КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ПСЕВДОГИПОПАРАТИРЕОЗА У ДЕВОЧКИ С НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМИ СКЕЛЕТНЫМИ ДЕФОРМАЦИЯМИ

Мыздрикова А.А., Витебская А.В. Клинический случай псевдогипопаратиреоза у девочки с неспецифическими скелетными деформациями. Ось эндокринологии. 2026; 1: 26–30.
DOI 10.46393/30337380_2026_1_26–30

Резюме
Представлен клинический случай псевдогипопаратиреоза (ПГП) Ib типа у девочки с неспецифическими костными изменениями – сколиозом на фоне врожденной клиновидной деформации грудного позвонка, ранним выпадением молочных зубов, вальгусной деформацией коленей, спрогрессировавшей в пубертатном периоде. По результатам исследования кальций-фосфорного обмена, впервые проведенного в 12 лет, выявлены гипокальциемия, гиперфосфатемия, повышение уровней паратгормона и кальцитонина, типичные для ПГП. На основании относительно легкого течения, поздней манифестации заболевания, отсутствия фенотипа остеодистрофии Олбрайта диагностирован ПГП Ib, назначена терапия альфакальцидолом. Продемонстрирована дифференциальная диагностика гипотиреоза вследствие аутоиммунного тиреоидита и резистентности к тиреотропному гормону, типичной для ПГП.

Нарушения кальций-фосфорного обмена достаточно редко встречаются в детском возрасте. Их клинические проявления часто неспецифичны и могут быть представлены рахитоподобными деформациями скелета. В отсутствие выраженной гипокальциемии, приводящей к развитию судорожного синдрома, подобные состояния могут длительное время оставаться нераспознанными и трактоваться как рахит вследствие дефицита витамина D [1]. Паратгормон (ПТГ) является одним из основных регуляторов кальций-фосфорного обмена. Чаще всего педиатры сталкиваются с компенсаторным повышением уровня ПТГ вследствие дефицита витамина D. В случае алиментарного рахита при коррекции дефицита витамина D уровень ПТГ нормализуется [2]. Псевдогипопаратиреоз (ПГП) – группа врожденных заболеваний, характеризующихся резистентностью рецепторов ПТГ 1-го типа (PTH1R) клеток-мишеней к действию ПТГ. Для него характерны метаболические изменения (гипокальциемия и гиперфосфатемия), типичные для гипопаратиреоза, несмотря на высокий уровень ПТГ. При тяжелых формах заболевания у пациентов наблюдаются классические клинические проявления гипокальциемии и специфический внешний вид – фенотип остеодистрофии Олбрайта. Однако для некоторых вариантов ПГП характерна относительно поздняя манифестация с отсутствием описанных фенотипических черт [3]. Клиническое наблюдение Девочка 12 лет впервые обратилась в Сеченовский центр материнства и детства (СЦМиД) на консультацию к детскому эндокринологу в октябре 2022 г. с целью коррекции лечения аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и уточнения причины повышения ПТГ, случайно выявленного при лабораторном исследовании. Наследственность отягощена по АИТ (у матери гипотиреоз, принимает левотироксин натрия), что и стало причиной первичного обследования по месту жительства в 2021 г., в возрасте 11 лет. Рост родителей соответствует среднепопуляционным значениям (рост матери 164 см, отца – 175 см), деформаций скелета не отмечено. Из анамнеза известно, что девочка родилась на 38-й неделе – оперативные роды в связи с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) и острой гипоксемией плода; при рождении длина тела 46 см, масса тела 2640 г. На первом году жизни выявлена врожденная клиновидная деформация позвонка Th10; по поводу левостороннего грудопоясничного сколиоза 3-й степени пациентка наблюдается ортопедом; лабораторные исследования показателей кальций-фосфорного обмена не проводились. Кроме этого, при прицельном сборе анамнеза выяснилось, что у девочки отмечалось раннее выпадение молочных зубов (с 4 лет), но постоянные зубы прорезались в обычные сроки. С 9-летнего возраста стала обращать на себя внимание Х-образная установка ног, несмотря на прием витамина D в профилактической дозе 1000 МЕ в сутки. Осенью 2021 г. (11 лет) по месту жительства впервые было проведено исследование 25(OH)D (без определения уровня других показателей кальций-фосфорного обмена), выявившее недостаточность витамина D. По результатам анализа доза витамина D была увеличена до 2000 МЕ, но, несмотря на это, отмечено прогрессирование вальгусной деформации коленей. В апреле 2022 г. (12 лет) выявлен гипотиреоз вследствие АИТ, назначена заместительная терапия левотироксином натрия в дозе 50 мкг. В октябре 2022 г. при лабораторном контроле сохранялось повышение тиреотропного гормона (ТТГ) до 15,19 мЕд/л (норма (N) 0,5–3,5 мЕд/л) и снижение свободного тироксина (св. Т4) до 9,29 пмоль/л (N 10,8–16,4 пмоль/л), на основании чего доза левотироксина увеличена до 75 мкг. В то же время впервые проведено исследование показателей кальций-фосфорного обмена – выявлены гипокальциемия, гиперфосфатемия. Пациентка направлена на консультацию и обследование в СЦМиД. При осмотре рост пациентки соответствовал нормальным значениям (таблица, рисунок), обращали на себя внимание сколиоз грудного отдела позвоночника и вальгусная деформация коленей. По результатам обследования на основании гипокальциемии, гиперфосфатемии, повышения уровня ПТГ (см. таблицу) заподозрен ПГП. Учитывая относительно легкое течение (поздняя манифестация заболевания, отсутствие фенотипа, характерного для остеодистрофии Олбрайта), установлен диагноз ПГП Ib. При проведении компьютерной томографии головного мозга в обоих полушариях выявлены участки обызвествления вещества мозга неправильной формы, размерами справа до 7 × 3 × 7 мм, слева – 6 × 4 × 8 мм. Очаговой неврологической симптоматики не отмечалось. Других очагов эктопической кальцификации по данным осмотра офтальмолога, ультразвукового исследования внутренних органов и мягких тканей не выявлено. При гормональном обследовании обнаружено незначительное повышение уровня кальцитонина – 7,8 пг/мл (N < 5,1 пг/мл); данных за резистентность к другим гормонам не получено: лютеинизирующий гормон (ЛГ) 3,7 мМЕ/л (N 1,8–11,8 мМЕ/л), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) 5,1 мМЕ/л (N 3,0–8,1 мМЕ/л), эстрадиол 221 пмоль/л (N 77–921 пмоль/л). Молекулярно-генетическое исследование не выявило патогенных вариантов в гене GNAS, исследование метилирования ДНК не проводилось. Учитывая гипокальциемию, сразу после постановки диагноза, в соответствии с клиническими рекомендациями [4, 5], назначен прием альфакальцидола с титрацией дозы до 0,75 мкг в сутки под контролем показателей кальция и фосфора. На фоне проводимой терапии отмечена стабилизация концентрации кальция на уровне нижней границы нормы, тенденция к нормализации фосфора. Через год потребность в альфакальцидоле снизилась до 0,5 мкг в сутки (см. таблицу). В 13,5 лет девочка перенесла плановое хирургическое вмешательство – гемиэпифизиодез (установка пластин на зоны роста бедренных и большеберцовых костей в месте максимальной деформации [6]) по поводу вальгусной деформации коленных суставов. Обсуждение ПГП – редкое наследственное заболевание, обусловленное резистентностью периферических тканей к ПТГ. Изначально, в 1942 г., F. Albright описал данное состояние как нарушение чувствительности к ПТГ с классическими клиническими проявлениям гипокальциемии и чертами, позднее получившими название фенотипа остеодистрофии Олбрайта [7]. На сегодняшний день диагностика ПГП основывается на выявлении характерных лабораторных показателей (гипокальциемия и гиперфосфатемия при повышенном уровне ПТГ), а наличие фенотипических изменений не является обязательным [4, 5]. Заболевание относится к орфанным. Расчетная распространенность ПГП в Европе, по результатам популяционных исследований, варьирует: в Италии она составляет 1 на 150 тыс. населения (ORPHA79443), в Германии – 1 на 100 тыс. [8], в Польше – 0,62–0,64 на 100 тыс. [9], в Дании – до 1,1 на 100 тыс. [10]. Наибольшая распространенность ПГП выявлена в Японии – 1,2 на 100 тыс. [11]. В основе патогенеза ПГП лежит нарушение восприимчивости периферических тканей к ПТГ. Причиной резистентности может являться мутация в гене GNAS или нарушение экспрессии этого гена. Данный ген кодирует альфа-субъединицу G-белка и отвечает за продукцию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Так, для ПГП Ia и Ic, развивающихся вследствие мутаций гена GNAS, характерны фенотипические черты наследственной остеодистрофии Олбрайта и наиболее тяжелые клинические проявления вследствие нарушения чувствительности не только к ПТГ, но и к ТТГ, соматолиберину, ЛГ, ФСГ [1, 3]. При ПГП Ib, как в представленном клиническом случае, мутации в гене GNAS не выявляются, резистентность к ПТГ развивается вследствие нарушения эпигенетических механизмов, регулирующих его экспрессию, например дефектов экзогенного метилирования фрагментов ДНК. Для этого варианта ПГП характерны резистентность к ПТГ и в некоторых случаях к ТТГ при отсутствии фенотипических особенностей. Выделяют также ПГП II, дифференцировать который с ПГП Ib можно только при изменении секреции цАМФ в ответ на введение ПТГ, однако в реальной клинической практике данное исследование не проводится [1, 3]. У описываемой пациентки была диагностирована ЗВУР, что характерно для пациентов с ПГП [5], однако какие-либо другие признаки, которые позволили бы заподозрить наличие этого заболевания, в период новорожденности отсутствовали. К типичным внешним проявлениям наследственной остеодистрофии Олбрайта относятся ожирение, брахидактилия, укорочение пальцев за счет IV, V пястных и плюсневых костей, округлое лицо, короткая шея, подкожные кальцификаты, низкорослость, умственная отсталость [12]. В приведенном клиническом случае подобных симптомов не было. Наличие лабораторно подтвержденной резистентности к ПТГ, отсутствие фенотипа остеодистрофии Олбрайта и патогенных вариантов в гене GNAS позволили нам установить диагноз ПГП Ib. При данном типе ПГП также возможна резистентность к ТТГ [1, 4]. Однако в представленном клиническом случае был диагностирован АИТ, подтвержденный лабораторно и эхографически, а после назначения заместительной терапии левотироксином натрия отмечена нормализация гормональных показателей, в том числе ТТГ (см. таблицу), что позволяет исключить резистентность к этому гормону. Нами также выявлено пограничное повышение кальцитонина, которое требует наблюдения в динамике и может рассматриваться на данном этапе как еще одно возможное проявление резистентности к гормонам. Гиперкальцитонинемия, как еще один симптом ПГП, описана в литературе как у пациентов с ПГП Ia с множественной резистентностью к гормонам, так и у пациентов с ПГП Ib без резистентности к ТТГ [13]. Представленный клинический случай необычен тем, что врожденное метаболическое нарушение было выявлено в 12-летнем возрасте, несмотря на то что указания в анамнезе на костную патологию присутствовали с первых лет жизни. Наличие скелетных изменений – клиновидную деформацию грудного позвонка, сформировавшийся на этом фоне сколиоз, вальгусную деформацию коленей, спрогрессировавшую в период полового созревания, а также раннее выпадение молочных зубов в данном клиническом случае, вероятно, следует рассматривать как клинические проявления ПГП. Это подчеркивает важность лабораторного исследования показателей кальций-фосфорного обмена при обращении пациентов с костными деформациями, несмотря на отсутствие соответствующих указаний в клинических рекомендациях по лечению сколиоза [14]. В соответствии с клиническими рекомендациями, при гипокальциемии (снижении ионизированного кальция ниже 1,0 ммоль/л или общего кальция ниже 2,0 ммоль/л) необходим подбор терапии. В связи с тем что при развитии резистентности периферических тканей к ПТГ нарушается активация витамина D, таким пациентам назначают лечение активными формами витамина D (альфакальцидол и кальцитриол). Подбор дозы осуществляют постепенно, под контролем уровня кальция в крови [4, 5]. ПГП Ib нередко манифестирует с судорожного синдрома на фоне гипокальциемии [15]. Выявление ПГП в рамках планового лабораторного обследования позволило назначить нашей пациентке терапию до развития жизнеугрожающей гипокальциемии. Нельзя также забывать о дальнейшем ведении таких пациентов. С целью профилактики нефрокальциноза следует стремиться поддерживать уровень кальция на нижней границе нормы или чуть ниже нее, а фосфора – в рамках референсного интервала для профилактики отложения кальций-фосфатных комплексов в мягких тканях. Как на этапе подбора дозы, так и при дальнейшем наблюдении нужно контролировать уровень кальция и фосфора в крови, а также проводить дополнительные обследования (на наличие кальцификатов, резистентности к другим гормонам), поэтому всем пациентам с данным заболеванием требуется регулярное наблюдение эндокринолога [4, 5]. Пациентка продолжает наблюдаться эндокринологом, а также ортопедом после гемиэпифизиодеза бедренных и большеберцовых костей (в настоящее время этот метод является предпочтительным для лечения пациентов с выраженными рахитическими деформациями [6]), получает консервативное лечение сколиоза (массаж, лечебная физкультура) [14].

Заключение Врожденные нарушения кальций-фосфорного обмена встречаются достаточно редко, и не для всех типов ПГП характерны яркие фенотипические черты остеодистрофии Олбрайта. Это, безусловно, затрудняет раннее выявление данной патологии. Представленный клинический случай демонстрирует необходимость направления детей с врожденными костными деформациями и ранним выпадением зубов на исследование показателей кальций-фосфорного обмена. Подобная тактика способствует ранней постановке диагноза до развития осложнений, в том числе жизнеугрожающей гипокальциемии.
Литература
1. Маказан Н.В., Орлова Е.М., Тозлиян Е.В. и др. Клинический полиморфизм псевдогипопаратиреоза у детей. Проблемы эндокринологии. 2017; 63 (3): 148–161. 2. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции». 2-е изд. М.: ПедиатрЪ, 2021. 116 с. 3. Кравченя А.Р., Полиданов М.А., Кондрашкин И.Е. и др. Клиническая картина псевдогипопаратиреоза и связанных с ним расстройств. Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. 2022; 12: 177–180. 4. Ковалева Е.В., Еремкина А.К., Крупинова Ю.А. и др. Обзор клинических рекомендаций по гипопаратиреозу. Проблемы эндокринологии. 2021; 67 (4): 68–83. 5. Mantovani G., Bastepe M., Monk D. et al. Recommendations for diagnosis and treatment of pseudohypoparathyroidism and related disorders: an updated practical tool for physicians and patients. Horm. Res. Paediatr. 2020; 93 (3): 182–196. 6. Куликова К.С., Тюльпаков А.Н. Диагностика и ведение Х-сцепленного доминантного гипофосфатемического рахита: учебно-методическое пособие. М.: Триумф, 2023. 44 с. 7. Albright F., Burnett C.H., Smith P.H., Parson W. Pseudohypoparathyroidism – an example of “Seabright-Bantam syndrome”. Endocrinology. 1942; 30: 922–932. 8. Underbjerg L., Sikjaer T., Mosekilde L., Rejnmark L. The epidemiology of hypo- and pseudohypoparathyroidism in Denmark. Bone. 2012; 50: s171. 9. Zygmunt A., Pacocha M., Domanska-Czajka A. et al. Analysis of the prevalence and incidence of pseudohypoparathyroidism in Poland based on National Health Fund data with clinical presentation of own cases. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2025; 16: 1584154. 10. Underbjerg L., Sikjaer T., Mosekilde L., Rejnmark L. Pseudohypoparathyroidism – epidemiology, mortality and risk of complications. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2016; 84: 904–911. 11. Takatani R., Kubota T., Minagawa M. et al. Prevalence of pseudohypoparathyroidism and nonsurgical hypoparathyroidism in Japan in 2017: a nationwide survey. J. Epidemiol. 2023; 33 (11): 569–573. 12. Копытина Д.А., Васюкова О.В., Салахов Р.Р. и др. Идентификация новых патогенных вариантов в гене GNAS у детей с морбидным ожирением и псевдогипопаратиреозом. Ожирение и метаболизм. 2024; 21 (4): 412–424. 13. Yavropoulou M.P., Chronopoulos E., Trovas G. et al. Hypercalcitoninaemia in pseudohypo-parathyroidism type 1A and type 1B. Endocrinol. Diabetes Metab. Case Rep. 2019; 2019: 18-0125. 14. Идиопатический сколиоз. Клинические рекомендации Ассоциации травматологов-ортопедов России, Межрегиональной общественной организации «Ассоциация хирургов-вертебрологов», Общероссийской общественной организации «Союз реабилитологов России». 2024. Доступно по: https://cr.minzdrav. gov.ru/preview-cr/850_1 15. Вербицкий М.В., Витебская А.В. Особенности дифференциальной диагностики и лечения судорожного синдрома у подростка с псевдогипопаратиреозом. Доктор.Ру. 2024; 23 (3): 73–79.