (p < 0,001). Сразу после ЛТ уровень ТТГ снизился во всех группах, кроме группы 4 (лимфомы + РМЖ без терапии левотироксином/йодидом калия) (p < 0,05). К концу ЛТ выявлено снижение уровня ТГ в группе 4 (лимфомы + РМЖ, без терапии левотироксином/йодидом калия) и уменьшение объема ЩЖ в группе 1 (РГШ, левотироксин) (p < 0,05). В других группах статистически значимых изменений не зафиксировано. После завершения ЛТ у 31,6% пациентов с РГШ развился тиреотоксикоз (p = 0,031). При этом в группах пациентов, не получавших никакого варианта возможной профилактики последствий ЛТ на ЩЖ, количество случаев тиреотоксикоза к концу ЛТ увеличилось с 6,4 до 19,1% (p = 0,031). Заключение. При интерпретации результатов лабораторных исследований у онкологических пациентов следует учитывать предшествующую химиотерапию, после которой повышается уровень св. Т4 и может отмечаться субклинический тиреотоксикоз. Изменения в первые недели после ЛТ проявляются снижением ТТГ и развитием транзиторного тиреотоксикоза. Данным пациентам после окончания лечения требуется длительное наблюдение за функцией ЩЖ.
Введение Лучевая терапия (ЛТ) является неотъемлемым компонентом лечения злокачественных новообразований, включая рак молочной железы (РМЖ), рак головы и шеи (РГШ), а также некоторых лимфом [1–3]. Облучение регионарных лимфатических узлов, в частности шейно-надключичной области, широко применяется как в адъювантном, так и в радикальном лечении, способствуя улучшению контроля заболевания и выживаемости пациентов [4, 5]. Вместе с тем анатомическая близость щитовидной железы (ЩЖ) к зонам облучения делает ее органом риска при проведении ЛТ [6, 7]. ЩЖ отличается высокой чувствительностью к ЛТ, и даже при использовании современных технологий ЛТ, таких как IMRT (intensity-modulated radiation therapy), VMAT (volumetric modulated therapy) и протонная терапия, полностью исключить ее из зоны облучения зачастую не представляется возможным [8, 9]. Последствия ЛТ на область ЩЖ могут быть как ранними, так и отсроченными. Ранние изменения развиваются в первые 6 месяцев после ЛТ, включают транзиторные нарушения функции ЩЖ и, как правило, проявляются субклиническим тиреотоксикозом [10]. Однако в некоторых случаях отмечается развитие тиреотоксикоза в рамках болезни Грейвса [11–14] или деструктивного тиреоидита [13, 15]. Кроме того, использование ингибиторов рецептора программируемой клеточной гибели 1 (programmed cell death protein 1, PD-1) и его лиганда (programmed death-ligand 1, PD-L1) – ниволумаба, пембролизумаба и других, применяемых в лечение злокачественных новообразований различных локализаций, – может приводить к развитию тиреотоксической фазы деструктивного тиреоидита независимо от факта проведения ЛТ в анамнезе [16, 17]. В отдаленном периоде в первую очередь развивается стойкий манифестный гипотиреоз, требующий пожизненной заместительной терапии [18]. Несвоевременная диагностика нарушений функции ЩЖ может значительно отразиться на состоянии здоровья пациентов. Даже субклинический гипотиреоз ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и ухудшением качества жизни [19]. Несмотря на значительный прогресс в развитии технологий ЛТ, проблема осложнений со стороны ЩЖ, индуцированных ЛТ, остается актуальной. В последние годы активно изучаются дозиметрические предикторы, позволяющие прогнозировать риск развития гипотиреоза и оптимизировать планирование лечения [9]. Тем не менее существующие данные остаются неоднородными, что требует дальнейших исследований в этой области. Таким образом, изучение острых и поздних осложнений со стороны ЩЖ после ЛТ на область шейно-надключичных лимфатических узлов у пациентов с РМЖ, РГШ и лимфомами является актуальной задачей современной онкологии. Цель исследования – изучить распространенность и структуру функциональных и структурных нарушений ЩЖ до начала ЛТ у пациентов с РГШ, РМЖ и лимфомами в сравнении с контрольной группой. Изучить частоту и структуру осложнений лечения онкологических заболеваний со стороны ЩЖ, развивающихся в первые недели после завершения ЛТ на шейно-надключичную область. Материал и методы В исследование включено 94 пациента, из них 25 пациентов с РГШ, 58 – с РМЖ и 11 – с лимфомой. Контрольную группу составили 63 здоровых добровольца, ранее не наблюдавшихся у эндокринолога. Исходно всем участникам исследования проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ, определение уровней тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (св. Т4) в крови. У пациентов с РГШ зона облучения при ЛТ включала область шеи, при РМЖ – регионарные зоны лимфооттока, в том числе надключичные лимфоузлы, при лимфоме – шейно-надключичную область. Набор пациентов проходил в 2023–2026 гг. на базе Московского международного онкологического центра, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. Критериями невключения служили установленный диагноз манифестного или стойкого субклинического гипотиреоза, радиойодтерапия или хирургическое вмешательство на ЩЖ в анамнезе, прием препаратов левотироксина. Обследование проводилось на базе клиники и кафедры эндокринологии и метаболического здоровья Университетской клинической больницы № 2 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) до начала ЛТ и сразу после ее завершения и включало УЗИ ЩЖ, определение уровней ТТГ, св. Т4 и тиреоглобулина (ТГ) в крови. В зависимости от способа профилактики последствий ЛТ на ЩЖ были сформированы следующие группы: 1) пациенты, получавшие левотироксин натрия за 2 недели до начала ЛТ и в течение всей ЛТ в супрессивной дозе 2 мкг/кг для достижения ТТГ < 0,1 мкМЕ/мл к первому дню ЛТ; 2) пациенты, получавшие в течение ЛТ йодид калия 200 мкг/сут в дни ЛТ; 3) группа сравнения – пациенты, не получавшие никаких препаратов. Пациенты распределялись по группам методом простой рандомизации. При этом пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (нарушения сердечного ритма и проводимости, ишемическая болезнь сердца), а также с заболеваниями, сопровождающимися бронхообструктивным синдромом, не включались в группу левотироксина. Более подробная характеристика пациентов представлена в табл. 1. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (выписка из протокола № 02-23 от 26.01.2023), а также независимым советом по этике при МНИОИ им. П.А. Герцена – филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России (выписка № 1027 из протокола № 115 от 21.06.2024). Статистическую обработку данных проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics, версия 23, Excel 2016. Количественные данные при нормальном распределении описывали с использованием среднего арифметического и стандартного отклонения (М ± SD), при отличном от нормального – медианы и квартилей (Ме [Q1; Q3]). При сравнении распространенности узлового зоба в группах пациентов с РГШ, РМЖ и лимфомами применяли точный критерий Фишера или χ2 Пирсона, при сравнении уровней ТТГ, св. Т4, объема ЩЖ в трех группах и более – однофакторный дисперсионный анализ ANOVA (при однородности дисперсий по тесту Ливиня) и критерий Уэлча (при неоднородности дисперсий по тесту Ливиня) при нормальном распределении или критерий Краскела–Уоллиса при ненормальном распределении. При сравнении показателей ТТГ, ТГ, объема ЩЖ до и после ЛТ использовали критерий Уилкоксона при ненормальном распределении; при сравнении номинальных показателей связанных выборок попарно – критерий МакНемара; при корреляционном анализе – критерий ρ Спирмена. Результаты Состояние щитовидной железы до начала лучевой терапии У пациенток с РМЖ до начала ЛТ узловые образования в ЩЖ встречались чаще, чем в других группах (43,1%), однако это различие не было статистически значимым (p = 0,074, критерий χ2 Пирсона). В 44% случаев у пациенток с РМЖ размеры образований превышали 1 см. Узлы более 1 см чаще всего обнаруживались при УЗИ у пациентов с РМЖ и РГШ (19 и 16% соответственно). Эти различия также оказались статистически незначимыми (p = 0,075, точный критерий Фишера) (рис. 1). Поскольку гипотиреоз являлся критерием невключения в исследование, пациентов с манифестным гипотиреозом перед ЛТ в наших группах не оказалось. Тиреотоксикоз же, напротив, был зарегистрирован до начала ЛТ у 4 пациенток с РМЖ, 1 пациента с РГШ и 1 пациента с лимфомой. В контрольной группе пациентов с тиреотоксикозом не было (различие статистически незначимо, p = 0,08, точный критерий Фишера). Узел в ЩЖ более 1 см в сочетании с субклиническим тиреотоксикозом или показателем ТТГ на уровне нижней границы референсных значений, что расценивалось как возможная развивающаяся функциональная автономия, до ЛТ чаще обнаруживался у пациентов с РГШ и РМЖ (p = 0,033, точный критерий Фишера) (рис. 2). После корректировки групп по полу и возрасту (из всех групп исключены пациенты мужского пола, пациенты старше 50 лет и ранее наблюдавшиеся у эндокринолога пациенты из основных групп) разница по частоте узлового зоба в сравниваемых группах практически нивелировалась. Узлы более 1 см стали более часто выявляться у пациентов с лимфомами, чем в других группах. Распространенность тиреотоксикоза и гипотиреоза, узлового токсического и диффузного эутиреоидного зоба не изменилась (рис. 3, 4). Субклинический тиреотоксикоз перед началом ЛТ оказался ассоциированным с предшествующей ПХТ (p = 0,041, точный критерий Фишера). При предшествующей ПХТ тиреотоксикоз зарегистрирован у 3 (6,1%) пациентов, не наблюдавшихся у эндокринолога ранее, в то время как при отсутствии ПХТ тиреотоксикоз не выявлен ни у одного пациента (табл. 2). Шансы развития тиреотоксикоза после ПХТ составили 2,98 (95% доверительный интервал (ДИ) 2,35–3,77; p = 0,041). В то же время установлены достоверные различия по уровню св. Т4 перед проведением ЛТ. Наиболее высокие значения отмечены в группе пациентов с РГШ (p < 0,001, однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA)), самые низкие – в контрольной группе (рис. 5). При этом уровень св. Т4 не выходил за пределы интервала референсных значений. Статистически значимых изменений уровня ТТГ в сравниваемых группах не обнаружено. Максимальный объем ЩЖ зарегистрирован в группе РГШ (вероятно, из-за высокой доли мужчин), тогда как в контрольной группе этот показатель был самым низким в рамках исследования (различие статистически незначимо, p = 0,073, критерий Краскела–Уоллиса). При сравнительном анализе групп пациентов с ПХТ в анамнезе, без ПХТ в анамнезе и контрольной группы статистически значимых различий уровня ТТГ не выявлено (p = 0,241, критерий Краскела–Уоллиса), несмотря на то, что в контрольной группе показатели были выше, чем у пациентов после ПХТ. Минимальные значения ТТГ зафиксированы в группе онкологических пациентов без предшествующего лечения (рис. 6). В отношении уровня св. Т4 межгрупповые различия носили достоверный характер (p < 0,001, однофакторный дисперсионный анализ). Наиболее высокие показатели зарегистрированы у пациентов без ПХТ в анамнезе, превышая таковые как группе с предшествующей химиотерапией, так и в контрольной группе (рис. 7). Максимальный объем ЩЖ наблюдался в группе пациентов после ПХТ, тогда как в группе здоровых добровольцев этот показатель был самым низким среди сравниваемых групп (изменения статистически незначимы, p = 0,22, критерий Краскела–Уоллиса) (рис. 8). Состояние щитовидной железы после завершения лучевой терапии Наиболее высокие дозы при ЛТ получили пациенты, проходившие лечение РГШ. Пациенты с лимфомами и РМЖ облучались в более низких дозах, поэтому их было решено объединить в одну группу. Таким образом, все пациенты были разделены на 5 групп: группа 1 – пациенты с РГШ, не получавшие никакой профилактической терапии; группа 2 – пациенты, получавшие левотироксин в течение всей ЛТ, начиная за 2 недели до старта ЛТ; группа 3 – пациенты, получавшие йодид калия в дни ЛТ за 1 час до сеанса ЛТ; группа 4 – пациенты с лимфомами + РМЖ, не получавшие никакой профилактической терапии; группа 5 – пациенты с лимфомами + РМЖ, получавшие препараты йодида калия в дни ЛТ за 1 час до сеанса ЛТ (см. табл. 1). Препараты левотироксина и йодида калия были предложены в качестве вариантов профилактики послелучевых осложнений со стороны ЩЖ. Левотироксин назначался за 6–18 дней до начала ЛТ. Цель супрессивной терапии – достичь уровня ТТГ < 0,1 мкМЕ/мл, чтобы снизить пролиферацию клеток ЩЖ на время ЛТ. У всех 6 пациентов к первому дню ЛТ удалось достичь уровня ТТГ 0,039 [0,016; 0,156] мкМЕ/мл. Назначая прием 200 мкг йодида калия за час до сеанса ЛТ, мы ставили целью снизить пролиферацию клеток ЩЖ за счет повышения активации йодолактона. Следует отметить, что назначение супрессивных доз левотироксина в некоторых случаях оказалось нежелательным из-за риска развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В таких ситуациях назначение препаратов йодида калия в качестве метода профилактики может быть более простым в использовании. После ЛТ уровень ТТГ снизился во всех группах по сравнению со значениями до ЛТ, но наиболее выраженное его снижение регистрировалось в группах пациентов с РГШ по сравнению с пациентами других групп (p = 0,037, критерий Краскела–Уоллиса) (рис. 9). Динамика уровня ТГ на фоне ЛТ в большинстве исследуемых групп характеризовалась тенденцией к его снижению, однако не достигла статистической значимости. Исключение составила группа 4, где зафиксировано достоверное снижение концентрации ТГ с 13,9 до 11,6 нг/мл (рис. 10). В ходе исследования выявлено статистически значимое уменьшение объема ЩЖ у пациентов с РГШ (p = 0,002), в то время как при лечении РМЖ и лимфом объем ЩЖ практически не изменился (p = 0,525). При этом уменьшение объема ЩЖ после ЛТ коррелировало со степенью снижения массы тела во время ЛТ (критерий ρ Спирмена 0,388, p = 0,002), в большей степени наблюдавшегося именно при лечении РГШ (снижение к концу курса ЛТ на 8 [5; 12] кг). В группах пациентов как с РГШ, так и с РМЖ и лимфомами, получавших йодид калия, объем ЩЖ существенно не изменился (p = 0,897 для группы «РГШ» и p = 0,189 для группы «РМЖ + лимфомы», критерий Краскела–Уоллиса). В группе 2 (РГШ, левотироксин) отмечено выраженное уменьшение объема ЩЖ, которое, однако, не достигло статистической значимости (рис. 11). После завершения ЛТ (исключены пациенты, ранее наблюдавшиеся у эндокринолога с тенденцией к снижению уровня ТТГ, и пациенты, получавшие супрессивные дозы левотироксина в течение ЛТ) у 6 (31,6%) из 19 пациентов с РГШ развился тиреотоксикоз (p = 0,031, критерий МакНемара) (рис. 12). До начала ЛТ ни у одного из этих пациентов тиреотоксикоз не выявлен. Только у одной пациентки тиреотоксикоз был манифестным (снижение ТТГ, повышение св. Т4) и сопровождался клиническими проявлениями (учащением сердцебиения и дрожью в теле), которые самостоятельно разрешились через месяц, а лабораторные показатели вернулись в пределы диапазона референсных значений. Во остальных 5 случаях имел место субклинический тиреотоксикоз (снижение ТТГ при показателях св. Т4 в пределах референсного диапазона). У пациенток с РМЖ (исключены пациентки, ранее наблюдавшиеся у эндокринолога, и пациентки, получавшие супрессивные дозы левотироксина в течение ЛТ) частота тиреотоксикоза увеличилась с 4,5% (2 пациентки из 44) перед началом ЛТ до 13,6% (6 пациенток) к моменту ее завершения (p = 0,125, критерий МакНемара) (см. рис. 12). У первой пациентки субклинический тиреотоксикоз как до ЛТ, так и после ЛТ сочетался с узлом в ЩЖ размером 1 см. Проведение сцинтиграфии в данном случае не было показано, поскольку при повторных лабораторных исследованиях показатели функции ЩЖ нормализовались. В связи с этим точная причина тиреотоксикоза осталась неустановленной, однако нельзя исключить наличие формирующейся функциональной автономии узла. У второй пациентки субклинический тиреотоксикоз после ЛТ также сочетался с узлом в ЩЖ размером 1 см и также при динамическом наблюдении показатели ТТГ вернулись в диапазон референсного интервала. У третьей пациентки субклинический тиреотоксикоз развился после химиотерапии и сохранился после завершения ЛТ. О дальнейшем функциональном состоянии ЩЖ у данной пациентки к настоящему моменту неизвестно. У четвертой, пятой и шестой пациенток уровень ТТГ снизился к концу ЛТ при нормальном уровне св. Т4, а при дальнейшем наблюдении нормализовался. Еще у одной пациентки сразу после завершения ЛТ отмечено снижение ТТГ и св. Т4, что соответствовало гипотиреоидной фазе деструктивного тиреоидита и не сопровождалось какими-либо клиническими симптомами. При контрольном обследовании через 6 месяцев показатели вернулись в пределы референсного интервала. В группе пациентов, не получавших какого-либо варианта возможной профилактики последствий ЛТ на область ЩЖ, количество случаев тиреотоксикоза увеличилось с 3/47 (6,4%) до 9/47 (19,1%) (p = 0,031, критерий МакНемара). В то же время в группе пациентов, принимавших йодид калия, до ЛТ не было ни одного случая тиреотоксикоза, а после ЛТ количество таких случаев составило 4/25 (16,0%) (p = 0,125, критерий МакНемара). При этом статистически значимых различий частоты тиреотоксикоза после ЛТ среди пациентов, получавших препараты йода, и в группе сравнения не установлено (p = 1,0, точный критерий Фишера) (рис. 13). При проведении статистического анализа выявлен ряд значимых ассоциаций между исходными характеристиками пациентов, параметрами терапии и состоянием функции ЩЖ после ЛТ. Установлено, что развитие тиреотоксикоза ассоциировано с исходно более низким уровнем ТТГ (критерий ρ Спирмена -0,42 (умеренная корреляция), p < 0,001) и повышенными значениями св. Т4 (критерий ρ Спирмена 0,32, p = 0,003). Кроме того, риск гипертиреоза прямо коррелировал с объемом ЩЖ до начала лечения (критерий ρ Спирмена 0,31, p = 0,003). Выявлена значимая связь между развитием тиреотоксикоза и проведением одновременной ХЛТ (критерий ρ Спирмена 0,25, p = 0,020). Наибольший вклад вносили препараты платины (критерий ρ Спирмена 0,26, p = 0,018) и 5-фторурацил (критерий ρ Спирмена 0,23, p = 0,039), а также некоторые дозиметрические показатели (табл. 3). Аналогичные закономерности прослеживались в отношении уровня ТТГ после завершения ЛТ. Зафиксирована обратная корреляционная связь умеренной силы между концентрацией ТТГ и проведением ХЛТ (критерий ρ Спирмена -0,303, p = 0,004). Снижение уровня ТТГ находилось в прямой зависимости от СОД (критерий ρ Спирмена 0,21, p = 0,049). Также низкие значения ТТГ после лечения были ассоциированы с включением в схему терапии 5-фторурацила и доксорубицина (критерий ρ Спирмена 0,25, p = 0,025). Методом бинарной логистической регрессии построена прогностическая модель, позволяющая оценить риск развития тиреотоксикоза в первые недели после ЛТ на область шеи. В модель включено 5 факторов: средняя доза на ЩЖ; курение в анамнезе и объем ЩЖ до начала ЛТ, которые увеличивали риск развития тиреотоксикоза; максимальная доза на ЩЖ и уровень ТТГ до ЛТ, которые имели обратную связь с риском развития тиреотоксикоза. Модель оказалась статистически значимой (p < 0,001), ее чувствительность составила 90% (9 верных прогнозов из 10), специфичность – 80,9% (38 верных прогнозов из 47 случаев отсутствия тиреотоксикоза). Кроме того, при ROC-анализе определены отрезные точки ТТГ до ЛТ, св. Т4 до ЛТ и объема ЩЖ до ЛТ, позволяющие определить риск развития тиреотоксикоза в первые недели после ЛТ. Объем ЩЖ и уровень св. Т4 имели прямую связь с тиреотоксикозом после ЛТ. Уровень ТТГ, наоборот, имел обратную связь с тиреотоксикозом сразу после ЛТ (табл. 4). Обсуждение ЛТ как в сочетании с ПХТ, так и без нее существенно влияет на состояние ЩЖ уже в раннем периоде после ее завершения. Из функциональных нарушений ЩЖ в первые недели после окончания ЛТ в нашем исследовании наиболее часто регистрировался субклинический тиреотоксикоз. Изменения в ЩЖ, происходящие сразу после завершения ЛТ, в значительной степени определяются как дозиметрическими, так и клиническими факторами, включая сопутствующую ХЛТ и исходное функциональное состояние ЩЖ. Наиболее выраженные изменения отмечены у пациентов с РГШ, что закономерно объясняется более высокими дозами облучения в зоне расположения ЩЖ. Наблюдаемое в нашем исследовании снижение ТТГ после ЛТ и развитие тиреотоксикоза, преимущественно субклинического, может отражать раннюю фазу индуцированного ЛТ повреждения ЩЖ. Е.И. Боброва и соавт. (2015), C.C. Mireștean и соавт. (2021), R. Zhai и соавт. (2022) и M. Koc и соавт. (2003) также показали, что уже к моменту завершения облучения возможно достоверное снижение ТТГ и изменение уровней тиреоидных гормонов, что свидетельствует о раннем начале дисфункции [2, 3, 10, 20]. Механизм послелучевого тиреотоксикоза связывают с повреждением фолликулярных клеток ЩЖ и выбросом тиреоидных гормонов в системный кровоток, что приводит к подавлению секреции ТТГ. В нашем исследовании деструктивный тиреоидит как причина тиреотоксикоза не был подтвержден результатами сцинтиграфии. В связи с этим этиология случаев субклинического тиреотоксикоза достоверно не определена. Другим возможным объяснением снижения уровня ТТГ может служить синдром эутиреоидной патологии, который может развиваться на фоне состояния болезни или резкого снижения веса [21]. Описано снижение уровня ТТГ до нижнего диапазона референсного интервала на фоне длительного голодания или при длительно текущих хронических заболеваниях, то есть при состояниях, когда организму невыгодно с помощью активации ТТГ «разгонять» метаболизм и сжигать энергию [22]. В нашем исследовании также выявлена прямая корреляция между снижением массы тела после ЛТ и уменьшением уровня ТТГ сразу после ЛТ, однако эта связь оказалась слабо выраженной (критерий ρ Спирмена 0,245; p = 0,048). Выявленное нами уменьшение объема ЩЖ у пациентов с РГШ (p = 0,002) согласуется с результатами исследования Z. Lin и соавт. (2018), которые продемонстрировали постепенное уменьшение объема ЩЖ в течение 48 месяцев после ЛТ при назофарингеальной карциноме [23]. Авторы показали, что данные изменения носят дозозависимый характер и сопровождаются снижением функции ЩЖ. Отсутствие значимых изменений объема ЩЖ у пациентов с РМЖ и лимфомами в нашем исследовании, вероятно, обусловлено меньшими дозами облучения, используемыми при РМЖ и лимфомах, в сравнении с дозами, применяемыми при лечении РГШ [24]. Особый интерес представляют установленные в нашем исследовании связи между развитием тиреотоксикоза и дозиметрическими параметрами (V25, VS15, VS25), а также СОД. Это также согласуется с результатами современных исследований, где подчеркивается значимость не только максимальной дозы, но и объема облученной ткани ЩЖ как ключевых предикторов развития ее дисфункции впоследствии [24]. Выявленные закономерности подтверждают прогностическую значимость дозиметрических показателей и диктуют необходимость их детального анализа при расчете терапевтических доз. Нами изучена роль сопутствующей химиотерапии (преимущественно схем на основе платины и 5-фторурацила) в патогенезе постлучевого тиреотоксикоза и индуцированной супрессии ТТГ. Получены данные, подтверждающие наличие корреляции между ХЛТ и более выраженным снижением ТТГ после ЛТ. Это согласуется с данными S.R. Indrasari и соавт. (2024) об увеличении частоты нарушений ЩЖ после ХЛТ у пациентов с назофарингеальной карциномой, что указывает на дополнительный повреждающий эффект комбинированного лечения [25]. Что касается исходного состояния ЩЖ до начала ЛТ, в настоящем исследовании мы сравнили частоту узловых образований и функциональных нарушений ЩЖ среди пациентов с РГШ, РМЖ и лимфомами с группой контроля, представленной здоровыми добровольцами. Распространенность узловых образований ЩЖ до начала ЛТ была наибольшей у пациенток с РМЖ (43,1%), однако различия не достигли статистической значимости (p = 0,074). Аналогичная тенденция отмечена и в отношении узлов более 1 см. Полученные данные согласуются с результатами других исследователей, отмечающих более высокую частоту узлов ЩЖ у пациенток с анамнезом РМЖ (до 51%) [26, 27]. При этом риск развития РМЖ у пациенток с узлами в ЩЖ несколько выше [28]. Однако, согласно нашим результатам, после уравнивания всех групп пациентов по полу и возрасту распространенность узлов во всех группах стала равной приблизительно 30% и лишь в группе лимфом составила 16,7% (p = 0,922). Меньшая частота узлового зоба в группе лимфом, вероятно, обусловлена более молодым возрастом пациенток по сравнению с участниками других групп. Ряд последних исследований свидетельствует о том, что повышение уровня тиреоидных гормонов может быть ассоциировано с риском развития РМЖ. Известно, что тиреоидные гормоны обладают эстрогеноподобным эффектом и способны стимулировать пролиферацию клеток молочной железы [29]. В частности, в проспективных исследованиях показано, что более высокие уровни свободного трийодтиронина (св. Т3) и св. Т4, даже находящиеся в пределах референсных значений, могут быть связаны с повышенным риском опухолевого роста [30]. Результаты настоящего исследования согласуются с данной гипотезой. Мы выявили тенденцию к более высоким уровням св. Т4 у всех пациентов с онкологическими заболеваниями, в том числе у больных РМЖ. В то же время выявление тиреотоксикоза у части пациентов, преимущественно при РМЖ, согласуется с данными других исследователей. В частности, наличие тиреотоксикоза (болезнь Грейвса, тиреотоксический зоб) в анамнезе повышает риск развития РМЖ, особенно у женщин в постменопаузальном периоде [28, 29, 31]. Однако в некоторых исследованиях не установлено значимых различий в распространенности функциональных нарушений между пациентами с РМЖ и здоровыми добровольцами [32]. Таким образом, результаты, полученные различными авторами, противоречивы, что требует продолжения исследований в этой области. Некоторые исследователи отмечают высокую частоту гипотиреоза в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита у пациенток с РМЖ [33]. Однако результаты большинства исследований, напротив, не подтверждают повышенный риск развития РМЖ у пациенток с гипотиреозом [28, 29]. В настоящем исследовании манифестный гипотиреоз был критерием исключения, в связи с чем мы не можем оценить распространенность аутоиммунного тиреоидита при РМЖ. Случаев субклинического гипотиреоза до начала ЛТ в нашем исследовании также не выявлено. Особого внимания заслуживают подходы возможной профилактики функциональных нарушений ЩЖ. По завершении курса ЛТ частота субклинического тиреотоксикоза в группах пациентов, получавших йодид калия, и в группах сравнения составила 16,0 и 19,1% соответственно. При сравнении с исходным показателем частота тиреотоксикоза увеличилась на 16,0% в группах йодной профилактики (йодид калия) и на 12,7% в группах сравнения. Обращает на себя внимание, что на фоне приема препаратов йода у пациентов с РГШ отмечалось менее выраженное уменьшение объема ЩЖ, а в подгруппах РМЖ и лимфом – наоборот, его увеличение. Большинство исследователей, напротив, отмечают снижение объема ЩЖ на фоне приема препаратов йода, в том числе в физиологических дозах [34, 35]. Увеличение объема ЩЖ описано в редких случаях [34]. В нашем исследовании наиболее выраженное снижение уровней ТГ происходило на фоне приема левотироксина. У пациентов, получавших йодид калия, снижение ТГ было более выраженным, чем в группах сравнения. Единственная группа, в которой к концу ЛТ уровни ТГ возросли, а не снизились, была группа сравнения пациентов с РГШ. Поскольку при РГШ дозы ЛТ наиболее высоки, повышение ТГ можно трактовать как проявление радиоиндуцированной деструкции. Снижение ТГ в других группах можно расценить как замедление его протеолиза, что потенциально ведет к снижению продукции св. Т4 и св. Т3 [36]. Увеличение объема ЩЖ или менее интенсивное его снижение на фоне приема йодида калия может быть объяснено увеличением уровня ТТГ на фоне препаратов йода, который, в свою очередь, вызывает гиперплазию тиреоцитов. Однако в настоящем исследовании мы не отметили увеличения уровня ТТГ на фоне йодида калия. Согласно данным других авторов, на фоне приема йодида калия происходит активация йодолактонов, которые снижают пролиферацию тиреоцитов, что ведет к уменьшению объема ЩЖ [37–39]. Другим возможным механизмом может служить активация эффекта Вольфа–Чайкова, однако этот эффект обычно обусловлен избытком йода, в то время как наши пациенты получали физиологические дозы [40]. Заключение Таким образом, полученные нами результаты в целом согласуются с современными представлениями о патогенезе лучевого повреждения ЩЖ. Изменения в раннем периоде после ЛТ проявляются снижением ТТГ и развитием транзиторного тиреотоксикоза, в некоторых случаях объясняемым деструктивным тиреоидитом. Чем больше доза ионизирующего излучения, тем выше риск тиреотоксикоза. При интерпретации результатов лабораторных исследований следует учитывать предшествующую ПХТ, при которой уровни ТТГ транзиторно снижаются. Использование йодида калия в настоящем исследовании не продемонстрировало защитного эффекта в отношении профилактики развития послелучевого тиреотоксикоза. Возможно, наблюдение на более крупной выборке пациентов может показать защитный эффект препаратов йода.
Литература
1. Солодкий В.А., Паньшин Г.А., Петровский В.Ю. и др. Рак слизистой оболочки органов полости рта (рак языка, дна рта, нижней челюсти, щеки) / губы: современные терапевтические технологии. Вопросы онкологии. 2022; 68 (1): 66–74. 2. Боброва Е.И., Фадеев В.В., Сотников В.М. и др. Нарушения функции щитовидной железы в остром периоде после лучевой терапии на область шеи. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2015; 11 (2): 51–54. 3. Mireștean C.C., Iancu R.I., Iancu D.P.T. An underestimated toxicity radiation-induced hypothyroidism in patients multimodally treated for breast cancer. J. Clin. Med. 2021; 10 (23): 5503. 4. Farshchian N., Amirifard N., Azar M.H.S. et al. Thyroid function following radiation therapy in breast cancer patients: risk of radiation-induced hypothyroidism. Rep. Pract. Oncol. Radiother. 2022; 27 (4): 691–698. 5. Youssef M., Elmaraghi C., Kamel T. et al. Incidence and predictive factors of radiation‐induced hypothyroidism in breast cancer patients who receive supraclavicular lymph nodes irradiation: a prospective study. Precision Radiat. Oncol. 2022; 6 (4): 298–305. 6. Sen K., Maji T., Lahiri D. et al. Thyroid dosimetry and its association with radiation-induced hypothyroidism in head and neck cancer patients treated with conformal radiotherapy: an observational study. Cureus. 2025; 17 (1): e78220. 7. Zhou L., Chen J., Tao C.J. et al. Research progress of radiation-induced hypothyroidism in head and neck cancer. J. Cancer. 2021; 12 (2): 451–459. 8. Lin S.C., Huang B.S., Chang J.T. et al. Risk of post-radiation hypothyroidism among different head and neck cancer subsites and radiation therapy techniques. J. Formos. Med. Assoc. 2026: S0929-6646 (26)00397-9. 9. Rooney M.K., Andring L.M., Corrigan K.L. et al. Hypothyroidism following radiotherapy for head and neck cancer: a systematic review of the literature and opportunities to improve the therapeutic ratio. Cancers (Basel). 2023; 15 (17): 4321. 10. Zhai R., Lyu Y., Ni M. et al. Predictors of radiation-induced hypothyroidism in nasopharyngeal carcinoma survivors after intensity-modulated radiotherapy. Radiat. Oncol. 2022; 17 (1): 57. 11. Slacmeulder M., Brauner R., Guilhaume B. et al. Post-radiotherapy hyperthyroidism: a rare complication of cancer treatment in the child. Arch. Pediatr. 2003; 10 (1): 42–44. 12. Ma J.A., Li X., Zou W., Zhou Y. Grave’s disease induced by radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a case report and review of the literature. Oncol. Lett. 2013; 6 (1): 144–146. 13. Hancock S.L., Cox R.S., McDougall I.R. Thyroid diseases after treatment of Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med. 1991; 325 (9): 599–605. 14. Sklar C., Whitton J., Mertens A. et al. Abnormalities of the thyroid in survivors of Hodgkin’s disease: data from the Childhood Cancer Survivor Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85 (9): 3227–3232. 15. Bryer-Ash M., Lodhi W., Robbins K., Morrison R. Early thyrotoxic thyroiditis after radiotherapy for tonsillar carcinoma. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2001; 127 (2): 209–211. 16. Жеребчикова К.Ю., Поддубская Е.В., Бондаренко А.П. и др. Иммуноопосредованные тиреопатии и выживаемость пациентов, получающих терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа: многоцентровое проспективное когортное исследование. Сеченовский вестник. 2026; 17 (1): 18–29. 17. Mohammed S.S., Park E.Y., Asad R., Tadisina S. Pembrolizumab-induced thyroid storm in a patient with triple-negative breast cancer. AACE Endocrinol. Diabetes. 2025; 12 (2): 107–111. 18. Yoshimura N., Fujiwara M., Igeta M. et al. Risk factors causing hypothyroidism in patients with head and neck cancer after radiotherapy using SIB-VMAT. Anticancer Res. 2024; 44 (1): 323–329. 19. Забровская С.А., Геворков А.Р., Зайцева Н.А. и др. Постлучевые изменения функции щитовидной железы при лечении опухолей головы и шеи: современное состояние проблемы. Опухоли головы и шеи. 2025; 15 (2): 92–98. 20. Koc M., Unuvar N., Sen R.C. et al. A prospective evaluation of early thyroid dysfunction on completion of neck radiotherapy. Oral Oncol. 2003; 39 (6): 597–600. 21. Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М. Синдром эутиреоидной патологии (Euthyroid sick syndrom). Проблемы эндокринологии. 2001; 47 (6): 34–36. 22. Van den Berghe G. Non-thyroidal illness in the ICU: a syndrome with different faces. Thyroid. 2014; 24 (10): 1456–1465. 23. Lin Z., Yang Z., He B. et al. Pattern of radiation-induced thyroid gland changes in nasopharyngeal carcinoma patients in 48 months after radiotherapy. PLoS One. 2018; 13 (7): e0200310. 24. Roberson J., Huang H., Noldner C. et al. Thyroid volume changes following adjuvant radiation therapy for breast cancer. Clin. Transl. Radiat. Oncol. 2022; 39: 100566. 25. Indrasari S.R., Solikin, Van Diessen J.N.A., Khoiria A.H. Radiation induced thyroid gland changes in nasopharyngeal carcinoma patient after chemoradiotherapy in DR Sardjito Public Hospital. Asian Pac. J. Cancer Care. 2024; 9 (4): 667–672. 26. Turan E., Sevinç B. Relation between thyroid disease and breast cancer. Int. J. Cancer Clin. Res. 2016; 3 (2). 27. Batta A. Breast cancer in association with thyroid disorders. Saudi J. Biomed. Res. 2019; 02 (11): 262–267. 28. Park Y.I., Cho M.S., Chang J.S. et al. Normal tissue complication probability models of hypothyroidism after radiotherapy for breast cancer. Clin. Transl. Radiat. Oncol. 2024; 45: 100734. 29. Tran T.V., Kitahara C.M., Leenhardt L. et al. The effect of thyroid dysfunction on breast cancer risk: an updated meta-analysis. Endocr. Relat. Cancer. 2022; 30 (1): e220155. 30. His M., Fournier A., Truong T. et al. Prospective evaluation of circulating plasma thyroid hormones concentrations and breast cancer risk in the EPIC cohort. EBioMedicine. 2025; 121: 106011. 31. Chen S., Wu F., Hai R. et al. Thyroid disease is associated with an increased risk of breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Gland Surg. 2021; 10 (1): 336–346. 32. Fadavi P., Jafari F., Najafi M. et al. Relationship between breast cancer and thyroid disorders. Oncol. Radiother. 2020; 1 (50): 005–008. 33. Noubani N., Esani M., Gonzalez D.F.M. et al. Association of thyroid disorders and breast cancer: a retrospective case-control study. Lab. Med. 2025; 56 (6): 657–662. 34. Namba H., Yamashita S., Kimura H. et al. Evidence of thyroid volume increase in normal subjects receiving excess iodide. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 76 (3): 605–608. 35. Wilders-Truschnig M.M., Warnkross H., Leb G. et al. The effect of treatment with levothyroxine or iodine on thyroid size and thyroid growth stimulating immunoglobulins in endemic goitre patients. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1993; 39 (3): 281–286. 36. Das D., Banerjee A., Jena A.B. et al. Essentiality, relevance, and efficacy of adjuvant/combinational therapy in the management of thyroid dysfunctions. Biomed. Pharmacother. 2022; 146: 112613. 37. Dugrillon A., Bechtner G., Uedelhoven W.M. et al. Evidence that an iodolactone mediates the inhibitory effect of iodide on thyroid cell proliferation but not on adenosine 3’,5’-monophosphate formation. Endocrinology. 1990; 127 (1): 337–343. 38. Gärtner R., Dugrillon A., Bechtner G. Evidence that iodolactones are the mediators of growth inhibition by iodine on the thyroid. Acta Med. Austriaca. 1996; 23 (1-2): 47–51. 39. Gärtner R., Rank P., Ander B. The role of iodine and delta-iodolactone in growth and apoptosis of malignant thyroid epithelial cells and breast cancer cells. Hormones (Athens). 2010; 9 (1): 60–66. 40. Campos A.C., Cruz Carvalho I., Sarmento S., Fonseca T. Iodine-induced hypothyroidism after chemoembolization with ethiodized oil: a case of failure to escape from WolffChaikoff Effect (WCE). Cureus. 2023; 15 (5): e39352.
Резюме
Введение. Лучевая терапия (ЛТ) широко применяется как компонент комбинированного лечения злокачественных опухолей различных локализаций. Вместе с тем при облучении шеи и надключичных лимфоузлов при раке головы и шеи (РГШ), раке молочной железы (РМЖ) и лимфомах в зону облучения попадает щитовидная железа (ЩЖ), что нередко приводит к ее функциональным нарушениям, часть которых может развиваться уже в первые недели после ЛТ. Цель исследования: изучить распространенность и структуру функциональных и структурных нарушений ЩЖ до начала ЛТ у пациентов с РГШ, РМЖ и лимфомами в сравнении с контрольной группой. Изучить частоту и структуру осложнений лечения онкологических заболеваний со стороны ЩЖ, развивающихся сразу после завершения ЛТ на шейно-надключичную область. Материал и методы. Обследованы 94 пациента: 25 пациентов с РГШ, 58 – с РМЖ, 11 – с лимфомой. Группу контроля составили 63 здоровых добровольца, ранее не наблюдавшихся у эндокринолога. Онкологические пациенты были разделены на 5 групп: группа 1 – пациенты с РГШ, не получавшие никакой профилактической терапии; группа 2 – пациенты с РГШ, получавшие левотироксин в течение ЛТ; группа 3 – пациенты с РГШ, получавшие йодид калия в дни ЛТ; группа 4 – пациенты с лимфомами + РМЖ, не получавшие никакой профилактической терапии; группа 5 – пациенты с лимфомами + РМЖ, получавшие йодид калия. Ультразвуковое исследование ЩЖ, определение уровней тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св. Т4) и тиреоглобулина (ТГ) в крови проводились до начала ЛТ и сразу после ее завершения. Результаты. Полихимиотерапия (ПХТ) увеличивает риск развития субклинического тиреотоксикоза среди пациентов с РГШ, РМЖ и лимфомами (p = 0,041). После ПХТ наблюдаются более высокие уровни св. Т4 как у пациентов с РГШ, так и у пациентов с РМЖ и лимфомами (p < 0,001). Сразу после ЛТ уровень ТТГ снизился во всех группах, кроме группы 4 (лимфомы + РМЖ без терапии левотироксином/йодидом калия) (p < 0,05). К концу ЛТ выявлено снижение уровня ТГ в группе 4 (лимфомы + РМЖ, без терапии левотироксином/йодидом калия) и уменьшение объема ЩЖ в группе 1 (РГШ, левотироксин) (p < 0,05). В других группах статистически значимых изменений не зафиксировано. После завершения ЛТ у 31,6% пациентов с РГШ развился тиреотоксикоз (p = 0,031). При этом в группах пациентов, не получавших никакого варианта возможной профилактики последствий ЛТ на ЩЖ, количество случаев тиреотоксикоза к концу ЛТ увеличилось с 6,4 до 19,1% (p = 0,031). Заключение. При интерпретации результатов лабораторных исследований у онкологических пациентов следует учитывать предшествующую химиотерапию, после которой повышается уровень св. Т4 и может отмечаться субклинический тиреотоксикоз. Изменения в первые недели после ЛТ проявляются снижением ТТГ и развитием транзиторного тиреотоксикоза. Данным пациентам после окончания лечения требуется длительное наблюдение за функцией ЩЖ.
Введение Лучевая терапия (ЛТ) является неотъемлемым компонентом лечения злокачественных новообразований, включая рак молочной железы (РМЖ), рак головы и шеи (РГШ), а также некоторых лимфом [1–3]. Облучение регионарных лимфатических узлов, в частности шейно-надключичной области, широко применяется как в адъювантном, так и в радикальном лечении, способствуя улучшению контроля заболевания и выживаемости пациентов [4, 5]. Вместе с тем анатомическая близость щитовидной железы (ЩЖ) к зонам облучения делает ее органом риска при проведении ЛТ [6, 7]. ЩЖ отличается высокой чувствительностью к ЛТ, и даже при использовании современных технологий ЛТ, таких как IMRT (intensity-modulated radiation therapy), VMAT (volumetric modulated therapy) и протонная терапия, полностью исключить ее из зоны облучения зачастую не представляется возможным [8, 9]. Последствия ЛТ на область ЩЖ могут быть как ранними, так и отсроченными. Ранние изменения развиваются в первые 6 месяцев после ЛТ, включают транзиторные нарушения функции ЩЖ и, как правило, проявляются субклиническим тиреотоксикозом [10]. Однако в некоторых случаях отмечается развитие тиреотоксикоза в рамках болезни Грейвса [11–14] или деструктивного тиреоидита [13, 15]. Кроме того, использование ингибиторов рецептора программируемой клеточной гибели 1 (programmed cell death protein 1, PD-1) и его лиганда (programmed death-ligand 1, PD-L1) – ниволумаба, пембролизумаба и других, применяемых в лечение злокачественных новообразований различных локализаций, – может приводить к развитию тиреотоксической фазы деструктивного тиреоидита независимо от факта проведения ЛТ в анамнезе [16, 17]. В отдаленном периоде в первую очередь развивается стойкий манифестный гипотиреоз, требующий пожизненной заместительной терапии [18]. Несвоевременная диагностика нарушений функции ЩЖ может значительно отразиться на состоянии здоровья пациентов. Даже субклинический гипотиреоз ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и ухудшением качества жизни [19]. Несмотря на значительный прогресс в развитии технологий ЛТ, проблема осложнений со стороны ЩЖ, индуцированных ЛТ, остается актуальной. В последние годы активно изучаются дозиметрические предикторы, позволяющие прогнозировать риск развития гипотиреоза и оптимизировать планирование лечения [9]. Тем не менее существующие данные остаются неоднородными, что требует дальнейших исследований в этой области. Таким образом, изучение острых и поздних осложнений со стороны ЩЖ после ЛТ на область шейно-надключичных лимфатических узлов у пациентов с РМЖ, РГШ и лимфомами является актуальной задачей современной онкологии. Цель исследования – изучить распространенность и структуру функциональных и структурных нарушений ЩЖ до начала ЛТ у пациентов с РГШ, РМЖ и лимфомами в сравнении с контрольной группой. Изучить частоту и структуру осложнений лечения онкологических заболеваний со стороны ЩЖ, развивающихся в первые недели после завершения ЛТ на шейно-надключичную область. Материал и методы В исследование включено 94 пациента, из них 25 пациентов с РГШ, 58 – с РМЖ и 11 – с лимфомой. Контрольную группу составили 63 здоровых добровольца, ранее не наблюдавшихся у эндокринолога. Исходно всем участникам исследования проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ, определение уровней тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (св. Т4) в крови. У пациентов с РГШ зона облучения при ЛТ включала область шеи, при РМЖ – регионарные зоны лимфооттока, в том числе надключичные лимфоузлы, при лимфоме – шейно-надключичную область. Набор пациентов проходил в 2023–2026 гг. на базе Московского международного онкологического центра, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. Критериями невключения служили установленный диагноз манифестного или стойкого субклинического гипотиреоза, радиойодтерапия или хирургическое вмешательство на ЩЖ в анамнезе, прием препаратов левотироксина. Обследование проводилось на базе клиники и кафедры эндокринологии и метаболического здоровья Университетской клинической больницы № 2 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) до начала ЛТ и сразу после ее завершения и включало УЗИ ЩЖ, определение уровней ТТГ, св. Т4 и тиреоглобулина (ТГ) в крови. В зависимости от способа профилактики последствий ЛТ на ЩЖ были сформированы следующие группы: 1) пациенты, получавшие левотироксин натрия за 2 недели до начала ЛТ и в течение всей ЛТ в супрессивной дозе 2 мкг/кг для достижения ТТГ < 0,1 мкМЕ/мл к первому дню ЛТ; 2) пациенты, получавшие в течение ЛТ йодид калия 200 мкг/сут в дни ЛТ; 3) группа сравнения – пациенты, не получавшие никаких препаратов. Пациенты распределялись по группам методом простой рандомизации. При этом пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (нарушения сердечного ритма и проводимости, ишемическая болезнь сердца), а также с заболеваниями, сопровождающимися бронхообструктивным синдромом, не включались в группу левотироксина. Более подробная характеристика пациентов представлена в табл. 1. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (выписка из протокола № 02-23 от 26.01.2023), а также независимым советом по этике при МНИОИ им. П.А. Герцена – филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России (выписка № 1027 из протокола № 115 от 21.06.2024). Статистическую обработку данных проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics, версия 23, Excel 2016. Количественные данные при нормальном распределении описывали с использованием среднего арифметического и стандартного отклонения (М ± SD), при отличном от нормального – медианы и квартилей (Ме [Q1; Q3]). При сравнении распространенности узлового зоба в группах пациентов с РГШ, РМЖ и лимфомами применяли точный критерий Фишера или χ2 Пирсона, при сравнении уровней ТТГ, св. Т4, объема ЩЖ в трех группах и более – однофакторный дисперсионный анализ ANOVA (при однородности дисперсий по тесту Ливиня) и критерий Уэлча (при неоднородности дисперсий по тесту Ливиня) при нормальном распределении или критерий Краскела–Уоллиса при ненормальном распределении. При сравнении показателей ТТГ, ТГ, объема ЩЖ до и после ЛТ использовали критерий Уилкоксона при ненормальном распределении; при сравнении номинальных показателей связанных выборок попарно – критерий МакНемара; при корреляционном анализе – критерий ρ Спирмена. Результаты Состояние щитовидной железы до начала лучевой терапии У пациенток с РМЖ до начала ЛТ узловые образования в ЩЖ встречались чаще, чем в других группах (43,1%), однако это различие не было статистически значимым (p = 0,074, критерий χ2 Пирсона). В 44% случаев у пациенток с РМЖ размеры образований превышали 1 см. Узлы более 1 см чаще всего обнаруживались при УЗИ у пациентов с РМЖ и РГШ (19 и 16% соответственно). Эти различия также оказались статистически незначимыми (p = 0,075, точный критерий Фишера) (рис. 1). Поскольку гипотиреоз являлся критерием невключения в исследование, пациентов с манифестным гипотиреозом перед ЛТ в наших группах не оказалось. Тиреотоксикоз же, напротив, был зарегистрирован до начала ЛТ у 4 пациенток с РМЖ, 1 пациента с РГШ и 1 пациента с лимфомой. В контрольной группе пациентов с тиреотоксикозом не было (различие статистически незначимо, p = 0,08, точный критерий Фишера). Узел в ЩЖ более 1 см в сочетании с субклиническим тиреотоксикозом или показателем ТТГ на уровне нижней границы референсных значений, что расценивалось как возможная развивающаяся функциональная автономия, до ЛТ чаще обнаруживался у пациентов с РГШ и РМЖ (p = 0,033, точный критерий Фишера) (рис. 2). После корректировки групп по полу и возрасту (из всех групп исключены пациенты мужского пола, пациенты старше 50 лет и ранее наблюдавшиеся у эндокринолога пациенты из основных групп) разница по частоте узлового зоба в сравниваемых группах практически нивелировалась. Узлы более 1 см стали более часто выявляться у пациентов с лимфомами, чем в других группах. Распространенность тиреотоксикоза и гипотиреоза, узлового токсического и диффузного эутиреоидного зоба не изменилась (рис. 3, 4). Субклинический тиреотоксикоз перед началом ЛТ оказался ассоциированным с предшествующей ПХТ (p = 0,041, точный критерий Фишера). При предшествующей ПХТ тиреотоксикоз зарегистрирован у 3 (6,1%) пациентов, не наблюдавшихся у эндокринолога ранее, в то время как при отсутствии ПХТ тиреотоксикоз не выявлен ни у одного пациента (табл. 2). Шансы развития тиреотоксикоза после ПХТ составили 2,98 (95% доверительный интервал (ДИ) 2,35–3,77; p = 0,041). В то же время установлены достоверные различия по уровню св. Т4 перед проведением ЛТ. Наиболее высокие значения отмечены в группе пациентов с РГШ (p < 0,001, однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA)), самые низкие – в контрольной группе (рис. 5). При этом уровень св. Т4 не выходил за пределы интервала референсных значений. Статистически значимых изменений уровня ТТГ в сравниваемых группах не обнаружено. Максимальный объем ЩЖ зарегистрирован в группе РГШ (вероятно, из-за высокой доли мужчин), тогда как в контрольной группе этот показатель был самым низким в рамках исследования (различие статистически незначимо, p = 0,073, критерий Краскела–Уоллиса). При сравнительном анализе групп пациентов с ПХТ в анамнезе, без ПХТ в анамнезе и контрольной группы статистически значимых различий уровня ТТГ не выявлено (p = 0,241, критерий Краскела–Уоллиса), несмотря на то, что в контрольной группе показатели были выше, чем у пациентов после ПХТ. Минимальные значения ТТГ зафиксированы в группе онкологических пациентов без предшествующего лечения (рис. 6). В отношении уровня св. Т4 межгрупповые различия носили достоверный характер (p < 0,001, однофакторный дисперсионный анализ). Наиболее высокие показатели зарегистрированы у пациентов без ПХТ в анамнезе, превышая таковые как группе с предшествующей химиотерапией, так и в контрольной группе (рис. 7). Максимальный объем ЩЖ наблюдался в группе пациентов после ПХТ, тогда как в группе здоровых добровольцев этот показатель был самым низким среди сравниваемых групп (изменения статистически незначимы, p = 0,22, критерий Краскела–Уоллиса) (рис. 8). Состояние щитовидной железы после завершения лучевой терапии Наиболее высокие дозы при ЛТ получили пациенты, проходившие лечение РГШ. Пациенты с лимфомами и РМЖ облучались в более низких дозах, поэтому их было решено объединить в одну группу. Таким образом, все пациенты были разделены на 5 групп: группа 1 – пациенты с РГШ, не получавшие никакой профилактической терапии; группа 2 – пациенты, получавшие левотироксин в течение всей ЛТ, начиная за 2 недели до старта ЛТ; группа 3 – пациенты, получавшие йодид калия в дни ЛТ за 1 час до сеанса ЛТ; группа 4 – пациенты с лимфомами + РМЖ, не получавшие никакой профилактической терапии; группа 5 – пациенты с лимфомами + РМЖ, получавшие препараты йодида калия в дни ЛТ за 1 час до сеанса ЛТ (см. табл. 1). Препараты левотироксина и йодида калия были предложены в качестве вариантов профилактики послелучевых осложнений со стороны ЩЖ. Левотироксин назначался за 6–18 дней до начала ЛТ. Цель супрессивной терапии – достичь уровня ТТГ < 0,1 мкМЕ/мл, чтобы снизить пролиферацию клеток ЩЖ на время ЛТ. У всех 6 пациентов к первому дню ЛТ удалось достичь уровня ТТГ 0,039 [0,016; 0,156] мкМЕ/мл. Назначая прием 200 мкг йодида калия за час до сеанса ЛТ, мы ставили целью снизить пролиферацию клеток ЩЖ за счет повышения активации йодолактона. Следует отметить, что назначение супрессивных доз левотироксина в некоторых случаях оказалось нежелательным из-за риска развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В таких ситуациях назначение препаратов йодида калия в качестве метода профилактики может быть более простым в использовании. После ЛТ уровень ТТГ снизился во всех группах по сравнению со значениями до ЛТ, но наиболее выраженное его снижение регистрировалось в группах пациентов с РГШ по сравнению с пациентами других групп (p = 0,037, критерий Краскела–Уоллиса) (рис. 9). Динамика уровня ТГ на фоне ЛТ в большинстве исследуемых групп характеризовалась тенденцией к его снижению, однако не достигла статистической значимости. Исключение составила группа 4, где зафиксировано достоверное снижение концентрации ТГ с 13,9 до 11,6 нг/мл (рис. 10). В ходе исследования выявлено статистически значимое уменьшение объема ЩЖ у пациентов с РГШ (p = 0,002), в то время как при лечении РМЖ и лимфом объем ЩЖ практически не изменился (p = 0,525). При этом уменьшение объема ЩЖ после ЛТ коррелировало со степенью снижения массы тела во время ЛТ (критерий ρ Спирмена 0,388, p = 0,002), в большей степени наблюдавшегося именно при лечении РГШ (снижение к концу курса ЛТ на 8 [5; 12] кг). В группах пациентов как с РГШ, так и с РМЖ и лимфомами, получавших йодид калия, объем ЩЖ существенно не изменился (p = 0,897 для группы «РГШ» и p = 0,189 для группы «РМЖ + лимфомы», критерий Краскела–Уоллиса). В группе 2 (РГШ, левотироксин) отмечено выраженное уменьшение объема ЩЖ, которое, однако, не достигло статистической значимости (рис. 11). После завершения ЛТ (исключены пациенты, ранее наблюдавшиеся у эндокринолога с тенденцией к снижению уровня ТТГ, и пациенты, получавшие супрессивные дозы левотироксина в течение ЛТ) у 6 (31,6%) из 19 пациентов с РГШ развился тиреотоксикоз (p = 0,031, критерий МакНемара) (рис. 12). До начала ЛТ ни у одного из этих пациентов тиреотоксикоз не выявлен. Только у одной пациентки тиреотоксикоз был манифестным (снижение ТТГ, повышение св. Т4) и сопровождался клиническими проявлениями (учащением сердцебиения и дрожью в теле), которые самостоятельно разрешились через месяц, а лабораторные показатели вернулись в пределы диапазона референсных значений. Во остальных 5 случаях имел место субклинический тиреотоксикоз (снижение ТТГ при показателях св. Т4 в пределах референсного диапазона). У пациенток с РМЖ (исключены пациентки, ранее наблюдавшиеся у эндокринолога, и пациентки, получавшие супрессивные дозы левотироксина в течение ЛТ) частота тиреотоксикоза увеличилась с 4,5% (2 пациентки из 44) перед началом ЛТ до 13,6% (6 пациенток) к моменту ее завершения (p = 0,125, критерий МакНемара) (см. рис. 12). У первой пациентки субклинический тиреотоксикоз как до ЛТ, так и после ЛТ сочетался с узлом в ЩЖ размером 1 см. Проведение сцинтиграфии в данном случае не было показано, поскольку при повторных лабораторных исследованиях показатели функции ЩЖ нормализовались. В связи с этим точная причина тиреотоксикоза осталась неустановленной, однако нельзя исключить наличие формирующейся функциональной автономии узла. У второй пациентки субклинический тиреотоксикоз после ЛТ также сочетался с узлом в ЩЖ размером 1 см и также при динамическом наблюдении показатели ТТГ вернулись в диапазон референсного интервала. У третьей пациентки субклинический тиреотоксикоз развился после химиотерапии и сохранился после завершения ЛТ. О дальнейшем функциональном состоянии ЩЖ у данной пациентки к настоящему моменту неизвестно. У четвертой, пятой и шестой пациенток уровень ТТГ снизился к концу ЛТ при нормальном уровне св. Т4, а при дальнейшем наблюдении нормализовался. Еще у одной пациентки сразу после завершения ЛТ отмечено снижение ТТГ и св. Т4, что соответствовало гипотиреоидной фазе деструктивного тиреоидита и не сопровождалось какими-либо клиническими симптомами. При контрольном обследовании через 6 месяцев показатели вернулись в пределы референсного интервала. В группе пациентов, не получавших какого-либо варианта возможной профилактики последствий ЛТ на область ЩЖ, количество случаев тиреотоксикоза увеличилось с 3/47 (6,4%) до 9/47 (19,1%) (p = 0,031, критерий МакНемара). В то же время в группе пациентов, принимавших йодид калия, до ЛТ не было ни одного случая тиреотоксикоза, а после ЛТ количество таких случаев составило 4/25 (16,0%) (p = 0,125, критерий МакНемара). При этом статистически значимых различий частоты тиреотоксикоза после ЛТ среди пациентов, получавших препараты йода, и в группе сравнения не установлено (p = 1,0, точный критерий Фишера) (рис. 13). При проведении статистического анализа выявлен ряд значимых ассоциаций между исходными характеристиками пациентов, параметрами терапии и состоянием функции ЩЖ после ЛТ. Установлено, что развитие тиреотоксикоза ассоциировано с исходно более низким уровнем ТТГ (критерий ρ Спирмена -0,42 (умеренная корреляция), p < 0,001) и повышенными значениями св. Т4 (критерий ρ Спирмена 0,32, p = 0,003). Кроме того, риск гипертиреоза прямо коррелировал с объемом ЩЖ до начала лечения (критерий ρ Спирмена 0,31, p = 0,003). Выявлена значимая связь между развитием тиреотоксикоза и проведением одновременной ХЛТ (критерий ρ Спирмена 0,25, p = 0,020). Наибольший вклад вносили препараты платины (критерий ρ Спирмена 0,26, p = 0,018) и 5-фторурацил (критерий ρ Спирмена 0,23, p = 0,039), а также некоторые дозиметрические показатели (табл. 3). Аналогичные закономерности прослеживались в отношении уровня ТТГ после завершения ЛТ. Зафиксирована обратная корреляционная связь умеренной силы между концентрацией ТТГ и проведением ХЛТ (критерий ρ Спирмена -0,303, p = 0,004). Снижение уровня ТТГ находилось в прямой зависимости от СОД (критерий ρ Спирмена 0,21, p = 0,049). Также низкие значения ТТГ после лечения были ассоциированы с включением в схему терапии 5-фторурацила и доксорубицина (критерий ρ Спирмена 0,25, p = 0,025). Методом бинарной логистической регрессии построена прогностическая модель, позволяющая оценить риск развития тиреотоксикоза в первые недели после ЛТ на область шеи. В модель включено 5 факторов: средняя доза на ЩЖ; курение в анамнезе и объем ЩЖ до начала ЛТ, которые увеличивали риск развития тиреотоксикоза; максимальная доза на ЩЖ и уровень ТТГ до ЛТ, которые имели обратную связь с риском развития тиреотоксикоза. Модель оказалась статистически значимой (p < 0,001), ее чувствительность составила 90% (9 верных прогнозов из 10), специфичность – 80,9% (38 верных прогнозов из 47 случаев отсутствия тиреотоксикоза). Кроме того, при ROC-анализе определены отрезные точки ТТГ до ЛТ, св. Т4 до ЛТ и объема ЩЖ до ЛТ, позволяющие определить риск развития тиреотоксикоза в первые недели после ЛТ. Объем ЩЖ и уровень св. Т4 имели прямую связь с тиреотоксикозом после ЛТ. Уровень ТТГ, наоборот, имел обратную связь с тиреотоксикозом сразу после ЛТ (табл. 4). Обсуждение ЛТ как в сочетании с ПХТ, так и без нее существенно влияет на состояние ЩЖ уже в раннем периоде после ее завершения. Из функциональных нарушений ЩЖ в первые недели после окончания ЛТ в нашем исследовании наиболее часто регистрировался субклинический тиреотоксикоз. Изменения в ЩЖ, происходящие сразу после завершения ЛТ, в значительной степени определяются как дозиметрическими, так и клиническими факторами, включая сопутствующую ХЛТ и исходное функциональное состояние ЩЖ. Наиболее выраженные изменения отмечены у пациентов с РГШ, что закономерно объясняется более высокими дозами облучения в зоне расположения ЩЖ. Наблюдаемое в нашем исследовании снижение ТТГ после ЛТ и развитие тиреотоксикоза, преимущественно субклинического, может отражать раннюю фазу индуцированного ЛТ повреждения ЩЖ. Е.И. Боброва и соавт. (2015), C.C. Mireștean и соавт. (2021), R. Zhai и соавт. (2022) и M. Koc и соавт. (2003) также показали, что уже к моменту завершения облучения возможно достоверное снижение ТТГ и изменение уровней тиреоидных гормонов, что свидетельствует о раннем начале дисфункции [2, 3, 10, 20]. Механизм послелучевого тиреотоксикоза связывают с повреждением фолликулярных клеток ЩЖ и выбросом тиреоидных гормонов в системный кровоток, что приводит к подавлению секреции ТТГ. В нашем исследовании деструктивный тиреоидит как причина тиреотоксикоза не был подтвержден результатами сцинтиграфии. В связи с этим этиология случаев субклинического тиреотоксикоза достоверно не определена. Другим возможным объяснением снижения уровня ТТГ может служить синдром эутиреоидной патологии, который может развиваться на фоне состояния болезни или резкого снижения веса [21]. Описано снижение уровня ТТГ до нижнего диапазона референсного интервала на фоне длительного голодания или при длительно текущих хронических заболеваниях, то есть при состояниях, когда организму невыгодно с помощью активации ТТГ «разгонять» метаболизм и сжигать энергию [22]. В нашем исследовании также выявлена прямая корреляция между снижением массы тела после ЛТ и уменьшением уровня ТТГ сразу после ЛТ, однако эта связь оказалась слабо выраженной (критерий ρ Спирмена 0,245; p = 0,048). Выявленное нами уменьшение объема ЩЖ у пациентов с РГШ (p = 0,002) согласуется с результатами исследования Z. Lin и соавт. (2018), которые продемонстрировали постепенное уменьшение объема ЩЖ в течение 48 месяцев после ЛТ при назофарингеальной карциноме [23]. Авторы показали, что данные изменения носят дозозависимый характер и сопровождаются снижением функции ЩЖ. Отсутствие значимых изменений объема ЩЖ у пациентов с РМЖ и лимфомами в нашем исследовании, вероятно, обусловлено меньшими дозами облучения, используемыми при РМЖ и лимфомах, в сравнении с дозами, применяемыми при лечении РГШ [24]. Особый интерес представляют установленные в нашем исследовании связи между развитием тиреотоксикоза и дозиметрическими параметрами (V25, VS15, VS25), а также СОД. Это также согласуется с результатами современных исследований, где подчеркивается значимость не только максимальной дозы, но и объема облученной ткани ЩЖ как ключевых предикторов развития ее дисфункции впоследствии [24]. Выявленные закономерности подтверждают прогностическую значимость дозиметрических показателей и диктуют необходимость их детального анализа при расчете терапевтических доз. Нами изучена роль сопутствующей химиотерапии (преимущественно схем на основе платины и 5-фторурацила) в патогенезе постлучевого тиреотоксикоза и индуцированной супрессии ТТГ. Получены данные, подтверждающие наличие корреляции между ХЛТ и более выраженным снижением ТТГ после ЛТ. Это согласуется с данными S.R. Indrasari и соавт. (2024) об увеличении частоты нарушений ЩЖ после ХЛТ у пациентов с назофарингеальной карциномой, что указывает на дополнительный повреждающий эффект комбинированного лечения [25]. Что касается исходного состояния ЩЖ до начала ЛТ, в настоящем исследовании мы сравнили частоту узловых образований и функциональных нарушений ЩЖ среди пациентов с РГШ, РМЖ и лимфомами с группой контроля, представленной здоровыми добровольцами. Распространенность узловых образований ЩЖ до начала ЛТ была наибольшей у пациенток с РМЖ (43,1%), однако различия не достигли статистической значимости (p = 0,074). Аналогичная тенденция отмечена и в отношении узлов более 1 см. Полученные данные согласуются с результатами других исследователей, отмечающих более высокую частоту узлов ЩЖ у пациенток с анамнезом РМЖ (до 51%) [26, 27]. При этом риск развития РМЖ у пациенток с узлами в ЩЖ несколько выше [28]. Однако, согласно нашим результатам, после уравнивания всех групп пациентов по полу и возрасту распространенность узлов во всех группах стала равной приблизительно 30% и лишь в группе лимфом составила 16,7% (p = 0,922). Меньшая частота узлового зоба в группе лимфом, вероятно, обусловлена более молодым возрастом пациенток по сравнению с участниками других групп. Ряд последних исследований свидетельствует о том, что повышение уровня тиреоидных гормонов может быть ассоциировано с риском развития РМЖ. Известно, что тиреоидные гормоны обладают эстрогеноподобным эффектом и способны стимулировать пролиферацию клеток молочной железы [29]. В частности, в проспективных исследованиях показано, что более высокие уровни свободного трийодтиронина (св. Т3) и св. Т4, даже находящиеся в пределах референсных значений, могут быть связаны с повышенным риском опухолевого роста [30]. Результаты настоящего исследования согласуются с данной гипотезой. Мы выявили тенденцию к более высоким уровням св. Т4 у всех пациентов с онкологическими заболеваниями, в том числе у больных РМЖ. В то же время выявление тиреотоксикоза у части пациентов, преимущественно при РМЖ, согласуется с данными других исследователей. В частности, наличие тиреотоксикоза (болезнь Грейвса, тиреотоксический зоб) в анамнезе повышает риск развития РМЖ, особенно у женщин в постменопаузальном периоде [28, 29, 31]. Однако в некоторых исследованиях не установлено значимых различий в распространенности функциональных нарушений между пациентами с РМЖ и здоровыми добровольцами [32]. Таким образом, результаты, полученные различными авторами, противоречивы, что требует продолжения исследований в этой области. Некоторые исследователи отмечают высокую частоту гипотиреоза в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита у пациенток с РМЖ [33]. Однако результаты большинства исследований, напротив, не подтверждают повышенный риск развития РМЖ у пациенток с гипотиреозом [28, 29]. В настоящем исследовании манифестный гипотиреоз был критерием исключения, в связи с чем мы не можем оценить распространенность аутоиммунного тиреоидита при РМЖ. Случаев субклинического гипотиреоза до начала ЛТ в нашем исследовании также не выявлено. Особого внимания заслуживают подходы возможной профилактики функциональных нарушений ЩЖ. По завершении курса ЛТ частота субклинического тиреотоксикоза в группах пациентов, получавших йодид калия, и в группах сравнения составила 16,0 и 19,1% соответственно. При сравнении с исходным показателем частота тиреотоксикоза увеличилась на 16,0% в группах йодной профилактики (йодид калия) и на 12,7% в группах сравнения. Обращает на себя внимание, что на фоне приема препаратов йода у пациентов с РГШ отмечалось менее выраженное уменьшение объема ЩЖ, а в подгруппах РМЖ и лимфом – наоборот, его увеличение. Большинство исследователей, напротив, отмечают снижение объема ЩЖ на фоне приема препаратов йода, в том числе в физиологических дозах [34, 35]. Увеличение объема ЩЖ описано в редких случаях [34]. В нашем исследовании наиболее выраженное снижение уровней ТГ происходило на фоне приема левотироксина. У пациентов, получавших йодид калия, снижение ТГ было более выраженным, чем в группах сравнения. Единственная группа, в которой к концу ЛТ уровни ТГ возросли, а не снизились, была группа сравнения пациентов с РГШ. Поскольку при РГШ дозы ЛТ наиболее высоки, повышение ТГ можно трактовать как проявление радиоиндуцированной деструкции. Снижение ТГ в других группах можно расценить как замедление его протеолиза, что потенциально ведет к снижению продукции св. Т4 и св. Т3 [36]. Увеличение объема ЩЖ или менее интенсивное его снижение на фоне приема йодида калия может быть объяснено увеличением уровня ТТГ на фоне препаратов йода, который, в свою очередь, вызывает гиперплазию тиреоцитов. Однако в настоящем исследовании мы не отметили увеличения уровня ТТГ на фоне йодида калия. Согласно данным других авторов, на фоне приема йодида калия происходит активация йодолактонов, которые снижают пролиферацию тиреоцитов, что ведет к уменьшению объема ЩЖ [37–39]. Другим возможным механизмом может служить активация эффекта Вольфа–Чайкова, однако этот эффект обычно обусловлен избытком йода, в то время как наши пациенты получали физиологические дозы [40]. Заключение Таким образом, полученные нами результаты в целом согласуются с современными представлениями о патогенезе лучевого повреждения ЩЖ. Изменения в раннем периоде после ЛТ проявляются снижением ТТГ и развитием транзиторного тиреотоксикоза, в некоторых случаях объясняемым деструктивным тиреоидитом. Чем больше доза ионизирующего излучения, тем выше риск тиреотоксикоза. При интерпретации результатов лабораторных исследований следует учитывать предшествующую ПХТ, при которой уровни ТТГ транзиторно снижаются. Использование йодида калия в настоящем исследовании не продемонстрировало защитного эффекта в отношении профилактики развития послелучевого тиреотоксикоза. Возможно, наблюдение на более крупной выборке пациентов может показать защитный эффект препаратов йода.
Литература
1. Солодкий В.А., Паньшин Г.А., Петровский В.Ю. и др. Рак слизистой оболочки органов полости рта (рак языка, дна рта, нижней челюсти, щеки) / губы: современные терапевтические технологии. Вопросы онкологии. 2022; 68 (1): 66–74. 2. Боброва Е.И., Фадеев В.В., Сотников В.М. и др. Нарушения функции щитовидной железы в остром периоде после лучевой терапии на область шеи. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2015; 11 (2): 51–54. 3. Mireștean C.C., Iancu R.I., Iancu D.P.T. An underestimated toxicity radiation-induced hypothyroidism in patients multimodally treated for breast cancer. J. Clin. Med. 2021; 10 (23): 5503. 4. Farshchian N., Amirifard N., Azar M.H.S. et al. Thyroid function following radiation therapy in breast cancer patients: risk of radiation-induced hypothyroidism. Rep. Pract. Oncol. Radiother. 2022; 27 (4): 691–698. 5. Youssef M., Elmaraghi C., Kamel T. et al. Incidence and predictive factors of radiation‐induced hypothyroidism in breast cancer patients who receive supraclavicular lymph nodes irradiation: a prospective study. Precision Radiat. Oncol. 2022; 6 (4): 298–305. 6. Sen K., Maji T., Lahiri D. et al. Thyroid dosimetry and its association with radiation-induced hypothyroidism in head and neck cancer patients treated with conformal radiotherapy: an observational study. Cureus. 2025; 17 (1): e78220. 7. Zhou L., Chen J., Tao C.J. et al. Research progress of radiation-induced hypothyroidism in head and neck cancer. J. Cancer. 2021; 12 (2): 451–459. 8. Lin S.C., Huang B.S., Chang J.T. et al. Risk of post-radiation hypothyroidism among different head and neck cancer subsites and radiation therapy techniques. J. Formos. Med. Assoc. 2026: S0929-6646 (26)00397-9. 9. Rooney M.K., Andring L.M., Corrigan K.L. et al. Hypothyroidism following radiotherapy for head and neck cancer: a systematic review of the literature and opportunities to improve the therapeutic ratio. Cancers (Basel). 2023; 15 (17): 4321. 10. Zhai R., Lyu Y., Ni M. et al. Predictors of radiation-induced hypothyroidism in nasopharyngeal carcinoma survivors after intensity-modulated radiotherapy. Radiat. Oncol. 2022; 17 (1): 57. 11. Slacmeulder M., Brauner R., Guilhaume B. et al. Post-radiotherapy hyperthyroidism: a rare complication of cancer treatment in the child. Arch. Pediatr. 2003; 10 (1): 42–44. 12. Ma J.A., Li X., Zou W., Zhou Y. Grave’s disease induced by radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a case report and review of the literature. Oncol. Lett. 2013; 6 (1): 144–146. 13. Hancock S.L., Cox R.S., McDougall I.R. Thyroid diseases after treatment of Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med. 1991; 325 (9): 599–605. 14. Sklar C., Whitton J., Mertens A. et al. Abnormalities of the thyroid in survivors of Hodgkin’s disease: data from the Childhood Cancer Survivor Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85 (9): 3227–3232. 15. Bryer-Ash M., Lodhi W., Robbins K., Morrison R. Early thyrotoxic thyroiditis after radiotherapy for tonsillar carcinoma. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2001; 127 (2): 209–211. 16. Жеребчикова К.Ю., Поддубская Е.В., Бондаренко А.П. и др. Иммуноопосредованные тиреопатии и выживаемость пациентов, получающих терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа: многоцентровое проспективное когортное исследование. Сеченовский вестник. 2026; 17 (1): 18–29. 17. Mohammed S.S., Park E.Y., Asad R., Tadisina S. Pembrolizumab-induced thyroid storm in a patient with triple-negative breast cancer. AACE Endocrinol. Diabetes. 2025; 12 (2): 107–111. 18. Yoshimura N., Fujiwara M., Igeta M. et al. Risk factors causing hypothyroidism in patients with head and neck cancer after radiotherapy using SIB-VMAT. Anticancer Res. 2024; 44 (1): 323–329. 19. Забровская С.А., Геворков А.Р., Зайцева Н.А. и др. Постлучевые изменения функции щитовидной железы при лечении опухолей головы и шеи: современное состояние проблемы. Опухоли головы и шеи. 2025; 15 (2): 92–98. 20. Koc M., Unuvar N., Sen R.C. et al. A prospective evaluation of early thyroid dysfunction on completion of neck radiotherapy. Oral Oncol. 2003; 39 (6): 597–600. 21. Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М. Синдром эутиреоидной патологии (Euthyroid sick syndrom). Проблемы эндокринологии. 2001; 47 (6): 34–36. 22. Van den Berghe G. Non-thyroidal illness in the ICU: a syndrome with different faces. Thyroid. 2014; 24 (10): 1456–1465. 23. Lin Z., Yang Z., He B. et al. Pattern of radiation-induced thyroid gland changes in nasopharyngeal carcinoma patients in 48 months after radiotherapy. PLoS One. 2018; 13 (7): e0200310. 24. Roberson J., Huang H., Noldner C. et al. Thyroid volume changes following adjuvant radiation therapy for breast cancer. Clin. Transl. Radiat. Oncol. 2022; 39: 100566. 25. Indrasari S.R., Solikin, Van Diessen J.N.A., Khoiria A.H. Radiation induced thyroid gland changes in nasopharyngeal carcinoma patient after chemoradiotherapy in DR Sardjito Public Hospital. Asian Pac. J. Cancer Care. 2024; 9 (4): 667–672. 26. Turan E., Sevinç B. Relation between thyroid disease and breast cancer. Int. J. Cancer Clin. Res. 2016; 3 (2). 27. Batta A. Breast cancer in association with thyroid disorders. Saudi J. Biomed. Res. 2019; 02 (11): 262–267. 28. Park Y.I., Cho M.S., Chang J.S. et al. Normal tissue complication probability models of hypothyroidism after radiotherapy for breast cancer. Clin. Transl. Radiat. Oncol. 2024; 45: 100734. 29. Tran T.V., Kitahara C.M., Leenhardt L. et al. The effect of thyroid dysfunction on breast cancer risk: an updated meta-analysis. Endocr. Relat. Cancer. 2022; 30 (1): e220155. 30. His M., Fournier A., Truong T. et al. Prospective evaluation of circulating plasma thyroid hormones concentrations and breast cancer risk in the EPIC cohort. EBioMedicine. 2025; 121: 106011. 31. Chen S., Wu F., Hai R. et al. Thyroid disease is associated with an increased risk of breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Gland Surg. 2021; 10 (1): 336–346. 32. Fadavi P., Jafari F., Najafi M. et al. Relationship between breast cancer and thyroid disorders. Oncol. Radiother. 2020; 1 (50): 005–008. 33. Noubani N., Esani M., Gonzalez D.F.M. et al. Association of thyroid disorders and breast cancer: a retrospective case-control study. Lab. Med. 2025; 56 (6): 657–662. 34. Namba H., Yamashita S., Kimura H. et al. Evidence of thyroid volume increase in normal subjects receiving excess iodide. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 76 (3): 605–608. 35. Wilders-Truschnig M.M., Warnkross H., Leb G. et al. The effect of treatment with levothyroxine or iodine on thyroid size and thyroid growth stimulating immunoglobulins in endemic goitre patients. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1993; 39 (3): 281–286. 36. Das D., Banerjee A., Jena A.B. et al. Essentiality, relevance, and efficacy of adjuvant/combinational therapy in the management of thyroid dysfunctions. Biomed. Pharmacother. 2022; 146: 112613. 37. Dugrillon A., Bechtner G., Uedelhoven W.M. et al. Evidence that an iodolactone mediates the inhibitory effect of iodide on thyroid cell proliferation but not on adenosine 3’,5’-monophosphate formation. Endocrinology. 1990; 127 (1): 337–343. 38. Gärtner R., Dugrillon A., Bechtner G. Evidence that iodolactones are the mediators of growth inhibition by iodine on the thyroid. Acta Med. Austriaca. 1996; 23 (1-2): 47–51. 39. Gärtner R., Rank P., Ander B. The role of iodine and delta-iodolactone in growth and apoptosis of malignant thyroid epithelial cells and breast cancer cells. Hormones (Athens). 2010; 9 (1): 60–66. 40. Campos A.C., Cruz Carvalho I., Sarmento S., Fonseca T. Iodine-induced hypothyroidism after chemoembolization with ethiodized oil: a case of failure to escape from WolffChaikoff Effect (WCE). Cureus. 2023; 15 (5): e39352.
