СЛОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ ТЕРАПИИ ПРИ СОЧЕТАНИИ МНОЖЕСТВЕННОГО ДЕФИЦИТА ГОРМОНОВ АДЕНОГИПОФИЗА И ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОЙ ЭПИЛЕПСИИ: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Шайдуллина М.Р., Хазиева А.И., Хазиахметова Г.Р. и др. Сложности коррекции терапии при сочетании множественного дефицита гормонов аденогипофиза и фармакорезистентной эпилепсии: клинический случай. Ось эндокринологии. 2026; 1: 38–44. DOI 10.46393/30337380_2026_1_38–44 Резюме Сочетание множественного дефицита гормонов аденогипофиза и фармакорезистентной эпилепсии представляет значительную клиническую проблему. Терапия одного состояния может негативно влиять на компенсацию другого, создавая порочный круг, особенно при использовании антиэпилептических препаратов, влияющих на электролитный баланс. Представлен клинический случай пациентки 14 лет с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза и центральным несахарным диабетом в анамнезе после удаления краниофарингиомы, получавшей комплексную заместительную гормональную терапию. На фоне фармакорезистентной структурной фокальной эпилепсии в схему лечения был включен карбамазепин. Через месяц после этого появились рецидивирующие эпизоды гипонатриемии, сопровождавшиеся выраженной астенией, головной болью и рвотой. Первоначально симптоматика интерпретировалась как декомпенсация компонентов гипопитуитаризма, что привело к увеличению доз гидрокортизона и левотироксина, а также к попытке коррекции дозы десмопрессина. Однако персистенция гипонатриемии купировалась лишь после замены карбамазепина на лакосамид, что позволило стабилизировать электролитный баланс и снизить дозу гидрокортизона. Данный клинический случай демонстрирует критическую важность междисциплинарного подхода и тщательного мониторинга у пациентов с сочетанной эндокринной и неврологической патологией. Лекарственно-индуцированная гипонатриемия, ассоциированная с карбамазепином, может маскироваться под декомпенсацию множественного дефицита гормонов аденогипофиза, затрудняя определение истинной причины электролитных сдвигов. При выборе противосудорожной терапии у пациентов с гипопитуитаризмом предпочтение следует отдавать препаратам с более благоприятным профилем побочных эффектов.
Коррекция терапии при множественном дефиците гормонов аденогипофиза (МДГА) традиционно требует деликатного и индивидуализированного подхода [1]. Когда же данная патология сочетается с эпилепсией, процесс управления состоянием больных превращается в непрерывный поиск компромиссов – коррекция терапии одного заболевания может значительно затруднить контроль над другим. Отсутствие междисциплинарных алгоритмов ведения таких пациентов создает дополнительные трудности. Представляем клинический случай, иллюстрирующий клинико-фармакологический конфликт, возникающий при сочетанной терапии МДГА и эпилепсии, и его решение в реальной клинической практике. Клиническое наблюдение У пациентки 14 лет, наблюдавшейся детскими эндокринологами по поводу МДГА, центрального несахарного диабета, неврологами с диагнозом «структурная фокальная эпилепсия, фармакорезистентная форма», появились жалобы на эпизоды интенсивной головной боли, сопровождающиеся рвотой. Приступы купировались самостоятельно, однако кратность их в динамике увеличивалась, в связи с чем во время одного из них ребенок был доставлен в приемное отделение детского стационара и госпитализирован в отделение неврологии по неотложным показаниям. Пациентка находилась под диспансерным наблюдением с годовалого возраста, когда в связи с изменением неврологического статуса была диагностирована краниофарингиома, радикально удаленная в последующем. В процессе предоперационной подготовки верифицирован и компенсирован несахарный диабет центрального генеза. В послеоперационном периоде выявлены вторичные гипокортицизм и гипотиреоз, назначена соответствующая терапия. В возрасте 6 лет при замедлении темпов роста к лечению подключен препарат соматотропного гормона. В течение года после проведения нейрохирургического вмешательства манифестировал судорожный синдром, зарегистрированы характерные для эпилепсии изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), инициирована терапия антиконвульсантами. Эпилептические пароксизмы персистировали на фоне противосудорожного лечения, что за время наблюдения потребовало многократного изменения его схемы. На момент описываемого эпизода пациентка получала соматропин 0,033 мг/кг в сутки подкожно, левотироксин натрия 112,5 мкг ежедневно внутрь, гидрокортизон перорально 6,9 мг/м2 в сутки, десмопрессин под язык 90 мкг в сутки в 4 приема, карбамазепин 600 мг 2 раза в сутки, топирамат 100 мг 2 раза в сутки. Регулярно проводилось обследование для исключения рецидива краниофарингиомы, оценки неврологического статуса и адекватности заместительной гормональной терапии. Девочка родилась от 2-й нормально протекавшей беременности, 2-х срочных родов. Масса при рождении 3570 г, длина тела при рождении 53 см, наследственность и аллергический анамнез не отягощены. Перенесенные заболевания, кроме уже упомянутых, – только респираторные вирусные инфекции. Рост родителей: матери – 161 см, отца – 175 см; прогнозируемый рост ребенка – 161,5 см (± 7 см). В условиях отделения неврологии выполнены следующие исследования: • магнитно-резонансная томография головного мозга – получены данные о послеоперационных изменениях хиазмально-селлярной области, умеренной латеровентрикулодилатации, умеренных кистозно-атрофических изменениях левой лобной и височной долей, гипоплазии мозолистого тела, эктопии нейрогипофиза в воронку; • ЭЭГ – биоэлектрическая активность мозга абнормальная, замедленная, преобладания патологической активности не выявлено, эпиактивность – в составе билатерально-асинхронных разрядов медленных волн регистрируются острые волны, комплексы острых-медленных волн с акцентом в правом полушарии; • ультразвуковое исследование (УЗИ) сосудов шеи – без патологических изменений. Проведены осмотры офтальмолога, нейрохирурга. Верифицирован диагноз: «Структурная фокальная эпилепсия, фармакорезистентная форма. Состояние после удаления краниофарингиомы (2012). Резидуально-органическое поражение головного мозга с синдромом вегетативной дисфункции по ваготоническому типу, стойким цефалгическим синдромом. Органическое непсихотическое расстройство со снижением интеллекта. OU – нисходящая вторичная частичная атрофия дисков зрительных нервов. Сложный миопический астигматизм. Сходящееся неаккомодационное косоглазие. Слабовидение». Высказано предположение об аггравации симптомов, принято решение об отсутствии показаний для коррекции терапии, девочка осмотрена психиатром, проведены занятия с психологом. В рамках госпитализации пациентка консультирована детским эндокринологом, в связи с выраженной астенией, головокружением, слабостью в ногах транспортирована на кресле. При осмотре: рост 152,0 см, коэффициент стандартного отклонения (standard deviation score, SDS) роста 1,48, скорость роста 8,3 см в год, SDS скорости роста 8,14; вес 49,0 кг, индекс массы тела (ИМТ) 21,21 кг/м2 , SDS ИМТ 0,54; S 1,43 м2 . Температура тела 36,4 °C. Артериальное давление (АД) 87/59 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 92 уд/мин, частота дыхания 18 в минуту. Кожные покровы бледные, умеренно влажные, пастозности мягких тканей, отеков нет. Щитовидная железа безболезненная, не увеличена. Половая формула по шкале Таннера: Ma I, Ax I, P I, Me I. С учетом стойких изменений в кислотно-основном состоянии (дефицит оснований (BE) от -5,1 до -7,2, уровень натрия крови 122–123,7 ммоль/л) и снижения концентрации свободного тироксина (св. Т4) (10,2 пмоль/л при норме от 11,2 пмоль/л) высказано предположение о неудовлетворительной компенсации тропных дефицитов. Наличие жалоб, системной артериальной гипотонии стало основанием для парентерального введения гидрокортизона в дозе 2 мг/кг, после улучшения самочувствия и нормализации АД ребенок был транспортирован в отделение неврологии. Неудовлетворительный комплаенс как причина декомпенсации исключен, поскольку прием препаратов осуществлялся под тотальным контролем родителей. Рекомендована коррекция заместительной гормональной терапии: доза гидрокортизона увеличена до 8,15 мг/м2 , левотироксина натрия – до 125 мкг в сутки. Эффективная осмоляльность плазмы составила 260,68 ммоль/кг H2O (калий крови 3,46 ммоль/л, натрий крови 122 ммоль/л, глюкоза 4,88 ммоль/л). Но жалобы на изменение режима потребления жидкости отсутствовали, в пробе Зимницкого суточный диурез составил 1180 мл, удельный вес находился в диапазоне 1004–1022, поэтому схема приема десмопрессина не менялась. На следующий день после осмотра специалиста уровень натрия крови восстановился (136,8 ммоль/л), ребенок был выписан домой. Однако на вторые сутки после выписки приступ повторился и пациентка была госпитализирована в отделение эндокринологии многопрофильного детского стационара. Выполнены осмотр глазного дна, компьютерная томография головы, ребенок консультирован нейрохирургом, неврологом – оснований для ревизии диагноза и коррекции терапии не найдено. В связи с нарушением самочувствия, склонностью к артериальной гипотонии, рвотой введен гидрокортизон внутривенно, после восстановления моторики желудочно-кишечного такта доза препарата для перорального приема увеличена до стрессовой (табл. 1). Эффективная осмоляльность плазмы, рассчитанная в первые сутки госпитализации, составила 288,1 ммоль/кг H2O (калий крови 3,38 ммоль/л, натрий крови 136 ммоль/л, глюкоза 4,46 ммоль/л). Увеличение дозы гидрокортизона позволило улучшить самочувствие ребенка, купировать рвоту, восстановить АД и повысить уровень натрия крови. Однако в последующие несколько дней повторялись приступы слабости и тошноты, что не только не позволяло вернуться к поддерживающей дозе препарата, но и заставляло использовать его парентерально (см. табл. 1). Поэтому поиск причин ухудшения состояния ребенка продолжился. Уровень св. Т4 крови на 10-й день после коррекции дозы составил 15,9 пмоль/л, инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР-1) – 141 нг/мл (норма 153–485 нг/мл), что свидетельствовало о компенсации вторичного гипотиреоза и, с учетом удовлетворительной скорости роста, адекватности дозы соматропина. Содержание натрия в моче 84 ммоль/л (норма 40–220 ммоль/л) при отсутствии гиперкалиемии и концентрации ренина крови 20,0 мкМЕ/мл однозначно говорило об отсутствии минералокортикоидного дефицита. Несмотря на сообщение о суточном диурезе до 1500 мл, в пробе Зимницкого собрано 535 мл мочи с удельным весом 1013–1016, а в разовых утренних порциях данный показатель соответствовал 1015–1027. Высказано предположение о передозировке десмопрессина как о возможной причине гипонатриемии и появления жалоб, начато снижение дозы. Перевод на двукратный прием препарата (60 мкг в сутки) стал причиной полиурии до 2830 мл в сутки и эпизода энуреза, в связи с чем принято решение замедлить темпы снижения дозы. Однако в последующем подобных проблем не отмечалось, и в течение 9 дней в связи с персистенцией гипонатриемии прием десмопрессина был прекращен. Отмена препарата не привела к появлению жалоб на полиурию, полидипсию, позволила постепенно отказаться от парентерального введения гидрокортизона и начать снижать его дозировку. Однако при ежедневной фиксации параметров кислотно-основного состояния продолжали регистрироваться эпизоды гипонатриемии, что заставило наладить пероральную дотацию натрия (дополнительно NaCl в пищу) и подумать о коррекции терапии, назначенной по поводу неврологической патологии. Тем более что при очередной подробной беседе с родителями ребенка выяснилось, что приступы, ставшие причиной ухудшения состояния, появились примерно через месяц после введения в схему лечения карбамазепина, в инструкции которого снижение уровня натрия крови указано среди нежелательных явлений [2]. Ребенок был направлен на консультацию эпилептолога для решения вопроса о возможности коррекции противосудорожной терапии. В рамках данной госпитализации подтверждено наличие гипогонадотропного гипогонадизма (лютеинизирующий гормон (ЛГ) < 0,1 мМЕ/мл, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) < 0,3 мМЕ/мл), однако в связи со сложностью клинической ситуации, значительным отставанием костного возраста (8 лет согласно радиографическому атласу Greulich and Pyle) и удовлетворительными темпами роста от индукции пубертата решено воздержаться. Гликированный гемоглобин соответствовал 5%, что явилось дополнительным свидетельством приемлемости дозы соматропина. В липидограмме выявлены изменения (повышение уровня холестерина до 6,6 ммоль/л, липопротеинов низкой плотности до 4,12 ммоль/л), которые могли быть следствием как декомпенсации гипотиреоза, так и введения высоких доз глюкокортикоидов (ГК). В общем анализе крови сдвигов, характерных как для гипотироксинемии, так и для гиперкортицизма, не зафиксировано (лейкоциты 4,7 × 109 /л, эритроциты 3,98 × 1012/л, гемоглобин 117 г/л, тромбоциты 272 × 109 /л, лейкоцитарная формула: нейтрофилы 34,3%, лимфоциты 58,3%, моноциты 6,8%, эозинофилы 0,4%, базофилы 0,2%, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 4 мм/ч). Электрокардиограмма и УЗИ внутренних органов не выявили каких-либо значимых патологических отклонений. Эпилептолог счел возможным провести коррекцию противосудорожной терапии – карбамазепин был заменен на лакосамид в дозе 200 мг в сутки без ущерба для неврологического статуса пациентки. Через 2 месяца после пересмотра схемы лечения отмечено появление жажды и увеличение диуреза, возобновлен прием десмопрессина, титрация дозы заставила остановиться на 60 мкг препарата в сутки в 4 равноценных приема. В процессе дальнейшего наблюдения продолжено медленное снижение дозы гидрокортизона под контролем состояния, АД, уровня натрия крови. При плановой госпитализации в отделение эндокринологии через 6 месяцев сохранялись жалобы на эпилептические пароксизмы 1 раз в месяц, отсутствие вторичных половых признаков. Головная боль носила эпизодический характер и имела невысокую интенсивность. В постоянном режиме ребенок получал следующие препараты: соматропин 0,033 мг/кг подкожно, десмопрессин 60 мкг в сутки под язык, левотироксин натрия 125 мкг преорально, гидрокортизон 8,9 мг/м2 в сутки внутрь, топирамат 200 мг в сутки и лакосамид 200 мг в сутки внутрь. Важно отметить, что при попытке снижения дозы гидрокортизона до 8,0 мг/м2 в сутки, произведенной за 2 месяца до госпитализации, отмечалось значимое ухудшение самочувствия ребенка в виде выраженной слабости. Объективный статус: рoст 152,0 см, SDS роста 1,69, скорость роста 4,08 см в год, SDS скорости роста 3,85; вес 45,8 кг, ИМТ 19,95 кг/м2 , SDS ИМТ 0,02; S 1,39 м2 . ЧСС 72 уд/мин, АД 95/65 мм рт. ст. Щитовидная железа безболезненная, не увеличена. Половая формула по шкале Таннера: Ma I, Ax I, P I, Me I. При обследовании электролитных расстройств не зафиксировано (калий крови 3,5 ммоль/л, натрий крови 143,2 ммоль/л), необходимости в коррекции заместительной гормональной терапии не найдено (св. Т4 15,16 пмоль/л, ИПФР-1 39 нг/мл (норма 237– 996 нг/мл)), HbA1c 5,0%. Концентрационная способность почек по Зимницкому: дневной диурез 265 мл, удельный вес 1015–1019, ночной диурез 360 мл, удельный вес 1006–1011; общий анализ мочи: удельный вес 1011. С учетом повышения ЛГ в динамике (ЛГ 0,4 мМЕ/мл, ФСГ < 0,30 мМЕ/мл) проведена проба с люлиберином, подтверждено наличие гипогонадотропного гипогонадизма (максимальный выброс ЛГ 1,1 МЕ/л), инициирована терапия препаратами эстрадиола. Общий анализ крови: лейкоциты 5,62 × 109 /л, эритроциты 4,14 × 1012/л, гемоглобин 119 г/л, тромбоциты 216 × 109 /л, лейкоцитарная формула: гранулоциты 33,4%, лимфоциты 63,2%, моноциты 7%, эозинофилы 0%, СОЭ 11 мм/ч. Биохимический анализ крови, включая липидограмму, – без патологических отклонений.
Обсуждение Представленный клинический случай иллюстрирует сложность коррекции лечения и интерпретации патологической симптоматики при МДГА. Необходимо учитывать не только сочетанное влияние препаратов заместительной гормональной терапии на одни и те же параметры, но и зависимость действия одного продукта эндокринной железы от адекватности дозы другого. Ситуация становится еще более сложной в случае необходимости фармакологического лечения сопутствующей патологии, особенно если назначаются препараты центрального действия. Развившаяся у ребенка симптоматическая гипонатриемия вызвала значительные затруднения как в плане поиска причин ее возникновения, так и ликвидации электролитного дисбаланса. Снижение концентрации натрия в крови при МДГА может быть следствием недостаточности ГК, тироксина и передозировки десмопрессина. Дополнительным фактором риска в данной ситуации послужил прием карбамазепина [3–5]. Во всех описанных ситуациях развивается гипотоническая (или гипоосмолярная) эуволемическая гипонатриемия, сопровождаемая снижением осмоляльности плазмы и нормальной осмоляльностью мочи при отсутствии снижения экскреции натрия почками и признаков снижения объема циркулирующей крови [5–9]. Однако снижение АД может регистрироваться в рамках гипокортицизма и гипотиреоза как следствие снижения сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления. Более того, обязательным, а чаще единственным компонентом механизма снижения концентрации натрия в каждом из рассматриваемых случаев является избыточная задержка воды вследствие повышения содержания антидиуретического гормона (АДГ) в крови пациента (табл. 2). К сожалению, эта информация не добавляет определенности процессу дифференциальной диагностики. Усугубляет проблему отсутствие лабораторных маркеров, напрямую свидетельствующих о декомпенсации вторичного гипокортицизма или развитии синдрома неадекватной секреции АДГ. В данной ситуации, вероятно, гипонатриемия имела несколько причин. Она носила гипотонический характер (до коррекции терапии осмоляльность крови составляла 260,68 ммоль/кг H2O). Артериальная гипотония противоречила эуволемическому складу гипонатриемии, но могла свидетельствовать о дефиците как ГК, так и тироксина. Однако декомпенсацию вторичного гипотиреоза в нашем случае вряд ли можно рассматривать как причину гипонатриемии, поскольку электролитный дисбаланс сопровождает лишь выраженное снижение уровня тиреоидных гормонов [10]. Наличие недостатка ГК подтверждается ответом на коррекцию терапии (улучшение самочувствия, нормализация АД, повышение уровня натрия крови) и сохранением потребности в лечении на уровне 8,9 мг/м2 гидрокортизона в сутки вне электролитного дисбаланса до настоящего момента при отсутствии признаков передозировки (прибавка веса, изменения в анализах крови). Дозы гидрокортизона до 125 мг в сутки, необходимость в парентеральном введении препарата, вероятно, были обусловлены стрессом вследствие рефрактерной гипонатриемии. По нашему мнению, снижение темпов роста на протяжении последних 6 месяцев не имеет отношения к адекватности дозы ГК и связано, вероятнее всего, с гипогонадотропным гипогонадизмом в рамках МДГА. Очевидно, что у ребенка с манифестацией инсипидарного синдрома до нейрохирургического вмешательства по поводу краниофарингиомы и персистенции клинической симптоматики несахарного диабета на протяжение последующих 13 лет спонтанное восстановление синтеза и секреции АДГ крайне маловероятно. Наиболее подходящим фактором, столь радикально повлиявшим на ситуацию, видится карбамазепин, на фоне применения которого гипонатриемия, по некоторым данным, развивается более чем в 40% случаев [11]. Но фармакорезистентное течение эпилепсии, увеличение интервала между приступами после введения в схему терапии данного препарата заставили нас поставить вопрос о коррекции этого лечения в последнюю очередь. Однако только эта манипуляция позволила окончательно решить проблему гипонатриемии. Доза гидрокортизона 8,9 мг/м2 в сутки превышает рекомендованный объем ГК-терапии при вторичном гипокортицизме [1], с учетом высоких рисков для организма в случае передозировки препарата ситуация требует серьезного динамического наблюдения и, вероятно, повторных попыток деинтенсификации лечения.
Заключение На основании анализа данного клинического случая можно сформулировать следующие выводы: 1. Развитие гипонатриемии у пациентов с МДГА в сочетании с эпилепсией требует проведения расширенного дифференциально-диагностического поиска, включающего не только оценку адекватности заместительной терапии, но и анализ побочных эффектов противосудорожного лечения. 2. Замена карбамазепина на альтернативный препарат явилась ключевым вмешательством, позволившим разрешить рефрактерную гипонатриемию и стабилизировать состояние пациентки. 3. Ведение пациентов в таких сложных ситуациях требует обязательного взаимодействия между эндокринологом и неврологом. 4. При подборе противосудорожной терапии пациентам с МДГА целесообразно отдавать предпочтение препаратам с минимальным риском развития электролитных нарушений.
Литература 1. Нагаева Е.В., Ширяева Т.Ю., Петеркова В.А. и др. Российский национальный консенсус. Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков. Проблемы эндокринологии. 2018; 64 (6): 402411. 2. Государственный реестр лекарственных средств. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid = f9979dc9-4e6a-4426-9432- 7acd6d8b7a7a 3. Остроумова О.Д., Листратов А.И., Кочетков А.И., Сычев Д.А. Лекарственно-индуцированная гипонатриемия. Сибирское медицинское обозрение. 2021; 6: 22–34. 4. Листратов А.И., Комарова А.Г., Алешкович Е.В. и др. Лекарственные средства, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированной гипонатриемии. Фокус на препараты, применяемые в неврологии и онкологии. Медицинский алфавит. 2021; (23): 92–99. 5. Saba L., Hanna C., Creo A.L. Updates in hyponatremia and hypernatremia. Curr. Opin. Pediatr. 2024; 36 (2): 219–227. 6. Verbalis J.G., Goldsmith S.R., Greenberg A. et al. Diagnosis, evaluation, and treatment of hyponatremia: expert panel recommendations. Am. J. Med. 2013; 126 (10 Suppl. 1): S1–42. 7. Spasovski G., Vanholder R., Allolio B. et al.; Hyponatraemia Guideline Development Group. Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Nephrol. Dial. Transplant. 2014; 29 Suppl. 2: i1–i39. 8. Braun M.M., Barstow C.H., Pyzocha N.J. Diagnosis and management of sodium disorders: hyponatremia and hypernatremia. Am. Fam. Physician. 2015; 91 (5): 299– 307. 9. Monnerat S., Christ-Crain M., Refardt, J. Hyponatraemia in ageing. Nat. Rev. Endocrinol. 2025; 21: 564–579. 10. Liamis G., Filippatos T.D., Liontos A., Elisaf M.S. Management of endocrine disease: hypothyroidismassociated hyponatremia: mechanisms, implications and treatment. Eur. J. Endocrinol. 2017; 176 (1): R15–20. 11. Salawu F., Danburam A. Hyponatraemia during lowdose carbamazepine therapy. Ann. Afr. Med. 2007; 6 (4): 207–208. 12. Shakoor M.T., Moahi K., Shemin D. Hypothyroidisminduced acute kidney injury and hyponatremia. R. I. Med. J. 2020; 103 (7): 61–64.