Петунина Н.А., Мыринова О.А., Гончарова Е.В., Кузина И.А. Первый отечественный оригинальный ингибитор дипептидилпептидазы-4 гозоглиптин: преимущества использования с позиции патогенеза сахарного диабета второго типа и клинической практики. Ось эндокринологии. 2026; 1: 6–11.
DOI 10.46393/30337380_2026_1_6–11
Резюме
Распространенность сахарного диабета 2-го типа (СД2) резко возросла в последние десятилетия. Патогенез СД2 достаточно сложен и характеризуется главным образом прогрессирующей дисфункцией β-клеток и инсулинорезистентностью. Кроме того, обнаружены и другие звенья патогенеза, включающие снижение инкретинового эффекта. Ввиду сложности патофизиологии СД2 целесообразно использование препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) представляют собой класс пероральных сахароснижающих препаратов, которые блокируют фермент ДПП-4, тем самым усиливая биологическую активность глюкагоноподобного пептида 1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. Между тем результаты исследований показали, что ингибиторы ДПП-4 напрямую влияют на функцию и выживаемость β-клеток. Ингибиторы ДПП-4 являются эффективными и безопасными препаратами, назначаемыми при СД2. В статье рассмотрены механизм действия, терапевтическая эффективность и роль ингибиторов ДПП-4 в лечении СД2.
Введение
Сахарный диабет (СД) – это группа метаболических заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов [1]. Распространенность СД резко возросла в последние десятилетия. По данным Международной диабетической федерации, в 2024 г. приблизительно 589 млн взрослых страдали СД, и, по прогнозам, к 2050 г. это число достигнет 853 млн. СД 2-го типа (СД2) является наиболее распространенным типом диабета [2]. Патогенез СД2 достаточно сложен и характеризуется главным образом прогрессирующей дисфункцией β-клеток и инсулинорезистентностью. Кроме того, обнаружены и другие звенья патогенеза, в частности снижение инкретинового эффекта [3]. Ввиду сложности патофизиологии СД2 лечение может быть направлено на различные звенья патогенеза заболевания: стимуляция секреции инсулина, повышение чувствительности к инсулину, замедление поступления и всасывания углеводов из желудочно-кишечного тракта или увеличение экскреции глюкозы с мочой. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) представляют собой класс пероральных сахароснижающих препаратов, которые блокируют фермент ДПП-4, тем самым усиливая биологическую активность инкретиновых гормонов – глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) [4]. Инкретиновый эффект В основе инкретинового эффекта лежит концепция, согласно которой пероральное введение глюкозы способствует в 2–3 раза большей секреции инсулина по сравнению с парентеральным введением глюкозы. Это означает, что существуют определенные факторы, вырабатываемые слизистой оболочкой кишечника в ответ на прием питательных веществ, способные стимулировать высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы и тем самым снижать уровень глюкозы в крови. К таким факторам относятся инкретиновые гормоны, секретируемые эпителиальными клетками желудочно-кишечного тракта, – ГПП-1 и ГИП. Эти вещества стимулируют β-клетки поджелудочной железы и регулируют секрецию инсулина в зависимости от концентрации глюкозы в крови [4]. ГИП – это пептидный гормон, состоящий из 42 аминокислот, который высвобождается из К-клеток тонкой кишки в ответ на потребление жиров и в меньшей степени глюкозы. ГИП потенцирует стимулированную глюкозой секрецию инсулина через специфический рецептор ГИП [4]. Основной функцией ГИП является стимуляция секреции инсулина в зависимости от уровня глюкозы и участие в метаболизме жиров в адипоцитах. Он также способствует пролиферации β-клеток, оказывая протективный эффект [5]. Второй важный инкретиновый гормон – ГПП-1, секретируемый L-клетками дистального отдела подвздошной и толстой кишки. ГПП-1 представляет собой тканеспецифический посттрансляционный протеолитический продукт гена проглюкагона, который высвобождается из L-клеток кишечника в ответ на прием пищи и стимулирует секрецию инсулина. Биологические эффекты ГПП-1 включают глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, замедление опорожнения желудка, а также снижение потребления пищи [4]. Эффекты ГИП и ГПП-1 опосредованы взаимодействием со специфическими G-белковыми рецепторами. Рецепторы ГИП экспрессируются на β-клетках островков поджелудочной железы и в меньшем количестве в жировой ткани и центральной нервной системе. Рецепторы ГПП-1 экспрессируются в α- и β-клетках островков поджелудочной железы, а также в центральной и периферической нервной системе, сердце, почках, легких и желудочно-кишечном тракте [6]. Активация инкретиновых рецепторов на β-клетках приводит к быстрому увеличению уровня циклического аденозинмонофосфата и внутриклеточного кальция, что стимулирует экзоцитоз инсулина зависимым от глюкозы образом. Связывание инкретинов с рецепторами также способствует повышению биосинтеза инсулина и стимулирует пролиферацию β-клеток [6]. Уровень ГПП-1 в плазме крови натощак составляет 5–10 пмоль/л и быстро повышается после приема пищи, достигая 15–50 пмоль/л. Однако уровень циркулирующих в крови ГПП-1 и ГИП быстро снижается из-за ферментативной инактивации, главным образом ДПП-4. В результате активности ДПП-4 интактный, биологически активный ГПП-1 составляет лишь 10–20% от общего количества ГПП-1 в плазме [6]. ДПП-4 – это трансмембранный белок, экспрессирующийся на поверхности различных клеток, включая эпителиальные клетки, фибробласты и лейкоциты [7]. ДПП-4 также способна отщепляться от клеточной мембраны и существовать в циркулирующей растворимой форме. Как мембраносвязанная, так и растворимая формы ДПП-4 проявляют каталитическую активность, расщепляя белки, содержащие аланин или пролин во 2-м положении. Расщепление ферментом пептидных связей инактивирует пептиды или генерирует новые биоактивные пептиды, тем самым регулируя различные биологические процессы [4]. Основными субстратами ДПП-4 являются инкретиновые гормоны. Ингибирование ДПП-4 приводит к большей биодоступности этих белков и, следовательно, продлевает период полураспада инсулина. В связи с этим фермент ДПП-4 представляет собой мишень для лечения СД2 [7]. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 При СД2 наблюдается снижение инкретинового эффекта и одновременно ухудшение постпрандиальной секреции инсулина. Фармакологически обусловленное повышение уровня ГПП-1 способно восстановить секрецию инсулина при СД2 [8]. Обнаружено, что ГПП-1 быстро расщепляется ферментом ДПП-4. Это наблюдение способствовало разработке специфических ингибиторов протеаз, которые предотвращают снижение уровня ГПП-1 в плазме после приема пищи. Механизм действия ингибиторов ДПП-4 при СД2 в настоящее время хорошо изучен. Ингибирование ДПП-4 предотвращает распад ГПП-1 и ГИП и усиливает секрецию инсулина, стимулируемую глюкозой (инкретиновое действие). ГПП-1 и ГИП воздействуют на β-клетки поджелудочной железы, увеличивая высвобождение инсулина. ГПП-1 также воздействует на α-клетки, подавляя высвобождение глюкагона и в конечном счете выработку глюкозы в печени. В совокупности поступление глюкозы в клетки инсулинзависимых тканей и снижение выработки глюкозы печенью обеспечивают физиологический контроль уровня глюкозы [4]. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы и рекомендованы к применению следующие препараты из группы ингибиторов ДПП-4: гозоглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, гемиглиптин, эвоглиптин [1]. Ингибиторы ДПП-4 демонстрируют высокую эффективность в подавлении ДПП-4 и в клинических условиях блокируют ДПП-4 более чем на 80–90% [8]. Препараты обладают высокой биодоступностью при пероральном приеме и хорошей переносимостью. Они просты в применении, не требуют подбора дозы, их можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи. Кроме того, длительный период полувыведения ингибиторов ДПП-4 обеспечивает продолжительное действие и позволяет принимать их 1 раз в сутки [9]. При монотерапии ингибиторы ДПП-4 способны снижать уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) примерно на 0,5–1,0% [8]. Такое умеренное снижение уровня глюкозы компенсируется более благоприятным профилем безопасности: препараты характеризуются низким риском развития гипогликемии. Поскольку снижающее уровень глюкозы действие ГПП-1 зависит от повышенного уровня глюкозы в крови, который затем нормализуется, риск гипогликемии при приеме ингибиторов ДПП-4 минимален. Они действуют по глюкозозависимому механизму, то есть усиливают секрецию инсулина только при гипергликемии. Низкий риск гипогликемии является преимуществом ингибиторов ДПП-4 в сравнении с препаратами сульфонилмочевины, которые стимулируют секрецию инсулина независимо от концентрации глюкозы в крови [5]. Также ингибиторы ДПП-4 нейтральны в отношении массы тела [10]. Кроме того, доказано, что ингибиторы ДПП-4 эффективны и хорошо переносятся пациентами с почечной недостаточностью и диабетической нефропатией, их можно применять у пожилых пациентов и при умеренных нарушениях функции почек без необходимости корректировки дозы. По данным систематического обзора S.R. Walker и соавт., ингибиторы ДПП-4 не вызывали дополнительных побочных эффектов, эпизодов гипогликемии или повышения смертности у пациентов со сниженной функцией почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2 ) [11]. Ингибиторы ДПП-4 не оказывают негативного влияния на сердечно-сосудистую систему и не увеличивают риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Таким образом, ингибиторы ДПП-4 безопасны и эффективны для большинства пациентов с СД2 [9]. Влияние на β-клетку Дисфункция β-клеток и инсулинорезистентность являются центральными механизмами в патогенезе СД2 [3]. Особый интерес представляет влияние ингибиторов ДПП-4 на функцию β-клеток. Согласно экспериментальные данным, эти препараты могут способствовать сохранению функции β-клеток поджелудочной железы. Исследования, проведенные на грызунах, демонстрируют способность ингибиторов ДПП-4 увеличивать массу и улучшать функцию β-клеток. Так, в исследовании J. Mu и соавт. у мышей, получавших ситаглиптин, наблюдалось стойкое снижение уровня глюкозы в крови, HbA1c, глюкагона и повышение толерантности к глюкозе. Улучшение гликемического контроля было связано с увеличением глюкозозависимой секреции инсулина. Важно отметить, что ситаглиптин также способствовал восстановлению массы β- и α-клеток [12]. В исследовании A.S. Akarte и соавт. лечение крыс с СД вилдаглиптином способствовало увеличению числа β-клеток в островках Лангерганса и улучшению экспрессии генов и белков, регулирующих секрецию инсулина. Кроме того, на фоне лечения вилдаглиптином у животных увеличивалось содержание инсулина и снижались концентрации оксида азота и фактора некроза опухоли альфа [13]. В исследовании X. Zhang и соавт. алоглиптин значительно восстановил массу β-клеток и морфологию островков, тем самым сохранив секрецию инсулина у мышей с диабетом [14]. В нескольких исследованиях изучалось прямое влияние ингибиторов ДПП-4 на β-клетки человека. Так, P. Shah и соавт. изучили влияние линаглиптина на функцию и выживаемость β-клеток. Линаглиптин восстановил функцию и способствовал обновлению β-клеток после воздействия на них повышенным уровнем глюкозы, пальмитатом, цитокинами или пероксидом водорода (H2 O2 ). Ситаглиптин оказывал аналогичный эффект – снижение апоптоза β-клеток, а линаглиптин улучшал глюкозозависимую секрецию инсулина в β-клетках [15]. В исследовании M. Bugliani и соавт. проведена оценка влияния ингибиторов ДПП-4 на функцию и выживаемость β-клеток. Препараты способствовали усилению секреции инсулина, снижению апоптоза и восстановлению β-клеток при СД2 [16]. В нескольких исследованиях показано, что ингибирование ДПП-4 у пациентов с СД2 улучшает косвенные показатели функции β-клеток, например индекс оценки гомеостатической модели функции β-клеток (HOMA-β), а также функцию β-клеток поджелудочной железы, способствуя стимуляции секреции инсулина. HOMA-β выступает в качестве суррогатного маркера для оценки функции β-клеток и рассчитывается по формуле: (20 × инсулин натощак, мЕд/л) / (глюкоза плазмы натощак, ммоль/л ‒ 3,5). Ряд исследователей оценивали функцию β-клеток по индексу HOMA2-β, который рассчитывали с помощью валидированного математического калькулятора на основе показателей глюкозы и инсулина натощак [17]. В исследовании SAVOR-TIMI 53 изучалось влияние саксаглиптина на уровень гликемии и функцию β-клеток у пациентов с СД2. Участники исследования (n = 16 492) были рандомизированы на группы, получавшие саксаглиптин или плацебо в дополнение к назначенным ранее гипогликемическим препаратам. Саксаглиптин улучшил показатели гликемии и предотвратил снижение значений индекса HOMA2-β [18]. T. Heise и соавт. изучили влияние линаглиптина на параметры функции β-клеток. Был проведен объединенный анализ 6 рандомизированных 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы, в которых линаглиптин применялся в дозе 5 мг ежедневно у 2701 пациента с СД2 (линаглиптин, n = 1905; плацебо, n = 796). Терапия линаглиптином способствовала улучшению показателей HbA1c, уровня глюкозы в плазме натощак и уровня глюкозы через 2 часа после еды. Индекс HOMA-β, как суррогатный маркер функции β-клеток натощак, значительно улучшился при применении линаглиптина и не изменился при применении плацебо [19]. Метаанализ данных 52 рандомизированных контролируемых исследований показал, что ингибиторы ДПП-4 как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами способствуют значимому улучшению функции β-клеток, измеряемой с помощью индекса HOMA-β [20]. R.R. Henry и соавт. изучили влияние саксаглиптина на функцию β-клеток, отражающуюся в скорости стимулированной секреции инсулина после пероральной нагрузки глюкозой у пациентов с СД2. Через 12 недель терапии саксаглиптином отмечалось увеличение постпрандиального уровня инсулина на 18,5% по сравнению с плацебо, что было связано с повышением пиковых концентраций ГПП-1 и ГИП в плазме. Саксаглиптин также увеличивал секрецию инсулина натощак на 27,9% по сравнению с плацебо [21]. Важный вопрос заключается в том, сохраняется ли увеличение секреции инсулина после прекращения терапии. В исследовании W.A. Scherbaum и соавт., посвященном изучению влияния вилдаглиптина на гликемический контроль у пациентов с СД2, показано, что лечение вилдаглиптином на протяжении 2 лет обеспечивает стойкое повышение секреции инсулина, которое сохраняется и через 4 недели после прекращения терапии [22]. Таким образом, результаты исследований демонстрируют, что ингибиторы ДПП-4 оказывают благотворное воздействие на β-клетки поджелудочной железы при СД2 и помимо роли в инкретиновых эффектах напрямую влияют на функцию и выживаемость β-клеток. Место ингибиторов дипептидилпептидазы-4 в клинической практике Ингибиторы ДПП-4 назначаются взрослым пациентам с СД2 в дополнение к диете и физическим упражнениям, как в монотерапии при непереносимости или наличии противопоказаний к метформину, так и в сочетании с другими сахароснижающими препаратами, включая инсулин [10]. Согласно Алгоритмам оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, а также Стандартам оказания помощи Американской диабетической ассоциации, у большинства пациентов с СД2 для инициации медикаментозной терапии может быть использован метформин. Однако с учетом многофакторного патогенеза СД2 и полиморбидности пациентов оправданным может быть назначение ранней комбинированной терапии уже с момента установления диагноза [1, 23]. Поскольку дисфункция β-клеток и инсулинорезистентность являются центральными механизмами в патогенезе СД2, стартовая комбинированная терапия метформином и ингибиторами ДПП-4 имеет преимущества с точки зрения воздействия сразу на несколько звеньев патогенеза. Комбинированная терапия метформином и ингибиторами ДПП-4 позволяет снизить выработку глюкозы в печени и улучшить чувствительность к инсулину, а также стимулировать секрецию инсулина и подавлять секрецию глюкагона [1]. У пациентов в дебюте СД2 ранняя комбинированная терапия может обеспечить дополнительные преимущества по долгосрочному удержанию гликемического контроля. По сравнению с монотерапией метформином комбинированная терапия с ингибиторами ДПП-4 в качестве начальной терапии ассоциировалась с бóльшим снижением уровня HbA1c и глюкозы плазмы натощак без повышения риска гипогликемии [24]. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек рекомендуется назначать ингибиторы натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (НГЛТ-2), поскольку они обладают рядом кардиоренальных преимуществ. Ингибиторы ДПП-4 можно сочетать с терапией ингибиторами НГЛТ-2 в двойной комбинации, когда метформин противопоказан или не переносится, или в тройной комбинации с метформином [8]. Ингибиторы ДПП-4 также можно комбинировать с инсулинотерапией. Для пациентов, которые не достигли целевого уровня гликемического контроля при лечении метформином и базальным инсулином, может быть целесообразным добавление к терапии ингибитора ДПП-4. Так, в систематическом обзоре и метаанализе J. Yang и соавт. показано, что добавление к инсулинотерапии ингибитора ДПП-4 приводило к значимому снижению уровня HbA1c и обеспечивало бóльшие шансы достижения целевого уровня HbA1c < 7,0%. Также наблюдалось снижение суточной потребности в инсулине без увеличения риска гипогликемии и массы тела по сравнению с контрольной группой [25]. Гозоглиптин Учитывая сложную текущую политэкономическую ситуацию, для российских врачей и пациентов стратегическое значение имеют препараты полного технологического цикла производства на территории Российской Федерации. Примером такого препарата служит оригинальный представитель класса ингибиторов ДПП-4 – гозоглиптин (Сатерекс®). Гозоглиптин является высокоселективным ингибитором ДПП-4. В исследованиях in vitro с использованием микросомальных ферментов печени человека отмечены низкие константы связывания и ингибирования гозоглиптином цитохромов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Поскольку обсуждаемый ингибитор ДПП-4 не является субстратом микросомальных ферментов печени, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, его взаимодействие с лекарственными средствами – субстратами, ингибиторами или индукторами микросомальных печеночных ферментов маловероятно. Отсутствие лекарственных взаимодействий делает возможным применение препарата Сатерекс® у коморбидных пациентов, получающих терапию по поводу различных сопутствующих заболеваний [26]. После приема около 77% дозы выводится почками, причем 48,5% – в неизмененном виде, 10,5% – через кишечник, при этом значительная доля приходится на метаболиты гозоглиптина [26]. Длительный (около 20 часов) период полувыведения препарата обеспечивает стойкое ингибирование ДПП-4 при приеме 1 раз в сутки. Гозоглиптин обладает обширной доказательной базой, подтвердившей его эффективность в терапии СД2. В 2013–2014 гг. было проведено многоцентровое (27 российских клинических центров) рандомизированное клиническое исследование III фазы SRX-1374-02 «Изучение эффективности и безопасности гозоглиптина (Сатерекс®) в качестве монотерапии и в комбинации с метформином по сравнению с вилдаглиптином (Галвус®) в качестве монотерапии и в комбинации с метформином у 299 пациентов с СД2, ранее не получавших лекарственной терапии» [27]. В качестве препарата сравнения был выбран оригинальный препарат вилдаглиптина – Галвус®. Продемонстрировано, что по всем параметрам эффективности (первичным и вторичным конечным точкам) препарат Сатерекс® (гозоглиптин) не уступает препарату сравнения Галвус® (вилдаглиптин) как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с метформином. На основании результатов данного исследования гозоглиптин (Сатерекс®) был зарегистрирован в РФ для лечения пациентов с СД2. Пострегистрационные неинтервенционные клинические исследования ОНИКС (1231 пациент с СД2) и «Палитра» (5741 пациент с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями) подтвердили эффективность и благоприятный профиль безопасности гозоглиптина в условиях реальной клинической практики [28, 29]. Гозоглиптин включен в клинические рекомендации Минздрава России «Сахарный диабет 2-го типа у взрослых», Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, а также Стандарт медицинской помощи взрослым при сахарном диабете 2-го типа [1, 30, 31]. Заключение Представитель ингибиторов ДПП-4 гозоглиптин является эффективным и безопасным пероральным сахароснижающим препаратом, назначаемым при СД2. Он стимулирует секрецию инсулина и ингибирует секрецию глюкагона, повышая концентрацию эндогенного ГПП-1 без риска развития гипогликемии. Гозоглипитин не влияет на массу тела и характеризуется кардиоваскулярной безопасностью. Существует также большой объем клинических и экспериментальных данных, свидетельствующих об улучшении функции островковых клеток как дополнительном механизме сахароснижающего эффекта ингибиторов ДПП-4. Согласно современным клиническим рекомендациям, гозоглиптин назначают в составе комбинированной терапии в сочетании с метформином, обеспечивая преимущества с точки зрения воздействия сразу на несколько звеньев патогенеза СД2. Гозоглиптин, как и другие ингибиторы ДПП-4, также можно применять в тройной комбинированной терапии либо с метформином и ингибиторами НГЛТ-2, либо с метформином и инсулином. Производство отечественного препарата гозоглиптин, подтвердившего свою эффективность и безопасность при СД2, гарантирует бесперебойные поставки и независимость от импорта.
Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Сухарева О.Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В.Шестаковой, О.Ю. Сухаревой. Сахарный диабет. 2025; 28 (5S): 1–175. 2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 11th edn. Brussels: International Diabetes Federation, 2025. 3. Аметов А.С. Современные аспекты патогенеза сахарного диабета 2 типа: β-клетка, что с тобой? Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022; 11 (4): 8–20. 4. Makrilakis K. The Role of DPP-4 inhibitors in the treatment algorithm of type 2 diabetes mellitus: when to select, what to expect. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2019; 16 (15): 2720. 5. Saini K., Sharma S., Khan Y. DPP-4 inhibitors for treating T2DM – hype or hope? An analysis based on the current literature. Front. Mol. Biosci. 2023; 10: 1130625. 6. Drucker D.J., Nauck M.A. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet. 2006; 368 (9548): 1696–1705. 7. Röhrborn D., Wronkowitz N., Eckel J. DPP4 in diabetes. Front. Immunol. 2015; 6: 386. 8. Gallwitz B. Clinical use of DPP-4 inhibitors. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019; 10: 389. 9. Yin R., Xu Y., Wang X. et al. Role of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in antidiabetic treatment. Molecules. 2022; 27 (10): 3055. 10. Sesti G., Avogaro A., Belcastro S. et al. Ten years of experience with DPP-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2019; 56 (6): 605–617. 11. Walker S.R., Komenda P., Khojah S. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in chronic kidney disease: a systematic review of randomized clinical trials. Nephron. 2017; 136 (2): 85–94. 12. Mu J., Petrov A., Eiermann G.J. et al. Inhibition of DPP-4 with sitagliptin improves glycemic control and restores islet cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes. Eur. J. Pharmacol. 2009; 623 (1–3): 148–154. 13. Akarte A.S., Srinivasan B.P., Gandhi S. Vildagliptin selectively ameliorates GLP-1, GLUT4, SREBP-1c mRNA levels and stimulates β-cell proliferation resulting in improved glucose homeostasis in rats with streptozotocin-induced diabetes. J. Diabetes Complications. 2012; 26 (4): 266–274. 14. Zhang X., Wang Z., Huang Y., Wang J. Effects of chronic administration of alogliptin on the development of diabetes and β-cell function in high fat diet/streptozotocin diabetic mice. Diabetes Obes. Metab. 2011; 13 (4): 337–347. 15. Shah P., Ardestani A., Dharmadhikari G. et al. The DPP-4 inhibitor linagliptin restores β-cell function and survival in human isolated islets through GLP-1 stabilization. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98 (7): E1163–E1172. 16. Bugliani M., Syed F., Paula F.M.M. et al. DPP-4 is expressed in human pancreatic beta cells and its direct inhibition improves beta cell function and survival in type 2 diabetes. Mol. Cell. Endocrinol. 2018; 473: 186–193. 17. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care. 2004; 27 (6): 1487–1495. 18. Leibowitz G., Cahn A., Bhatt D.L. et al. Impact of treatment with saxagliptin on glycaemic stability and β-cell function in the SAVOR-TIMI 53 study. Diabetes Obes. Metab. 2015; 17 (5): 487–494. 19. Heise T., Larbig M., Patel S. et al. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin lowers postprandial glucose and improves measures of β-cell function in type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2014; 16 (10): 1036–1039. 20. Lyu X., Zhu X., Zhao B. et al. Effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on beta-cell function and insulin resistance in type 2 diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials. Sci. Rep. 2017; 7: 44865. 21. Henry R.R., Smith S.R., Schwartz S.L. et al. Effects of saxagliptin on β-cell stimulation and insulin secretion in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2011; 13 (9): 850–858. 22. Scherbaum W.A., Schweizer A., Mari A. et al. Evidence that vildagliptin attenuates deterioration of glycaemic control during 2-year treatment of patients with type 2 diabetes and mild hyperglycaemia. Diabetes Obes. Metab. 2008; 10 (11): 1114–1124. 23. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care. 2026; 49 (Suppl. 1): S183–S215. 24. Wu D., Li L., Liu C. Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and metformin as initial combination therapy and as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Diabetes Obes. Metab. 2014; 16 (1): 30–37. 25. Yang J., Tian Q., Tang Y. et al. Effect of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors used in combination with insulin treatment in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Ther. 2020; 11 (10): 2371–2382. 26. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Сатерекс. ЛП-№ (001305)-(РГ-RU). Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid = 3a1e5987-d237–4250–887c-7755789f8494 27. Галстян К.О., Недосугова Л.В., Петунина Н.А. и др. Первый отечественный ингибитор ДПП-4 госоглиптин в сравнении с вилдаглиптином при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2016; 19 (1): 89–96. 28. Черникова Н.А., Аметов А.С. Опыт применения российского ингибитора дипептидилпептидазы-4 гозоглиптина. Результаты исследования ОНИКС. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021; 10 (1): 62–69. 29. Шестакова М.В., Бирюкова Е.В. Практическое применение российского ингибитора ДПП-4 госоглиптина в масштабном наблюдательном исследовании «Палитра». Сахарный диабет. 2024; 27 (4): 347–356. 30. Сахарный диабет 2 типа у взрослых. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов. 2022. Доступно по: https: //cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/290_2 31. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 01.10.2020 № 1054н «Об утверждении стандартов медицинской помощи взрослым при сахарном диабете 2 типа». Доступно по: https: //base.garant.ru/400297064/53f89421bbdaf741eb2d 1ecc4ddb4c33/
DOI 10.46393/30337380_2026_1_6–11
Резюме
Распространенность сахарного диабета 2-го типа (СД2) резко возросла в последние десятилетия. Патогенез СД2 достаточно сложен и характеризуется главным образом прогрессирующей дисфункцией β-клеток и инсулинорезистентностью. Кроме того, обнаружены и другие звенья патогенеза, включающие снижение инкретинового эффекта. Ввиду сложности патофизиологии СД2 целесообразно использование препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) представляют собой класс пероральных сахароснижающих препаратов, которые блокируют фермент ДПП-4, тем самым усиливая биологическую активность глюкагоноподобного пептида 1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. Между тем результаты исследований показали, что ингибиторы ДПП-4 напрямую влияют на функцию и выживаемость β-клеток. Ингибиторы ДПП-4 являются эффективными и безопасными препаратами, назначаемыми при СД2. В статье рассмотрены механизм действия, терапевтическая эффективность и роль ингибиторов ДПП-4 в лечении СД2.
Введение
Сахарный диабет (СД) – это группа метаболических заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов [1]. Распространенность СД резко возросла в последние десятилетия. По данным Международной диабетической федерации, в 2024 г. приблизительно 589 млн взрослых страдали СД, и, по прогнозам, к 2050 г. это число достигнет 853 млн. СД 2-го типа (СД2) является наиболее распространенным типом диабета [2]. Патогенез СД2 достаточно сложен и характеризуется главным образом прогрессирующей дисфункцией β-клеток и инсулинорезистентностью. Кроме того, обнаружены и другие звенья патогенеза, в частности снижение инкретинового эффекта [3]. Ввиду сложности патофизиологии СД2 лечение может быть направлено на различные звенья патогенеза заболевания: стимуляция секреции инсулина, повышение чувствительности к инсулину, замедление поступления и всасывания углеводов из желудочно-кишечного тракта или увеличение экскреции глюкозы с мочой. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) представляют собой класс пероральных сахароснижающих препаратов, которые блокируют фермент ДПП-4, тем самым усиливая биологическую активность инкретиновых гормонов – глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) [4]. Инкретиновый эффект В основе инкретинового эффекта лежит концепция, согласно которой пероральное введение глюкозы способствует в 2–3 раза большей секреции инсулина по сравнению с парентеральным введением глюкозы. Это означает, что существуют определенные факторы, вырабатываемые слизистой оболочкой кишечника в ответ на прием питательных веществ, способные стимулировать высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы и тем самым снижать уровень глюкозы в крови. К таким факторам относятся инкретиновые гормоны, секретируемые эпителиальными клетками желудочно-кишечного тракта, – ГПП-1 и ГИП. Эти вещества стимулируют β-клетки поджелудочной железы и регулируют секрецию инсулина в зависимости от концентрации глюкозы в крови [4]. ГИП – это пептидный гормон, состоящий из 42 аминокислот, который высвобождается из К-клеток тонкой кишки в ответ на потребление жиров и в меньшей степени глюкозы. ГИП потенцирует стимулированную глюкозой секрецию инсулина через специфический рецептор ГИП [4]. Основной функцией ГИП является стимуляция секреции инсулина в зависимости от уровня глюкозы и участие в метаболизме жиров в адипоцитах. Он также способствует пролиферации β-клеток, оказывая протективный эффект [5]. Второй важный инкретиновый гормон – ГПП-1, секретируемый L-клетками дистального отдела подвздошной и толстой кишки. ГПП-1 представляет собой тканеспецифический посттрансляционный протеолитический продукт гена проглюкагона, который высвобождается из L-клеток кишечника в ответ на прием пищи и стимулирует секрецию инсулина. Биологические эффекты ГПП-1 включают глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, замедление опорожнения желудка, а также снижение потребления пищи [4]. Эффекты ГИП и ГПП-1 опосредованы взаимодействием со специфическими G-белковыми рецепторами. Рецепторы ГИП экспрессируются на β-клетках островков поджелудочной железы и в меньшем количестве в жировой ткани и центральной нервной системе. Рецепторы ГПП-1 экспрессируются в α- и β-клетках островков поджелудочной железы, а также в центральной и периферической нервной системе, сердце, почках, легких и желудочно-кишечном тракте [6]. Активация инкретиновых рецепторов на β-клетках приводит к быстрому увеличению уровня циклического аденозинмонофосфата и внутриклеточного кальция, что стимулирует экзоцитоз инсулина зависимым от глюкозы образом. Связывание инкретинов с рецепторами также способствует повышению биосинтеза инсулина и стимулирует пролиферацию β-клеток [6]. Уровень ГПП-1 в плазме крови натощак составляет 5–10 пмоль/л и быстро повышается после приема пищи, достигая 15–50 пмоль/л. Однако уровень циркулирующих в крови ГПП-1 и ГИП быстро снижается из-за ферментативной инактивации, главным образом ДПП-4. В результате активности ДПП-4 интактный, биологически активный ГПП-1 составляет лишь 10–20% от общего количества ГПП-1 в плазме [6]. ДПП-4 – это трансмембранный белок, экспрессирующийся на поверхности различных клеток, включая эпителиальные клетки, фибробласты и лейкоциты [7]. ДПП-4 также способна отщепляться от клеточной мембраны и существовать в циркулирующей растворимой форме. Как мембраносвязанная, так и растворимая формы ДПП-4 проявляют каталитическую активность, расщепляя белки, содержащие аланин или пролин во 2-м положении. Расщепление ферментом пептидных связей инактивирует пептиды или генерирует новые биоактивные пептиды, тем самым регулируя различные биологические процессы [4]. Основными субстратами ДПП-4 являются инкретиновые гормоны. Ингибирование ДПП-4 приводит к большей биодоступности этих белков и, следовательно, продлевает период полураспада инсулина. В связи с этим фермент ДПП-4 представляет собой мишень для лечения СД2 [7]. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 При СД2 наблюдается снижение инкретинового эффекта и одновременно ухудшение постпрандиальной секреции инсулина. Фармакологически обусловленное повышение уровня ГПП-1 способно восстановить секрецию инсулина при СД2 [8]. Обнаружено, что ГПП-1 быстро расщепляется ферментом ДПП-4. Это наблюдение способствовало разработке специфических ингибиторов протеаз, которые предотвращают снижение уровня ГПП-1 в плазме после приема пищи. Механизм действия ингибиторов ДПП-4 при СД2 в настоящее время хорошо изучен. Ингибирование ДПП-4 предотвращает распад ГПП-1 и ГИП и усиливает секрецию инсулина, стимулируемую глюкозой (инкретиновое действие). ГПП-1 и ГИП воздействуют на β-клетки поджелудочной железы, увеличивая высвобождение инсулина. ГПП-1 также воздействует на α-клетки, подавляя высвобождение глюкагона и в конечном счете выработку глюкозы в печени. В совокупности поступление глюкозы в клетки инсулинзависимых тканей и снижение выработки глюкозы печенью обеспечивают физиологический контроль уровня глюкозы [4]. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы и рекомендованы к применению следующие препараты из группы ингибиторов ДПП-4: гозоглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, гемиглиптин, эвоглиптин [1]. Ингибиторы ДПП-4 демонстрируют высокую эффективность в подавлении ДПП-4 и в клинических условиях блокируют ДПП-4 более чем на 80–90% [8]. Препараты обладают высокой биодоступностью при пероральном приеме и хорошей переносимостью. Они просты в применении, не требуют подбора дозы, их можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи. Кроме того, длительный период полувыведения ингибиторов ДПП-4 обеспечивает продолжительное действие и позволяет принимать их 1 раз в сутки [9]. При монотерапии ингибиторы ДПП-4 способны снижать уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) примерно на 0,5–1,0% [8]. Такое умеренное снижение уровня глюкозы компенсируется более благоприятным профилем безопасности: препараты характеризуются низким риском развития гипогликемии. Поскольку снижающее уровень глюкозы действие ГПП-1 зависит от повышенного уровня глюкозы в крови, который затем нормализуется, риск гипогликемии при приеме ингибиторов ДПП-4 минимален. Они действуют по глюкозозависимому механизму, то есть усиливают секрецию инсулина только при гипергликемии. Низкий риск гипогликемии является преимуществом ингибиторов ДПП-4 в сравнении с препаратами сульфонилмочевины, которые стимулируют секрецию инсулина независимо от концентрации глюкозы в крови [5]. Также ингибиторы ДПП-4 нейтральны в отношении массы тела [10]. Кроме того, доказано, что ингибиторы ДПП-4 эффективны и хорошо переносятся пациентами с почечной недостаточностью и диабетической нефропатией, их можно применять у пожилых пациентов и при умеренных нарушениях функции почек без необходимости корректировки дозы. По данным систематического обзора S.R. Walker и соавт., ингибиторы ДПП-4 не вызывали дополнительных побочных эффектов, эпизодов гипогликемии или повышения смертности у пациентов со сниженной функцией почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2 ) [11]. Ингибиторы ДПП-4 не оказывают негативного влияния на сердечно-сосудистую систему и не увеличивают риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Таким образом, ингибиторы ДПП-4 безопасны и эффективны для большинства пациентов с СД2 [9]. Влияние на β-клетку Дисфункция β-клеток и инсулинорезистентность являются центральными механизмами в патогенезе СД2 [3]. Особый интерес представляет влияние ингибиторов ДПП-4 на функцию β-клеток. Согласно экспериментальные данным, эти препараты могут способствовать сохранению функции β-клеток поджелудочной железы. Исследования, проведенные на грызунах, демонстрируют способность ингибиторов ДПП-4 увеличивать массу и улучшать функцию β-клеток. Так, в исследовании J. Mu и соавт. у мышей, получавших ситаглиптин, наблюдалось стойкое снижение уровня глюкозы в крови, HbA1c, глюкагона и повышение толерантности к глюкозе. Улучшение гликемического контроля было связано с увеличением глюкозозависимой секреции инсулина. Важно отметить, что ситаглиптин также способствовал восстановлению массы β- и α-клеток [12]. В исследовании A.S. Akarte и соавт. лечение крыс с СД вилдаглиптином способствовало увеличению числа β-клеток в островках Лангерганса и улучшению экспрессии генов и белков, регулирующих секрецию инсулина. Кроме того, на фоне лечения вилдаглиптином у животных увеличивалось содержание инсулина и снижались концентрации оксида азота и фактора некроза опухоли альфа [13]. В исследовании X. Zhang и соавт. алоглиптин значительно восстановил массу β-клеток и морфологию островков, тем самым сохранив секрецию инсулина у мышей с диабетом [14]. В нескольких исследованиях изучалось прямое влияние ингибиторов ДПП-4 на β-клетки человека. Так, P. Shah и соавт. изучили влияние линаглиптина на функцию и выживаемость β-клеток. Линаглиптин восстановил функцию и способствовал обновлению β-клеток после воздействия на них повышенным уровнем глюкозы, пальмитатом, цитокинами или пероксидом водорода (H2 O2 ). Ситаглиптин оказывал аналогичный эффект – снижение апоптоза β-клеток, а линаглиптин улучшал глюкозозависимую секрецию инсулина в β-клетках [15]. В исследовании M. Bugliani и соавт. проведена оценка влияния ингибиторов ДПП-4 на функцию и выживаемость β-клеток. Препараты способствовали усилению секреции инсулина, снижению апоптоза и восстановлению β-клеток при СД2 [16]. В нескольких исследованиях показано, что ингибирование ДПП-4 у пациентов с СД2 улучшает косвенные показатели функции β-клеток, например индекс оценки гомеостатической модели функции β-клеток (HOMA-β), а также функцию β-клеток поджелудочной железы, способствуя стимуляции секреции инсулина. HOMA-β выступает в качестве суррогатного маркера для оценки функции β-клеток и рассчитывается по формуле: (20 × инсулин натощак, мЕд/л) / (глюкоза плазмы натощак, ммоль/л ‒ 3,5). Ряд исследователей оценивали функцию β-клеток по индексу HOMA2-β, который рассчитывали с помощью валидированного математического калькулятора на основе показателей глюкозы и инсулина натощак [17]. В исследовании SAVOR-TIMI 53 изучалось влияние саксаглиптина на уровень гликемии и функцию β-клеток у пациентов с СД2. Участники исследования (n = 16 492) были рандомизированы на группы, получавшие саксаглиптин или плацебо в дополнение к назначенным ранее гипогликемическим препаратам. Саксаглиптин улучшил показатели гликемии и предотвратил снижение значений индекса HOMA2-β [18]. T. Heise и соавт. изучили влияние линаглиптина на параметры функции β-клеток. Был проведен объединенный анализ 6 рандомизированных 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы, в которых линаглиптин применялся в дозе 5 мг ежедневно у 2701 пациента с СД2 (линаглиптин, n = 1905; плацебо, n = 796). Терапия линаглиптином способствовала улучшению показателей HbA1c, уровня глюкозы в плазме натощак и уровня глюкозы через 2 часа после еды. Индекс HOMA-β, как суррогатный маркер функции β-клеток натощак, значительно улучшился при применении линаглиптина и не изменился при применении плацебо [19]. Метаанализ данных 52 рандомизированных контролируемых исследований показал, что ингибиторы ДПП-4 как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами способствуют значимому улучшению функции β-клеток, измеряемой с помощью индекса HOMA-β [20]. R.R. Henry и соавт. изучили влияние саксаглиптина на функцию β-клеток, отражающуюся в скорости стимулированной секреции инсулина после пероральной нагрузки глюкозой у пациентов с СД2. Через 12 недель терапии саксаглиптином отмечалось увеличение постпрандиального уровня инсулина на 18,5% по сравнению с плацебо, что было связано с повышением пиковых концентраций ГПП-1 и ГИП в плазме. Саксаглиптин также увеличивал секрецию инсулина натощак на 27,9% по сравнению с плацебо [21]. Важный вопрос заключается в том, сохраняется ли увеличение секреции инсулина после прекращения терапии. В исследовании W.A. Scherbaum и соавт., посвященном изучению влияния вилдаглиптина на гликемический контроль у пациентов с СД2, показано, что лечение вилдаглиптином на протяжении 2 лет обеспечивает стойкое повышение секреции инсулина, которое сохраняется и через 4 недели после прекращения терапии [22]. Таким образом, результаты исследований демонстрируют, что ингибиторы ДПП-4 оказывают благотворное воздействие на β-клетки поджелудочной железы при СД2 и помимо роли в инкретиновых эффектах напрямую влияют на функцию и выживаемость β-клеток. Место ингибиторов дипептидилпептидазы-4 в клинической практике Ингибиторы ДПП-4 назначаются взрослым пациентам с СД2 в дополнение к диете и физическим упражнениям, как в монотерапии при непереносимости или наличии противопоказаний к метформину, так и в сочетании с другими сахароснижающими препаратами, включая инсулин [10]. Согласно Алгоритмам оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, а также Стандартам оказания помощи Американской диабетической ассоциации, у большинства пациентов с СД2 для инициации медикаментозной терапии может быть использован метформин. Однако с учетом многофакторного патогенеза СД2 и полиморбидности пациентов оправданным может быть назначение ранней комбинированной терапии уже с момента установления диагноза [1, 23]. Поскольку дисфункция β-клеток и инсулинорезистентность являются центральными механизмами в патогенезе СД2, стартовая комбинированная терапия метформином и ингибиторами ДПП-4 имеет преимущества с точки зрения воздействия сразу на несколько звеньев патогенеза. Комбинированная терапия метформином и ингибиторами ДПП-4 позволяет снизить выработку глюкозы в печени и улучшить чувствительность к инсулину, а также стимулировать секрецию инсулина и подавлять секрецию глюкагона [1]. У пациентов в дебюте СД2 ранняя комбинированная терапия может обеспечить дополнительные преимущества по долгосрочному удержанию гликемического контроля. По сравнению с монотерапией метформином комбинированная терапия с ингибиторами ДПП-4 в качестве начальной терапии ассоциировалась с бóльшим снижением уровня HbA1c и глюкозы плазмы натощак без повышения риска гипогликемии [24]. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек рекомендуется назначать ингибиторы натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (НГЛТ-2), поскольку они обладают рядом кардиоренальных преимуществ. Ингибиторы ДПП-4 можно сочетать с терапией ингибиторами НГЛТ-2 в двойной комбинации, когда метформин противопоказан или не переносится, или в тройной комбинации с метформином [8]. Ингибиторы ДПП-4 также можно комбинировать с инсулинотерапией. Для пациентов, которые не достигли целевого уровня гликемического контроля при лечении метформином и базальным инсулином, может быть целесообразным добавление к терапии ингибитора ДПП-4. Так, в систематическом обзоре и метаанализе J. Yang и соавт. показано, что добавление к инсулинотерапии ингибитора ДПП-4 приводило к значимому снижению уровня HbA1c и обеспечивало бóльшие шансы достижения целевого уровня HbA1c < 7,0%. Также наблюдалось снижение суточной потребности в инсулине без увеличения риска гипогликемии и массы тела по сравнению с контрольной группой [25]. Гозоглиптин Учитывая сложную текущую политэкономическую ситуацию, для российских врачей и пациентов стратегическое значение имеют препараты полного технологического цикла производства на территории Российской Федерации. Примером такого препарата служит оригинальный представитель класса ингибиторов ДПП-4 – гозоглиптин (Сатерекс®). Гозоглиптин является высокоселективным ингибитором ДПП-4. В исследованиях in vitro с использованием микросомальных ферментов печени человека отмечены низкие константы связывания и ингибирования гозоглиптином цитохромов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Поскольку обсуждаемый ингибитор ДПП-4 не является субстратом микросомальных ферментов печени, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, его взаимодействие с лекарственными средствами – субстратами, ингибиторами или индукторами микросомальных печеночных ферментов маловероятно. Отсутствие лекарственных взаимодействий делает возможным применение препарата Сатерекс® у коморбидных пациентов, получающих терапию по поводу различных сопутствующих заболеваний [26]. После приема около 77% дозы выводится почками, причем 48,5% – в неизмененном виде, 10,5% – через кишечник, при этом значительная доля приходится на метаболиты гозоглиптина [26]. Длительный (около 20 часов) период полувыведения препарата обеспечивает стойкое ингибирование ДПП-4 при приеме 1 раз в сутки. Гозоглиптин обладает обширной доказательной базой, подтвердившей его эффективность в терапии СД2. В 2013–2014 гг. было проведено многоцентровое (27 российских клинических центров) рандомизированное клиническое исследование III фазы SRX-1374-02 «Изучение эффективности и безопасности гозоглиптина (Сатерекс®) в качестве монотерапии и в комбинации с метформином по сравнению с вилдаглиптином (Галвус®) в качестве монотерапии и в комбинации с метформином у 299 пациентов с СД2, ранее не получавших лекарственной терапии» [27]. В качестве препарата сравнения был выбран оригинальный препарат вилдаглиптина – Галвус®. Продемонстрировано, что по всем параметрам эффективности (первичным и вторичным конечным точкам) препарат Сатерекс® (гозоглиптин) не уступает препарату сравнения Галвус® (вилдаглиптин) как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с метформином. На основании результатов данного исследования гозоглиптин (Сатерекс®) был зарегистрирован в РФ для лечения пациентов с СД2. Пострегистрационные неинтервенционные клинические исследования ОНИКС (1231 пациент с СД2) и «Палитра» (5741 пациент с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями) подтвердили эффективность и благоприятный профиль безопасности гозоглиптина в условиях реальной клинической практики [28, 29]. Гозоглиптин включен в клинические рекомендации Минздрава России «Сахарный диабет 2-го типа у взрослых», Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, а также Стандарт медицинской помощи взрослым при сахарном диабете 2-го типа [1, 30, 31]. Заключение Представитель ингибиторов ДПП-4 гозоглиптин является эффективным и безопасным пероральным сахароснижающим препаратом, назначаемым при СД2. Он стимулирует секрецию инсулина и ингибирует секрецию глюкагона, повышая концентрацию эндогенного ГПП-1 без риска развития гипогликемии. Гозоглипитин не влияет на массу тела и характеризуется кардиоваскулярной безопасностью. Существует также большой объем клинических и экспериментальных данных, свидетельствующих об улучшении функции островковых клеток как дополнительном механизме сахароснижающего эффекта ингибиторов ДПП-4. Согласно современным клиническим рекомендациям, гозоглиптин назначают в составе комбинированной терапии в сочетании с метформином, обеспечивая преимущества с точки зрения воздействия сразу на несколько звеньев патогенеза СД2. Гозоглиптин, как и другие ингибиторы ДПП-4, также можно применять в тройной комбинированной терапии либо с метформином и ингибиторами НГЛТ-2, либо с метформином и инсулином. Производство отечественного препарата гозоглиптин, подтвердившего свою эффективность и безопасность при СД2, гарантирует бесперебойные поставки и независимость от импорта.
Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Сухарева О.Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В.Шестаковой, О.Ю. Сухаревой. Сахарный диабет. 2025; 28 (5S): 1–175. 2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 11th edn. Brussels: International Diabetes Federation, 2025. 3. Аметов А.С. Современные аспекты патогенеза сахарного диабета 2 типа: β-клетка, что с тобой? Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022; 11 (4): 8–20. 4. Makrilakis K. The Role of DPP-4 inhibitors in the treatment algorithm of type 2 diabetes mellitus: when to select, what to expect. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2019; 16 (15): 2720. 5. Saini K., Sharma S., Khan Y. DPP-4 inhibitors for treating T2DM – hype or hope? An analysis based on the current literature. Front. Mol. Biosci. 2023; 10: 1130625. 6. Drucker D.J., Nauck M.A. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet. 2006; 368 (9548): 1696–1705. 7. Röhrborn D., Wronkowitz N., Eckel J. DPP4 in diabetes. Front. Immunol. 2015; 6: 386. 8. Gallwitz B. Clinical use of DPP-4 inhibitors. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019; 10: 389. 9. Yin R., Xu Y., Wang X. et al. Role of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in antidiabetic treatment. Molecules. 2022; 27 (10): 3055. 10. Sesti G., Avogaro A., Belcastro S. et al. Ten years of experience with DPP-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2019; 56 (6): 605–617. 11. Walker S.R., Komenda P., Khojah S. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in chronic kidney disease: a systematic review of randomized clinical trials. Nephron. 2017; 136 (2): 85–94. 12. Mu J., Petrov A., Eiermann G.J. et al. Inhibition of DPP-4 with sitagliptin improves glycemic control and restores islet cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes. Eur. J. Pharmacol. 2009; 623 (1–3): 148–154. 13. Akarte A.S., Srinivasan B.P., Gandhi S. Vildagliptin selectively ameliorates GLP-1, GLUT4, SREBP-1c mRNA levels and stimulates β-cell proliferation resulting in improved glucose homeostasis in rats with streptozotocin-induced diabetes. J. Diabetes Complications. 2012; 26 (4): 266–274. 14. Zhang X., Wang Z., Huang Y., Wang J. Effects of chronic administration of alogliptin on the development of diabetes and β-cell function in high fat diet/streptozotocin diabetic mice. Diabetes Obes. Metab. 2011; 13 (4): 337–347. 15. Shah P., Ardestani A., Dharmadhikari G. et al. The DPP-4 inhibitor linagliptin restores β-cell function and survival in human isolated islets through GLP-1 stabilization. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98 (7): E1163–E1172. 16. Bugliani M., Syed F., Paula F.M.M. et al. DPP-4 is expressed in human pancreatic beta cells and its direct inhibition improves beta cell function and survival in type 2 diabetes. Mol. Cell. Endocrinol. 2018; 473: 186–193. 17. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care. 2004; 27 (6): 1487–1495. 18. Leibowitz G., Cahn A., Bhatt D.L. et al. Impact of treatment with saxagliptin on glycaemic stability and β-cell function in the SAVOR-TIMI 53 study. Diabetes Obes. Metab. 2015; 17 (5): 487–494. 19. Heise T., Larbig M., Patel S. et al. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin lowers postprandial glucose and improves measures of β-cell function in type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2014; 16 (10): 1036–1039. 20. Lyu X., Zhu X., Zhao B. et al. Effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on beta-cell function and insulin resistance in type 2 diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials. Sci. Rep. 2017; 7: 44865. 21. Henry R.R., Smith S.R., Schwartz S.L. et al. Effects of saxagliptin on β-cell stimulation and insulin secretion in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2011; 13 (9): 850–858. 22. Scherbaum W.A., Schweizer A., Mari A. et al. Evidence that vildagliptin attenuates deterioration of glycaemic control during 2-year treatment of patients with type 2 diabetes and mild hyperglycaemia. Diabetes Obes. Metab. 2008; 10 (11): 1114–1124. 23. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care. 2026; 49 (Suppl. 1): S183–S215. 24. Wu D., Li L., Liu C. Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and metformin as initial combination therapy and as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Diabetes Obes. Metab. 2014; 16 (1): 30–37. 25. Yang J., Tian Q., Tang Y. et al. Effect of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors used in combination with insulin treatment in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Ther. 2020; 11 (10): 2371–2382. 26. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Сатерекс. ЛП-№ (001305)-(РГ-RU). Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid = 3a1e5987-d237–4250–887c-7755789f8494 27. Галстян К.О., Недосугова Л.В., Петунина Н.А. и др. Первый отечественный ингибитор ДПП-4 госоглиптин в сравнении с вилдаглиптином при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2016; 19 (1): 89–96. 28. Черникова Н.А., Аметов А.С. Опыт применения российского ингибитора дипептидилпептидазы-4 гозоглиптина. Результаты исследования ОНИКС. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021; 10 (1): 62–69. 29. Шестакова М.В., Бирюкова Е.В. Практическое применение российского ингибитора ДПП-4 госоглиптина в масштабном наблюдательном исследовании «Палитра». Сахарный диабет. 2024; 27 (4): 347–356. 30. Сахарный диабет 2 типа у взрослых. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов. 2022. Доступно по: https: //cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/290_2 31. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 01.10.2020 № 1054н «Об утверждении стандартов медицинской помощи взрослым при сахарном диабете 2 типа». Доступно по: https: //base.garant.ru/400297064/53f89421bbdaf741eb2d 1ecc4ddb4c33/
