Петунина Н.А., Гончарова Е.В., Ханмирзоева С.Э. и др. Промежуточные результаты клинического исследования препарата сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС) после отмены агонистов рецепторов ГПП-1 и двойных агонистов рецепторов ГПП-1/ГИП: оценка пищевого поведения и состава тела. Ось эндокринологии. 2026; 2: 34–40.
DOI 10.46393/30337380_2026_2_34-40
Резюме
Актуальность. Ожирение представляет собой глобальную медико-социальную проблему, требующую персонализированных терапевтических стратегий. Несмотря на внедрение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1) и двойных агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (арГПП-1/ГИП) в качестве стандарта лечения, в реальной клинической практике значимая доля пациентов демонстрирует недостаточный терапевтический ответ или вынуждена прекратить терапию, что актуализирует вопрос о пересмотре протокола лечения. В связи с этим поиск альтернативных подходов к фармакотерапии, обеспечивающих метаболическую эффективность у данной категории пациентов, – одна из приоритетных задач эндокринологии. Цель: оценить эффективность 12-недельной терапии препаратом сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС) в отношении динамики антропометрических показателей, состава тела и характеристик пищевого поведения у пациентов с ожирением и нарушениями пищевого поведения, имеющих предшествующий опыт применения арГПП-1 или арГПП-1/ГИП. Материал и методы. В исследование включены пациенты с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) 30 кг/м2 и более) и с избыточной массой тела (ИМТ 27 кг/м2 и более) в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа и дислипидемией, получавшие ранее препараты арГПП-1 или арГПП-1/ГИП со снижением массы тела на 10% и более, у которых после отмены препаратов произошел повторный набор массы тела на 5% и более. Препараты арГПП-1 или арГПП-1/ГИП были отменены не менее чем за 3 месяца до участия в данном исследовании. Представлены промежуточные результаты (n = 40). Дизайн исследования включал оценку антропометрических данных, биоимпедансного анализа состава тела (БИА) и пищевого поведения (опросник DEBQ) на 0, 4 и 12-й неделях наблюдения. Результаты. За 12 недель непрерывной терапии среднее абсолютное снижение массы тела пациентов составило 4,97 ± 1,84 кг. Средний индивидуальный процент потери массы от исходного уровня к 12-й неделе лечения достиг 4,94 ± 1,62% (p < 0,001). Метод БИА подтвердил уменьшение массы жирового компонента на 4,91 кг (p < 0,001) при сохранности массы мышечного компонента и росте удельного основного обмена на 4,32 ккал/м2 /сут (p = 0,011). Установлена положительная динамика профиля пищевого поведения. Заключение. Терапия препаратом сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС) обеспечивает физиологичное снижение массы тела за счет висцерального жирового компонента у пациентов, имеющих опыт предшествующего лечения арГПП-1 или арГПП-1/ГИП, и сопровождается положительной динамикой профиля пищевого поведения, что обосновывает целесообразность применения данного препарата в комплексном лечении ожирения.
Введение Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ожирение представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся аномальным или избыточным накоплением жировой ткани, которое представляет угрозу здоровью и является основным фактором ряда других хронических заболеваний, включая сахарный диабет 2-го типа (СД2) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). ВОЗ классифицирует мировую пандемию ожирения как один из ключевых глобальных вызовов XXI века [1]. Согласно данным Росстата, общий показатель заболеваемости ожирением в стране в 2024 г. достиг уровня 2055,1 случая на 100 тыс. населения, что соответствует приросту почти на четверть за год [2]. Ежегодно в России регистрируется более 542 тыс. впервые диагностированных случаев заболевания [2]. В гендерной структуре распространенность заболевания среди женщин составляет 29,7%, среди мужчин – 26,6% [2]. За период 2020–2024 гг. общая заболеваемость ожирением в России увеличилась на 52%, а совокупная доля лиц, имеющих избыточную массу тела, достигла 62,5% [2]. Фармацевтический прорыв последнего десятилетия, ознаменованный внедрением в клиническую практику инъекционных агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1), а также двойных агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (арГПП-1/ГИП), радикально изменил подходы к снижению массы тела. Препараты этих групп демонстрируют беспрецедентную эффективность в отношении снижения веса, сопоставимую в ряде случаев с результатами бариатрических вмешательств [3]. Однако по мере накопления долгосрочных клинических данных на первый план выходит проблема удержания достигнутых результатов, обнажая феномен «поведенческого и метаболического рикошета» после прекращения терапии данными препаратами. Частота преждевременной отмены арГПП-1 или арГПП-1/ГИП составляет 46,5% среди пациентов с СД2 и достигает 64,8% у лиц без сопутствующих нарушений углеводного обмена [4]. Причинами прекращения терапии выступают как отдельные факторы, так и их сочетание: достижение терапевтической цели в отношении снижения массы тела, отсутствие возможности стабильных и долгосрочных финансовых затрат на лекарственную терапию, недостаточная эффективность препаратов с точки зрения пациента вследствие завышенных ожиданий. Достаточно часто причиной отмены терапии является развитие нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту, диарею и панкреатит [4]. Повторный набор массы тела после прекращения приема арГПП-1 продемонстрирован в исследованиях STEP 1 при отмене семаглутида и SURMOUNT-4 при отмене тирзепатида. После отмены препарата масса тела пациентов увеличивалась на 1/2–1/3 от исходно потерянной массы тела в течение года [5, 6]. В систематическом обзоре и метаанализе, включившем 18 рандомизированных контролируемых клинических исследований, показано, что после отмены арГПП-1 в течение 12 недель последующего наблюдения происходило увеличение массы тела в среднем на 5,63 кг, повышение уровня гликированного гемоглобина на 0,25%, увеличение окружности талии (ОТ), систолического артериального давления и уровня глюкозы плазмы натощак [4]. Прекращение инкретиновой терапии запускает комплексный процесс метаболической и поведенческой дезадаптации, что закономерно ведет к повторному набору массы тела. Этот феномен обусловлен тем, что после отмены препаратов арГПП-1 или арГПП-1/ГИП организм пациента сталкивается с синдромом отмены контроля аппетита, при котором происходит дисрегуляция аппетита, голода и насыщения [7]. Данная реакция является следствием возвращения гипоталамических регуляторных систем к исходной «установочной точке» равновесия, что инициирует каскад метаболических и поведенческих реакций, направленных на компенсаторное восполнение энергетических запасов [8]. Ключевым звеном этого процесса выступает адаптивный термогенез – индуцированное дефицитом калорий снижение скорости основного обмена, которое непропорционально превосходит изменения, ожидаемые при потере массы тела [9]. Форсированное снижение массы тела сопровождается значительным падением уровня лептина на фоне компенсаторного повышения секреции грелина [9]. Одновременно с этим происходит подавление активности симпатоадреналовой системы и оси «гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа», что приводит к феномену повышенной мышечной эффективности, при котором скелетные мышцы начинают расходовать существенно меньше энергии при физической нагрузке [10]. Усугубляет ситуацию характер потери массы тела на фоне терапии арГПП-1 или арГПП-1/ГИП: потеря критически важной метаболически активной безжировой массы, в частности, мышечной ткани, составляет до 35–40% от общей потери массы тела, что существенно превышает аналогичные показатели при стандартной гипокалорийной диете и создает патологический дефицит мышечной ткани [11]. Столь значимое сокращение метаболически активных мышечных структур в сочетании с дисбалансом лептина и грелина приводит к стойкому снижению скорости основного обмена, создавая условия для быстрого рецидива ожирения [12]. Пациент оказывается в состоянии «энергетического разрыва» – сочетания повышенного аппетита и снижения энергозатрат в покое [13, 14]. Это приводит к набору преимущественно жировой массы, что опережает регенерацию мышечных волокон [11]. Дополнительным барьером к удержанию достигнутой массы тела становится феномен «пищевого шума» – стойких навязчивых мыслей о еде, не связанных с реальными физиологическими потребностями организма. В условиях отмены арГПП-1 или арГПП-1/ГИП данный феномен проявляется неконтролируемым желанием употреблять высококалорийные продукты и снижением порога насыщения. Эти нарушения формируют порочный круг: эмоциональное напряжение провоцирует гиперактивацию центров аппетита, нивелируя достигнутые метаболические успехи и препятствуя закреплению адекватных моделей пищевого поведения [15]. Цель исследования – оценка эффективности препарата сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС) в качестве метода метаболической и поведенческой реабилитации пациентов с ожирением после завершения терапии арГПП-1 или арГПП-1/ГИП. Действующими веществами Голдлайн® ПЛЮС являются сибутрамин – ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина центрального действия, сочетающий эффекты повышения чувства насыщения и термогенеза, и микрокристаллическая целлюлоза, выступающая в роли энтеросорбента. Исследование направлено на подтверждение гипотезы о том, что терапия препаратом способствует устойчивому снижению массы тела, позитивной модификации психологического профиля пищевого поведения и протекции метаболически активной мышечной ткани у пациентов после отмены арГПП-1 или арГПП-1/ГИП. Материал и методы Представленные данные получены в ходе промежуточного анализа открытого несравнительного пострегистрационного исследования эффективности и безопасности препарата сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС) (протокол № CT-030425- GLIZV-PM). Исследование проводится в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, одобрено независимым этическим комитетом; от каждого участника получено письменное информированное согласие. Анализируемая выборка включает 40 пациентов (популяция per protocol), полностью завершивших 12-недельный курс терапии (визит 1 – визит 3). В исследование включены амбулаторные пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 65 лет с алиментарным ожирением (индекс массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2 либо ≥ 27 кг/м2 при наличии СД2 и дислипидемии). Особенностью исследуемой популяции является предшествующий опыт фармакологической коррекции массы тела: все пациенты в течение последнего года до включения в исследование достигли снижения массы тела на 10% и более на фоне терапии препаратами арГПП-1 или арГПП-1/ГИП, однако после прекращения приема инкретинмиметиков столкнулись с феноменом рикошета и повторным набором массы тела на 5% и более. Препараты групп арГПП-1 или арГПП-1/ГИП были полностью отменены не менее чем за 3 месяца до момента включения пациентов в настоящее исследование. Исследуемый препарат сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС) в капсулах назначали в стартовой дозе 10 мг/сут. При снижении массы тела за первые 4 недели терапии (к визиту 2) менее чем на 2 кг суточную дозу препарата увеличивали до 15 мг. Оценка клинической эффективности препарата в рамках промежуточного анализа проводилась по следующим ключевым направлениям: 1) антропометрические показатели: динамика массы тела, ИМТ, ОТ, окружности бедер (ОБ); 2) психологический профиль пищевого поведения: количественная оценка по шкалам Голландского опросника пищевого поведения (Dutch Eating Behavior Questionnaire, DEBQ) с расчетом средних баллов для ограничительного, эмоциогенного и экстернального типов пищевого поведения; 3) качественный состав тела, определяемый с помощью биоимпедансного анализа (БИА): оценка жировой массы (нормализованной по росту), процентного содержания жира, тощей (безжировой) массы, абсолютной массы скелетной мускулатуры, относительной доли скелетно-мышечной массы, общего объема жидкости и удельного основного обмена. Дополнительно в ходе исследования осуществлялся непрерывный мониторинг параметров безопасности, включавший фиксацию нежелательных/серьезных нежелательных явлений, регистрацию электрокардиограммы, физикальный осмотр и контроль лабораторных показателей (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением уровней общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы натощак), исследование уровней HbA1с, инсулина и индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR)). Статистическую обработку результатов для связанных выборок (сравнение показателей на визитах 1, 2 и 3) выполняли с помощью дисперсионного анализа с повторными измерениями (Repeated Measures ANOVA). Характер распределения количественных признаков предварительно верифицировали на соответствие закону нормального распределения с помощью критерия Шапиро–Уилка (нормальным признавалось распределение при p > 0,05). Результаты Антропометрические показатели Динамика антропометрических показателей в ходе терапии препаратом сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС) представлена в табл. 1. Средняя масса тела пациентов снизилась с исходных 101,85 ± 18,24 кг до 96,88 ± 17,45 кг к 12-й неделе непрерывной терапии. Среднее абсолютное снижение массы тела к визиту 3 составило 4,97 ± 1,84 кг, что соответствует снижению исходной массы тела в среднем на 4,94 ± 1,62% (p < 0,001) . Отмечена положительная динамика среднего ИМТ (снижение с 35,53 ± 5,22 до 33,79 ± 4,96 кг/м2 ) (рис. 1), ОТ (уменьшение со 110,66 ± 13,84 до 104,82 ± 13,44 см) и ОБ (уменьшение со 121,56 ± 11,46 до 116,04 ± 11,12 см). Клиническая значимость продемонстрированной динамики ИМТ подтверждается изменением степени ожирения согласно критериям ВОЗ за 12 недель терапии. Доля лиц с ожирением 2–3-й степени снизилась с 62,50 до 27,50% (p < 0,001). ИМТ у половины пациентов (50,0%) к визиту 3 снизился до значения, соответствующего 1-й степени ожирения, а 22,5% пациентов перешли в статус избыточной массы тела. Динамика психологического профиля пищевого поведения согласно шкалам опросника DEBQ Согласно критериям включения, все 40 пациентов имели исходно верифицированные нарушения пищевого поведения. На этапе скрининга у 45,0% участников (n = 18) определялось сочетанное нарушение одновременно по всем трем патологическим типам (ограничительному, эмоциогенному и экстернальному). Исходная структура шкал DEBQ и доля лиц с превышением референсных порогов патологии представлены в табл. 2. Динамика показателей шкал опросника DEBQ свидетельствует о выраженной коррекции пищевых привычек на фоне терапии (табл. 3). К 12-й неделе наблюдался линейный рост количества пациентов с ограничительным типом пищевого поведения на 28,46%. Средний балл при ограничительном типе поведения достиг значения 3,16 ± 0,60 (p < 0,001). Данный показатель отражает формирование у пациентов осознанного волевого контроля над частотой приемов пищи и объемом потребляемых порций. Одновременно с этим зафиксировано достоверное снижение частоты компульсивных эпизодов переедания в рамках эмоциогенного типа пищевого поведения на 16,21% (p < 0,001). К завершению исследования среднее значение по этой шкале практически достигло нормативных границ (≤ 2,03 балла), что указывает на эффективную нейтрализацию механизмов гиперфагической реакции в ответ на стрессовые воздействия. Наиболее выраженная динамика отмечалась в отношении экстернального типа пищевого поведения со снижением частоты на 24,79% от исходного уровня, что свидетельствует о снижении чувствительности к внешним пищевым стимулам, таким как вид, запах пищи или реклама продуктов, и подтверждает способность препарата влиять на центральные механизмы регуляции аппетита, снижая выраженность нежелательного ответа на внешние пищевые стимулы (табл. 3, рис. 2). Анализ состава тела по данным биоимпедансного анализа Целью БИА стало объективное исследование показателей состава тела в процессе снижения массы тела, что позволило подтвердить селективное липолитическое действие проводимой терапии и оценить сохранность безжировой массы. Промежуточные результаты обследования пациентов представлены в табл. 4 и на рис. 3. Сопоставление динамики антропометрических показателей и результатов БИА позволяет детально охарактеризовать качественные изменения структуры тела пациентов на фоне проводимой терапии. Среднее абсолютное снижение массы тела в исследуемой популяции к визиту 3 составило 4,97 ± 1,84 кг, при этом данные БИА убедительно доказывают высокую липолитическую селективность препарата: 4,91 кг от общей потери массы тела (что эквивалентно 98,8%) произошло строго за счет снижения количества избыточной жировой ткани. Одновременно с этим зарегистрировано сохранение функционально активной безжировой массы. Снижение абсолютной массы скелетной мускулатуры за 12 недель терапии составило всего 0,56 кг (2,17% от исходного уровня), что находится в пределах допустимой погрешности метода, обусловленной колебаниями индивидуальной гидратации. Важным индикатором безопасности и патогенетической обоснованности лечения служит стабильность метаболической активности организма. Показатели общего объема жидкости практически не изменились (–0,32 кг; p = 0,003), что исключает вероятность ложного снижения массы тела за счет дегидратирующего или диуретического эффекта. При этом скорость удельного основного обмена, рассчитанная на единицу площади поверхности тела, сохранила стабильное плато с минимальным позитивным приростом на 4,32 ккал/м2 /сут (p = 0,011). Это опровергает риск развития синдрома компенсаторной метаболической адаптации («сберегающего режима» организма) и гарантирует высокую пролонгированную стабильность достигнутого терапевтического результата. Обсуждение Результаты проведенного исследования демонстрируют комплексную эффективность терапии препаратом сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС), которая проявляется в достижении оптимального состава тела за счет селективной редукции жирового компонента у пациентов с избыточной массой тела и ожирением. Применение БИА позволило объективизировать структуру потерянной массы тела, подтвердив выраженный липолитический эффект терапии и высокую степень сохранности безжировой массы. Выявленная стабильность мышечного компонента на фоне выраженного снижения жировой ткани указывает на метаболическую целесообразность применения исследуемого препарата, что предотвратит риски, связанные с быстрым снижением массы тела, в том числе у пациентов, имеющих опыт использования арГПП-1 или арГПП-1/ГИП [16]. Параллельно с физиологическими изменениями зафиксированы значимые изменения пищевого поведения, оцениваемого по шкалам опросника DEBQ. Увеличение количества пациентов с ограничительным типом пищевого поведения к 12-й неделе исследования свидетельствует о формировании адаптивного поведенческого контроля над питанием, что является ключевым фактором долгосрочного удержания достигнутого результата в отношении массы тела. Снижение частоты эмоциогенного и экстернального типов пищевого поведения подтверждает терапевтическое влияние препарата на центральные механизмы регуляции аппетита, что проявляется в ослаблении реактивности на стрессовые факторы и внешние пищевые стимулы. Заключение Таким образом, терапия препаратом сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС) демонстрирует достижение благоприятного состава тела, сопровождаемое модификацией психологических аспектов пищевого поведения, что обеспечивает устойчивость терапевтического ответа, нивелируя риск метаболической дезадаптации после отмены предшествующей терапии арГПП-1 или арГПП-1/ГИП.
Литература
1. World Health Organization (WHO). Obesity and overweight. Fact sheet ID: 311. WHO: Geneva; 2025. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ obesity-and-overweight?ysclid = mrybccozli196608789 2. Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Здравоохранение в России: Статистический сборник. М.: Росстат, 2025. 149 с. 3. Jastreboff A.M., Kaplan L.M., Frías J.P. et al.; Retatrutide Phase 2 Obesity Trial Investigators. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity – a phase 2 trial. N. Engl. J. Med. 2023; 389 (6): 514–526. 4. Tzang C.C., Wu P.H., Luo C.A. et al. Metabolic rebound after GLP-1 receptor agonist discontinuation: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2025; 90: 103680. 5. Wilding J.P.H., Batterham R.L., Davies M. et al.; STEP 1 Study Group. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: the STEP 1 trial extension. Diabetes Obes. Metab. 2022; 24 (8): 1553–1564. 6. Aronne L.J., Sattar N., Horn D.B. et al.; SURMOUNT-4 Investigators. Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity: the SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA. 2024; 331 (1): 38–48. 7. Гусейнова Р.М., Доровских А.В., Васюкова О.В. и др. Причины рецидива ожирения после снижения массы тела. Проблемы эндокринологии. 2024; 70 (3): 67–73. 8. Dulloo A.G., Jacquet J., Montani J.P. How dieting makes some fatter: from a perspective of human body composition autoregulation. Proc. Nutr. Soc. 2012; 71 (3): 379–389. 9. Cava E., Yeat N.C., Mittendorfer B. Preserving healthy muscle during weight loss. Adv. Nutr. 2017; 8 (3): 511–519. 10. van Can J., Sloth B., Jensen C.B. et al. Effects of the once-daily GLP-1 analog liraglutide on gastric emptying, glycemic parameters, appetite and energy metabolism in obese, non-diabetic adults. Int. J. Obes. (Lond.). 2014; 38 (6): 784–793. 11. Barana L., De Fano M., Cavallo M. et al. Nutrition and physical activity in optimizing weight loss and lean mass preservation in the incretin-based medications era: a narrative review. Nutrients. 2025; 18 (1): 131. 12. Axelrod C.L., Dantas W.S., Kirwan J.P. Sarcopenic obesity: emerging mechanisms and therapeutic potential. Metabolism. 2023; 146: 155639. 13. Melby C.L., Paris H.L., Foright R.M., Peth J. Attenuating the biologic drive for weight regain following weight loss: must what goes down always go back up? Nutrients. 2017; 9 (5): 468. 14. Hayashi D., Edwards C., Emond J.A. et al. What is food noise? A conceptual model of food cue reactivity. Nutrients. 2023; 15 (22): 4809. 15. Jaime K., Mank V. Risks associated with excessive weight loss. 2024 Feb 29. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan–.
DOI 10.46393/30337380_2026_2_34-40
Резюме
Актуальность. Ожирение представляет собой глобальную медико-социальную проблему, требующую персонализированных терапевтических стратегий. Несмотря на внедрение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1) и двойных агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (арГПП-1/ГИП) в качестве стандарта лечения, в реальной клинической практике значимая доля пациентов демонстрирует недостаточный терапевтический ответ или вынуждена прекратить терапию, что актуализирует вопрос о пересмотре протокола лечения. В связи с этим поиск альтернативных подходов к фармакотерапии, обеспечивающих метаболическую эффективность у данной категории пациентов, – одна из приоритетных задач эндокринологии. Цель: оценить эффективность 12-недельной терапии препаратом сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС) в отношении динамики антропометрических показателей, состава тела и характеристик пищевого поведения у пациентов с ожирением и нарушениями пищевого поведения, имеющих предшествующий опыт применения арГПП-1 или арГПП-1/ГИП. Материал и методы. В исследование включены пациенты с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) 30 кг/м2 и более) и с избыточной массой тела (ИМТ 27 кг/м2 и более) в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа и дислипидемией, получавшие ранее препараты арГПП-1 или арГПП-1/ГИП со снижением массы тела на 10% и более, у которых после отмены препаратов произошел повторный набор массы тела на 5% и более. Препараты арГПП-1 или арГПП-1/ГИП были отменены не менее чем за 3 месяца до участия в данном исследовании. Представлены промежуточные результаты (n = 40). Дизайн исследования включал оценку антропометрических данных, биоимпедансного анализа состава тела (БИА) и пищевого поведения (опросник DEBQ) на 0, 4 и 12-й неделях наблюдения. Результаты. За 12 недель непрерывной терапии среднее абсолютное снижение массы тела пациентов составило 4,97 ± 1,84 кг. Средний индивидуальный процент потери массы от исходного уровня к 12-й неделе лечения достиг 4,94 ± 1,62% (p < 0,001). Метод БИА подтвердил уменьшение массы жирового компонента на 4,91 кг (p < 0,001) при сохранности массы мышечного компонента и росте удельного основного обмена на 4,32 ккал/м2 /сут (p = 0,011). Установлена положительная динамика профиля пищевого поведения. Заключение. Терапия препаратом сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС) обеспечивает физиологичное снижение массы тела за счет висцерального жирового компонента у пациентов, имеющих опыт предшествующего лечения арГПП-1 или арГПП-1/ГИП, и сопровождается положительной динамикой профиля пищевого поведения, что обосновывает целесообразность применения данного препарата в комплексном лечении ожирения.
Введение Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ожирение представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся аномальным или избыточным накоплением жировой ткани, которое представляет угрозу здоровью и является основным фактором ряда других хронических заболеваний, включая сахарный диабет 2-го типа (СД2) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). ВОЗ классифицирует мировую пандемию ожирения как один из ключевых глобальных вызовов XXI века [1]. Согласно данным Росстата, общий показатель заболеваемости ожирением в стране в 2024 г. достиг уровня 2055,1 случая на 100 тыс. населения, что соответствует приросту почти на четверть за год [2]. Ежегодно в России регистрируется более 542 тыс. впервые диагностированных случаев заболевания [2]. В гендерной структуре распространенность заболевания среди женщин составляет 29,7%, среди мужчин – 26,6% [2]. За период 2020–2024 гг. общая заболеваемость ожирением в России увеличилась на 52%, а совокупная доля лиц, имеющих избыточную массу тела, достигла 62,5% [2]. Фармацевтический прорыв последнего десятилетия, ознаменованный внедрением в клиническую практику инъекционных агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1), а также двойных агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (арГПП-1/ГИП), радикально изменил подходы к снижению массы тела. Препараты этих групп демонстрируют беспрецедентную эффективность в отношении снижения веса, сопоставимую в ряде случаев с результатами бариатрических вмешательств [3]. Однако по мере накопления долгосрочных клинических данных на первый план выходит проблема удержания достигнутых результатов, обнажая феномен «поведенческого и метаболического рикошета» после прекращения терапии данными препаратами. Частота преждевременной отмены арГПП-1 или арГПП-1/ГИП составляет 46,5% среди пациентов с СД2 и достигает 64,8% у лиц без сопутствующих нарушений углеводного обмена [4]. Причинами прекращения терапии выступают как отдельные факторы, так и их сочетание: достижение терапевтической цели в отношении снижения массы тела, отсутствие возможности стабильных и долгосрочных финансовых затрат на лекарственную терапию, недостаточная эффективность препаратов с точки зрения пациента вследствие завышенных ожиданий. Достаточно часто причиной отмены терапии является развитие нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту, диарею и панкреатит [4]. Повторный набор массы тела после прекращения приема арГПП-1 продемонстрирован в исследованиях STEP 1 при отмене семаглутида и SURMOUNT-4 при отмене тирзепатида. После отмены препарата масса тела пациентов увеличивалась на 1/2–1/3 от исходно потерянной массы тела в течение года [5, 6]. В систематическом обзоре и метаанализе, включившем 18 рандомизированных контролируемых клинических исследований, показано, что после отмены арГПП-1 в течение 12 недель последующего наблюдения происходило увеличение массы тела в среднем на 5,63 кг, повышение уровня гликированного гемоглобина на 0,25%, увеличение окружности талии (ОТ), систолического артериального давления и уровня глюкозы плазмы натощак [4]. Прекращение инкретиновой терапии запускает комплексный процесс метаболической и поведенческой дезадаптации, что закономерно ведет к повторному набору массы тела. Этот феномен обусловлен тем, что после отмены препаратов арГПП-1 или арГПП-1/ГИП организм пациента сталкивается с синдромом отмены контроля аппетита, при котором происходит дисрегуляция аппетита, голода и насыщения [7]. Данная реакция является следствием возвращения гипоталамических регуляторных систем к исходной «установочной точке» равновесия, что инициирует каскад метаболических и поведенческих реакций, направленных на компенсаторное восполнение энергетических запасов [8]. Ключевым звеном этого процесса выступает адаптивный термогенез – индуцированное дефицитом калорий снижение скорости основного обмена, которое непропорционально превосходит изменения, ожидаемые при потере массы тела [9]. Форсированное снижение массы тела сопровождается значительным падением уровня лептина на фоне компенсаторного повышения секреции грелина [9]. Одновременно с этим происходит подавление активности симпатоадреналовой системы и оси «гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа», что приводит к феномену повышенной мышечной эффективности, при котором скелетные мышцы начинают расходовать существенно меньше энергии при физической нагрузке [10]. Усугубляет ситуацию характер потери массы тела на фоне терапии арГПП-1 или арГПП-1/ГИП: потеря критически важной метаболически активной безжировой массы, в частности, мышечной ткани, составляет до 35–40% от общей потери массы тела, что существенно превышает аналогичные показатели при стандартной гипокалорийной диете и создает патологический дефицит мышечной ткани [11]. Столь значимое сокращение метаболически активных мышечных структур в сочетании с дисбалансом лептина и грелина приводит к стойкому снижению скорости основного обмена, создавая условия для быстрого рецидива ожирения [12]. Пациент оказывается в состоянии «энергетического разрыва» – сочетания повышенного аппетита и снижения энергозатрат в покое [13, 14]. Это приводит к набору преимущественно жировой массы, что опережает регенерацию мышечных волокон [11]. Дополнительным барьером к удержанию достигнутой массы тела становится феномен «пищевого шума» – стойких навязчивых мыслей о еде, не связанных с реальными физиологическими потребностями организма. В условиях отмены арГПП-1 или арГПП-1/ГИП данный феномен проявляется неконтролируемым желанием употреблять высококалорийные продукты и снижением порога насыщения. Эти нарушения формируют порочный круг: эмоциональное напряжение провоцирует гиперактивацию центров аппетита, нивелируя достигнутые метаболические успехи и препятствуя закреплению адекватных моделей пищевого поведения [15]. Цель исследования – оценка эффективности препарата сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС) в качестве метода метаболической и поведенческой реабилитации пациентов с ожирением после завершения терапии арГПП-1 или арГПП-1/ГИП. Действующими веществами Голдлайн® ПЛЮС являются сибутрамин – ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина центрального действия, сочетающий эффекты повышения чувства насыщения и термогенеза, и микрокристаллическая целлюлоза, выступающая в роли энтеросорбента. Исследование направлено на подтверждение гипотезы о том, что терапия препаратом способствует устойчивому снижению массы тела, позитивной модификации психологического профиля пищевого поведения и протекции метаболически активной мышечной ткани у пациентов после отмены арГПП-1 или арГПП-1/ГИП. Материал и методы Представленные данные получены в ходе промежуточного анализа открытого несравнительного пострегистрационного исследования эффективности и безопасности препарата сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС) (протокол № CT-030425- GLIZV-PM). Исследование проводится в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, одобрено независимым этическим комитетом; от каждого участника получено письменное информированное согласие. Анализируемая выборка включает 40 пациентов (популяция per protocol), полностью завершивших 12-недельный курс терапии (визит 1 – визит 3). В исследование включены амбулаторные пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 65 лет с алиментарным ожирением (индекс массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2 либо ≥ 27 кг/м2 при наличии СД2 и дислипидемии). Особенностью исследуемой популяции является предшествующий опыт фармакологической коррекции массы тела: все пациенты в течение последнего года до включения в исследование достигли снижения массы тела на 10% и более на фоне терапии препаратами арГПП-1 или арГПП-1/ГИП, однако после прекращения приема инкретинмиметиков столкнулись с феноменом рикошета и повторным набором массы тела на 5% и более. Препараты групп арГПП-1 или арГПП-1/ГИП были полностью отменены не менее чем за 3 месяца до момента включения пациентов в настоящее исследование. Исследуемый препарат сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС) в капсулах назначали в стартовой дозе 10 мг/сут. При снижении массы тела за первые 4 недели терапии (к визиту 2) менее чем на 2 кг суточную дозу препарата увеличивали до 15 мг. Оценка клинической эффективности препарата в рамках промежуточного анализа проводилась по следующим ключевым направлениям: 1) антропометрические показатели: динамика массы тела, ИМТ, ОТ, окружности бедер (ОБ); 2) психологический профиль пищевого поведения: количественная оценка по шкалам Голландского опросника пищевого поведения (Dutch Eating Behavior Questionnaire, DEBQ) с расчетом средних баллов для ограничительного, эмоциогенного и экстернального типов пищевого поведения; 3) качественный состав тела, определяемый с помощью биоимпедансного анализа (БИА): оценка жировой массы (нормализованной по росту), процентного содержания жира, тощей (безжировой) массы, абсолютной массы скелетной мускулатуры, относительной доли скелетно-мышечной массы, общего объема жидкости и удельного основного обмена. Дополнительно в ходе исследования осуществлялся непрерывный мониторинг параметров безопасности, включавший фиксацию нежелательных/серьезных нежелательных явлений, регистрацию электрокардиограммы, физикальный осмотр и контроль лабораторных показателей (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением уровней общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы натощак), исследование уровней HbA1с, инсулина и индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR)). Статистическую обработку результатов для связанных выборок (сравнение показателей на визитах 1, 2 и 3) выполняли с помощью дисперсионного анализа с повторными измерениями (Repeated Measures ANOVA). Характер распределения количественных признаков предварительно верифицировали на соответствие закону нормального распределения с помощью критерия Шапиро–Уилка (нормальным признавалось распределение при p > 0,05). Результаты Антропометрические показатели Динамика антропометрических показателей в ходе терапии препаратом сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС) представлена в табл. 1. Средняя масса тела пациентов снизилась с исходных 101,85 ± 18,24 кг до 96,88 ± 17,45 кг к 12-й неделе непрерывной терапии. Среднее абсолютное снижение массы тела к визиту 3 составило 4,97 ± 1,84 кг, что соответствует снижению исходной массы тела в среднем на 4,94 ± 1,62% (p < 0,001) . Отмечена положительная динамика среднего ИМТ (снижение с 35,53 ± 5,22 до 33,79 ± 4,96 кг/м2 ) (рис. 1), ОТ (уменьшение со 110,66 ± 13,84 до 104,82 ± 13,44 см) и ОБ (уменьшение со 121,56 ± 11,46 до 116,04 ± 11,12 см). Клиническая значимость продемонстрированной динамики ИМТ подтверждается изменением степени ожирения согласно критериям ВОЗ за 12 недель терапии. Доля лиц с ожирением 2–3-й степени снизилась с 62,50 до 27,50% (p < 0,001). ИМТ у половины пациентов (50,0%) к визиту 3 снизился до значения, соответствующего 1-й степени ожирения, а 22,5% пациентов перешли в статус избыточной массы тела. Динамика психологического профиля пищевого поведения согласно шкалам опросника DEBQ Согласно критериям включения, все 40 пациентов имели исходно верифицированные нарушения пищевого поведения. На этапе скрининга у 45,0% участников (n = 18) определялось сочетанное нарушение одновременно по всем трем патологическим типам (ограничительному, эмоциогенному и экстернальному). Исходная структура шкал DEBQ и доля лиц с превышением референсных порогов патологии представлены в табл. 2. Динамика показателей шкал опросника DEBQ свидетельствует о выраженной коррекции пищевых привычек на фоне терапии (табл. 3). К 12-й неделе наблюдался линейный рост количества пациентов с ограничительным типом пищевого поведения на 28,46%. Средний балл при ограничительном типе поведения достиг значения 3,16 ± 0,60 (p < 0,001). Данный показатель отражает формирование у пациентов осознанного волевого контроля над частотой приемов пищи и объемом потребляемых порций. Одновременно с этим зафиксировано достоверное снижение частоты компульсивных эпизодов переедания в рамках эмоциогенного типа пищевого поведения на 16,21% (p < 0,001). К завершению исследования среднее значение по этой шкале практически достигло нормативных границ (≤ 2,03 балла), что указывает на эффективную нейтрализацию механизмов гиперфагической реакции в ответ на стрессовые воздействия. Наиболее выраженная динамика отмечалась в отношении экстернального типа пищевого поведения со снижением частоты на 24,79% от исходного уровня, что свидетельствует о снижении чувствительности к внешним пищевым стимулам, таким как вид, запах пищи или реклама продуктов, и подтверждает способность препарата влиять на центральные механизмы регуляции аппетита, снижая выраженность нежелательного ответа на внешние пищевые стимулы (табл. 3, рис. 2). Анализ состава тела по данным биоимпедансного анализа Целью БИА стало объективное исследование показателей состава тела в процессе снижения массы тела, что позволило подтвердить селективное липолитическое действие проводимой терапии и оценить сохранность безжировой массы. Промежуточные результаты обследования пациентов представлены в табл. 4 и на рис. 3. Сопоставление динамики антропометрических показателей и результатов БИА позволяет детально охарактеризовать качественные изменения структуры тела пациентов на фоне проводимой терапии. Среднее абсолютное снижение массы тела в исследуемой популяции к визиту 3 составило 4,97 ± 1,84 кг, при этом данные БИА убедительно доказывают высокую липолитическую селективность препарата: 4,91 кг от общей потери массы тела (что эквивалентно 98,8%) произошло строго за счет снижения количества избыточной жировой ткани. Одновременно с этим зарегистрировано сохранение функционально активной безжировой массы. Снижение абсолютной массы скелетной мускулатуры за 12 недель терапии составило всего 0,56 кг (2,17% от исходного уровня), что находится в пределах допустимой погрешности метода, обусловленной колебаниями индивидуальной гидратации. Важным индикатором безопасности и патогенетической обоснованности лечения служит стабильность метаболической активности организма. Показатели общего объема жидкости практически не изменились (–0,32 кг; p = 0,003), что исключает вероятность ложного снижения массы тела за счет дегидратирующего или диуретического эффекта. При этом скорость удельного основного обмена, рассчитанная на единицу площади поверхности тела, сохранила стабильное плато с минимальным позитивным приростом на 4,32 ккал/м2 /сут (p = 0,011). Это опровергает риск развития синдрома компенсаторной метаболической адаптации («сберегающего режима» организма) и гарантирует высокую пролонгированную стабильность достигнутого терапевтического результата. Обсуждение Результаты проведенного исследования демонстрируют комплексную эффективность терапии препаратом сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС), которая проявляется в достижении оптимального состава тела за счет селективной редукции жирового компонента у пациентов с избыточной массой тела и ожирением. Применение БИА позволило объективизировать структуру потерянной массы тела, подтвердив выраженный липолитический эффект терапии и высокую степень сохранности безжировой массы. Выявленная стабильность мышечного компонента на фоне выраженного снижения жировой ткани указывает на метаболическую целесообразность применения исследуемого препарата, что предотвратит риски, связанные с быстрым снижением массы тела, в том числе у пациентов, имеющих опыт использования арГПП-1 или арГПП-1/ГИП [16]. Параллельно с физиологическими изменениями зафиксированы значимые изменения пищевого поведения, оцениваемого по шкалам опросника DEBQ. Увеличение количества пациентов с ограничительным типом пищевого поведения к 12-й неделе исследования свидетельствует о формировании адаптивного поведенческого контроля над питанием, что является ключевым фактором долгосрочного удержания достигнутого результата в отношении массы тела. Снижение частоты эмоциогенного и экстернального типов пищевого поведения подтверждает терапевтическое влияние препарата на центральные механизмы регуляции аппетита, что проявляется в ослаблении реактивности на стрессовые факторы и внешние пищевые стимулы. Заключение Таким образом, терапия препаратом сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы (Голдлайн® ПЛЮС) демонстрирует достижение благоприятного состава тела, сопровождаемое модификацией психологических аспектов пищевого поведения, что обеспечивает устойчивость терапевтического ответа, нивелируя риск метаболической дезадаптации после отмены предшествующей терапии арГПП-1 или арГПП-1/ГИП.
Литература
1. World Health Organization (WHO). Obesity and overweight. Fact sheet ID: 311. WHO: Geneva; 2025. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ obesity-and-overweight?ysclid = mrybccozli196608789 2. Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Здравоохранение в России: Статистический сборник. М.: Росстат, 2025. 149 с. 3. Jastreboff A.M., Kaplan L.M., Frías J.P. et al.; Retatrutide Phase 2 Obesity Trial Investigators. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity – a phase 2 trial. N. Engl. J. Med. 2023; 389 (6): 514–526. 4. Tzang C.C., Wu P.H., Luo C.A. et al. Metabolic rebound after GLP-1 receptor agonist discontinuation: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2025; 90: 103680. 5. Wilding J.P.H., Batterham R.L., Davies M. et al.; STEP 1 Study Group. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: the STEP 1 trial extension. Diabetes Obes. Metab. 2022; 24 (8): 1553–1564. 6. Aronne L.J., Sattar N., Horn D.B. et al.; SURMOUNT-4 Investigators. Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity: the SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA. 2024; 331 (1): 38–48. 7. Гусейнова Р.М., Доровских А.В., Васюкова О.В. и др. Причины рецидива ожирения после снижения массы тела. Проблемы эндокринологии. 2024; 70 (3): 67–73. 8. Dulloo A.G., Jacquet J., Montani J.P. How dieting makes some fatter: from a perspective of human body composition autoregulation. Proc. Nutr. Soc. 2012; 71 (3): 379–389. 9. Cava E., Yeat N.C., Mittendorfer B. Preserving healthy muscle during weight loss. Adv. Nutr. 2017; 8 (3): 511–519. 10. van Can J., Sloth B., Jensen C.B. et al. Effects of the once-daily GLP-1 analog liraglutide on gastric emptying, glycemic parameters, appetite and energy metabolism in obese, non-diabetic adults. Int. J. Obes. (Lond.). 2014; 38 (6): 784–793. 11. Barana L., De Fano M., Cavallo M. et al. Nutrition and physical activity in optimizing weight loss and lean mass preservation in the incretin-based medications era: a narrative review. Nutrients. 2025; 18 (1): 131. 12. Axelrod C.L., Dantas W.S., Kirwan J.P. Sarcopenic obesity: emerging mechanisms and therapeutic potential. Metabolism. 2023; 146: 155639. 13. Melby C.L., Paris H.L., Foright R.M., Peth J. Attenuating the biologic drive for weight regain following weight loss: must what goes down always go back up? Nutrients. 2017; 9 (5): 468. 14. Hayashi D., Edwards C., Emond J.A. et al. What is food noise? A conceptual model of food cue reactivity. Nutrients. 2023; 15 (22): 4809. 15. Jaime K., Mank V. Risks associated with excessive weight loss. 2024 Feb 29. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan–.
