Орлова О.Р., Красавина Д.А., Шелехов С.Ю. и др.
Биология нового ботулинического нейропротеина
НОВАКУТАН-БТА. Фармакология & Фармакотерапия.
2025; 5: 40–44.
DOI 10.46393/27132129_2025_5_40–44
Биология нового ботулинического нейропротеина
НОВАКУТАН-БТА. Фармакология & Фармакотерапия.
2025; 5: 40–44.
DOI 10.46393/27132129_2025_5_40–44
Ботулинические нейротоксины (нейропротеины, БНП) – это биологические препараты, используемые для местного при-
менения в медицинских и эстетических целях. За последние четыре десятилетия клиническое применение ботулотоксинов
расширилось от лечения косоглазия и блефароспазма до ряда других неврологических, урологических, дерматологических
и косметологических показаний. Растущая популярность инъекций БНП привела к заметному увеличению числа доступных
препаратов. По мере того как на рынке появляются новые препараты БНП, для врачей становится все более важным понима-
ние различий в их формулах, дозах, серотипах и иммуногенности, которые могут влиять на безопасность и эффективность
лечения. В статье освещены особенности биологии препарата НОВАКУТАН-БТА – нового безопасного ботулотоксина с до-
казанной клинической эффективностью. На основании анализа литературных данных и заявленных характеристик препа-
рата показано, что его уникальная молекулярная структура и высокотехнологичный процесс производства, включающий
многоступенчатую очистку и сублимационную сушку, обеспечивают высокую специфичность к мишеням, быстрое начало
действия, предсказуемую и продолжительную блокаду нейромедиаторов, а также низкий иммуногенный потенциал.
менения в медицинских и эстетических целях. За последние четыре десятилетия клиническое применение ботулотоксинов
расширилось от лечения косоглазия и блефароспазма до ряда других неврологических, урологических, дерматологических
и косметологических показаний. Растущая популярность инъекций БНП привела к заметному увеличению числа доступных
препаратов. По мере того как на рынке появляются новые препараты БНП, для врачей становится все более важным понима-
ние различий в их формулах, дозах, серотипах и иммуногенности, которые могут влиять на безопасность и эффективность
лечения. В статье освещены особенности биологии препарата НОВАКУТАН-БТА – нового безопасного ботулотоксина с до-
казанной клинической эффективностью. На основании анализа литературных данных и заявленных характеристик препа-
рата показано, что его уникальная молекулярная структура и высокотехнологичный процесс производства, включающий
многоступенчатую очистку и сублимационную сушку, обеспечивают высокую специфичность к мишеням, быстрое начало
действия, предсказуемую и продолжительную блокаду нейромедиаторов, а также низкий иммуногенный потенциал.
Введение
Ботулинические нейротоксины (нейропротеины,
БНП) с большим успехом используются в терапевтиче-
ских целях благодаря исключительной селективности
действия на нервные окончания, выраженной способ-
ности ингибировать высвобождение нейромедиаторов,
ограниченной диффузии из места инъекции и обрати-
мости эффекта [1]. Терапевтический потенциал БНП
типа А (БНП/А) был раскрыт в 1970-х годах благодаря
исследованиям A.B. Scott и соавт., которые лечили косо-
глазие у обезьян, а затем и у людей, вводя его в круго-
вую мышцу глаза [2, 3]. Это инновационное открытие
проложило путь к терапевтическому применению БНП
при широком спектре заболеваний, характеризующихся
гиперчувствительностью нервных окончаний любого
генеза. После того как в 1989 г. было одобрено исполь-
зование БНП/A для лечения блефароспазма, спектр его
терапевтического применения расширился и продолжа-
ет расширяться до сих пор [4].
Ботулотоксины – это крайне специфические те-
рапевтические препараты, обладающие уникальными
свойствами. Они выделяются из живых бактерий рода
Clostridium и являются экзогенными белками с четко
определенной биологической активностью [5]. Факти-
чески БНП – это совершенно особые биофармацевти-
ческие препараты, поскольку они единственные, чья
фармакологическая активность реализуется путем мо-
дификации одного целевого белка в цитозоле нейро-
нов [6, 7].
Важным аспектом применения БНП в качестве
терапевтического средства является отсутствие инфор-
мации о его фармакокинетике в терапевтических дозах.
Кроме того, даже относительно высокие дозы, использу-
емые при лечении спастичности крупных мышц, соот-
ветствуют очень низким количествам белка (несколько
нанограммов), что существенно затрудняет изучение
его фармакокинетики. БНП вводится локально, быстро
связывается с нервными терминалями инъецированной
мышцы и воздействует на нее, однако оказывает крайне
ограниченное действие на близлежащие мышцы вокруг
места инъекции [8].
Еще одной уникальной особенностью БНП яв-
ляется необратимость его действия, то есть после того,
как токсин достиг нейронов, его активность не может
быть прекращена до тех пор, пока не завершится естест-
Ботулинические нейротоксины (нейропротеины,
БНП) с большим успехом используются в терапевтиче-
ских целях благодаря исключительной селективности
действия на нервные окончания, выраженной способ-
ности ингибировать высвобождение нейромедиаторов,
ограниченной диффузии из места инъекции и обрати-
мости эффекта [1]. Терапевтический потенциал БНП
типа А (БНП/А) был раскрыт в 1970-х годах благодаря
исследованиям A.B. Scott и соавт., которые лечили косо-
глазие у обезьян, а затем и у людей, вводя его в круго-
вую мышцу глаза [2, 3]. Это инновационное открытие
проложило путь к терапевтическому применению БНП
при широком спектре заболеваний, характеризующихся
гиперчувствительностью нервных окончаний любого
генеза. После того как в 1989 г. было одобрено исполь-
зование БНП/A для лечения блефароспазма, спектр его
терапевтического применения расширился и продолжа-
ет расширяться до сих пор [4].
Ботулотоксины – это крайне специфические те-
рапевтические препараты, обладающие уникальными
свойствами. Они выделяются из живых бактерий рода
Clostridium и являются экзогенными белками с четко
определенной биологической активностью [5]. Факти-
чески БНП – это совершенно особые биофармацевти-
ческие препараты, поскольку они единственные, чья
фармакологическая активность реализуется путем мо-
дификации одного целевого белка в цитозоле нейро-
нов [6, 7].
Важным аспектом применения БНП в качестве
терапевтического средства является отсутствие инфор-
мации о его фармакокинетике в терапевтических дозах.
Кроме того, даже относительно высокие дозы, использу-
емые при лечении спастичности крупных мышц, соот-
ветствуют очень низким количествам белка (несколько
нанограммов), что существенно затрудняет изучение
его фармакокинетики. БНП вводится локально, быстро
связывается с нервными терминалями инъецированной
мышцы и воздействует на нее, однако оказывает крайне
ограниченное действие на близлежащие мышцы вокруг
места инъекции [8].
Еще одной уникальной особенностью БНП яв-
ляется необратимость его действия, то есть после того,
как токсин достиг нейронов, его активность не может
быть прекращена до тех пор, пока не завершится естест-
венным образом. Препаратов, проникающих через плаз-
матическую мембрану нейронов и эффективно блокиру-
ющих металлопротеолитическую активность БНП, пока
не существует [9, 10].
Различия БНП обусловлены их уникальными
физико-химическими характеристиками, приводящи-
ми к различным взаимодействиям с микроокружением
тканей, в которые они вводятся. Кроме того, единицы
измерения разных препаратов БНП не являются вза-
имозаменяемыми в связи с различиями в методах ана-
лиза, используемых для оценки эффективности единиц,
включая методы определения эталонных стандартов эф-
фективности.
Кроме того, невзаимозаменяемость означает,
что препараты БНП различаются:
• молекулярной структурой;
• стабильностью;
• биологической активностью единицы;
• фармакологией in vivo;
• клиническим профилем;
• иммуногенностью;
• профилем безопасности и эффективности;
• вспомогательными веществами;
• уникальными и адаптированными для каждого
конкретного препарата стандартами проверки
активности.
В связи с появлением новых данных, а также но-
вых препаратов на рынке важно понимание биологии
каждого из них с целью выбора наиболее подходящего
для той или иной нозологии, ведь каждый препарат БНП
имеет уникальную структуру и фармакологию, не по-
вторяющуюся в других препаратах.
Механизм действия ботулинического
нейропротеина на нервно-мышечные соединения
Функциональной единицей сокращения скелет-
ных мышц является двигательная концевая пластинка –
соединение между двигательным нейроном и мышеч-
ным волокном. Ацетилхолин (АЦХ) высвобождается
из окончаний аксонов двигательных нейронов, когда по-
тенциалы действия, генерируемые в начальном сегменте
двигательного нейрона в центральной нервной системе,
достигают нервных окончаний. Затем мышечные волок-
на сокращаются, когда АЦХ, который при связывании
воздействует на специфический ионотропный рецептор
матическую мембрану нейронов и эффективно блокиру-
ющих металлопротеолитическую активность БНП, пока
не существует [9, 10].
Различия БНП обусловлены их уникальными
физико-химическими характеристиками, приводящи-
ми к различным взаимодействиям с микроокружением
тканей, в которые они вводятся. Кроме того, единицы
измерения разных препаратов БНП не являются вза-
имозаменяемыми в связи с различиями в методах ана-
лиза, используемых для оценки эффективности единиц,
включая методы определения эталонных стандартов эф-
фективности.
Кроме того, невзаимозаменяемость означает,
что препараты БНП различаются:
• молекулярной структурой;
• стабильностью;
• биологической активностью единицы;
• фармакологией in vivo;
• клиническим профилем;
• иммуногенностью;
• профилем безопасности и эффективности;
• вспомогательными веществами;
• уникальными и адаптированными для каждого
конкретного препарата стандартами проверки
активности.
В связи с появлением новых данных, а также но-
вых препаратов на рынке важно понимание биологии
каждого из них с целью выбора наиболее подходящего
для той или иной нозологии, ведь каждый препарат БНП
имеет уникальную структуру и фармакологию, не по-
вторяющуюся в других препаратах.
Механизм действия ботулинического
нейропротеина на нервно-мышечные соединения
Функциональной единицей сокращения скелет-
ных мышц является двигательная концевая пластинка –
соединение между двигательным нейроном и мышеч-
ным волокном. Ацетилхолин (АЦХ) высвобождается
из окончаний аксонов двигательных нейронов, когда по-
тенциалы действия, генерируемые в начальном сегменте
двигательного нейрона в центральной нервной системе,
достигают нервных окончаний. Затем мышечные волок-
на сокращаются, когда АЦХ, который при связывании
воздействует на специфический ионотропный рецептор
(никотиновый холинергический рецептор) на мышеч-
ном волокне, деполяризует постсинаптическую мем-
брану [11]. Ботулинический токсин, по сути, блокирует
высвобождение АЦХ из двигательных нервных оконча-
ний, и, следовательно, скелетные мышцы не сокращают-
ся несмотря на то, что потенциалы действия продолжают
достигать двигательной концевой пластинки [12].
Рецептор-связывающий домен тяжелой цепи
связывается с полисиалоганглиозидами на поверхно-
сти пресинаптической мембраны окончаний скелет-
ных и вегетативных холинергических нервов. Затем
везикула с медиатором сливается с пресинаптической
мембраной посредством связывания с другим поверх-
ностным рецептором – синаптотагмином (Syt) или гли-
козилированным Sv2. БНП/B1, БНП/DC и БНП/G
специфически связываются с Syt, тогда как БНП/А
и БНП/E1 – с Sv2 [13, 14]. После интернализации ток-
син находится внутри синаптических везикул. При этом
везикулы закисляются притоком иона H+ через везику-
лярные протонные насосы, тем самым активируя белки-
транспортеры АЦХ в мембране везикулы, импортиру-
ющие и концентрирующие цитозольный АЦХ внутри
везикулы. На этой стадии, в отсутствие БНП, везику-
лы готовы к слиянию с пресинаптической мембраной
и высвобождению АЦХ в синаптическую щель. Одна-
ко ботулотоксин препятствует последующим этапам
высвобождения. Сначала легкая цепь «транслоцирует-
ся» в цитоплазму из везикул, чему способствует N-ко-
нец тяжелой цепи (транслокационный домен). После
транслокации легкая цепь высвобождается под действи-
ем расщепляющих ферментов, таких как белок теплово-
го шока 90 (hsp90) и система «тиоредоксинредуктаза –
тиоредоксин» (TrxR-Trx). Свободная и активная легкая
цепь токсина расщепляет и дезактивирует различные
белки, такие как VAMP, SNAP25 и синтаксин, необходи-
мые для высвобождения АЦХ. Эти белки (белки SNARE)
необходимы для слияния везикул с пресинаптической
мембраной и последующего высвобождения их содер-
жимого в синаптическую щель. Расщепляемые целевые
белки специфичны для конкретного типа ботулотокси-
на. БНП/B, БНП/D, БНП/F и БНП/G расщепляют VAMP,
БНП/A и БНП/E – SNAP-25, а БНП/C – как SNAP-25,
так и синтаксин. Инактивируя эти белки, ботулотоксин
блокирует высвобождение АЦХ, приводя к обратимой
химической денервации мышц, длительность которой
зависит от периода полураспада легкой цепи и времени
восстановления белков SNARE [15].
Действие БНП не ограничивается холинергиче-
скими окончаниями нервно-мышечного соединения,
и общепризнанным является его более общее влияние
на нейротрансмиссию в химических синапсах как пе-
риферической, так и, опосредованно, центральной
нервной системы. Таким образом, нейромедиаторы,
на которые воздействует БНП, включают молекулы в не-
больших синаптических везикулах (например, ацетил-
холин и глутамат) и нейропептиды в крупных плотных
везикулах с сердцевиной (например, пептид, связанный
ном волокне, деполяризует постсинаптическую мем-
брану [11]. Ботулинический токсин, по сути, блокирует
высвобождение АЦХ из двигательных нервных оконча-
ний, и, следовательно, скелетные мышцы не сокращают-
ся несмотря на то, что потенциалы действия продолжают
достигать двигательной концевой пластинки [12].
Рецептор-связывающий домен тяжелой цепи
связывается с полисиалоганглиозидами на поверхно-
сти пресинаптической мембраны окончаний скелет-
ных и вегетативных холинергических нервов. Затем
везикула с медиатором сливается с пресинаптической
мембраной посредством связывания с другим поверх-
ностным рецептором – синаптотагмином (Syt) или гли-
козилированным Sv2. БНП/B1, БНП/DC и БНП/G
специфически связываются с Syt, тогда как БНП/А
и БНП/E1 – с Sv2 [13, 14]. После интернализации ток-
син находится внутри синаптических везикул. При этом
везикулы закисляются притоком иона H+ через везику-
лярные протонные насосы, тем самым активируя белки-
транспортеры АЦХ в мембране везикулы, импортиру-
ющие и концентрирующие цитозольный АЦХ внутри
везикулы. На этой стадии, в отсутствие БНП, везику-
лы готовы к слиянию с пресинаптической мембраной
и высвобождению АЦХ в синаптическую щель. Одна-
ко ботулотоксин препятствует последующим этапам
высвобождения. Сначала легкая цепь «транслоцирует-
ся» в цитоплазму из везикул, чему способствует N-ко-
нец тяжелой цепи (транслокационный домен). После
транслокации легкая цепь высвобождается под действи-
ем расщепляющих ферментов, таких как белок теплово-
го шока 90 (hsp90) и система «тиоредоксинредуктаза –
тиоредоксин» (TrxR-Trx). Свободная и активная легкая
цепь токсина расщепляет и дезактивирует различные
белки, такие как VAMP, SNAP25 и синтаксин, необходи-
мые для высвобождения АЦХ. Эти белки (белки SNARE)
необходимы для слияния везикул с пресинаптической
мембраной и последующего высвобождения их содер-
жимого в синаптическую щель. Расщепляемые целевые
белки специфичны для конкретного типа ботулотокси-
на. БНП/B, БНП/D, БНП/F и БНП/G расщепляют VAMP,
БНП/A и БНП/E – SNAP-25, а БНП/C – как SNAP-25,
так и синтаксин. Инактивируя эти белки, ботулотоксин
блокирует высвобождение АЦХ, приводя к обратимой
химической денервации мышц, длительность которой
зависит от периода полураспада легкой цепи и времени
восстановления белков SNARE [15].
Действие БНП не ограничивается холинергиче-
скими окончаниями нервно-мышечного соединения,
и общепризнанным является его более общее влияние
на нейротрансмиссию в химических синапсах как пе-
риферической, так и, опосредованно, центральной
нервной системы. Таким образом, нейромедиаторы,
на которые воздействует БНП, включают молекулы в не-
больших синаптических везикулах (например, ацетил-
холин и глутамат) и нейропептиды в крупных плотных
везикулах с сердцевиной (например, пептид, связанный
с геном кальцитонина (CGRP), пептид 38, активирую-
щий аденилатциклазу гипофиза (PACAP 38) и субстан-
цию P). Крупные плотные везикулы с сердцевиной так-
же несут содержимое, включающее белки и рецепторы
(например, член 1 подсемейства V катионных каналов
транзиторного рецепторного потенциала (TRPV1),
член 1 подсемейства A катионных каналов транзитор-
ного рецепторного потенциала (TRPA1), лиганд-управ-
ляемый ионный канал 3 пуринергического рецептора
P2X (P2 × 3) и т.д.), встраивание которых в липидный
бислой синаптической мембраны имеет важное значе-
ние для ноцицепции [16].
Иммуногенность препаратов ботулинического
нейротоксина
Ботулинические нейропротеины и связанные
с ними белки, присутствующие в коммерческих фарма-
цевтических препаратах, могут вызывать образование
антител. Антитела, образующиеся против комплексо-
образующих белков, не влияют на биологическую актив-
ность токсина и, следовательно, не являются нейтрализу-
ющими, в то время как антитела, образующиеся против
самого нейротоксина (в первую очередь против его
тяжелой цепи), могут как предотвращать, так и не пре-
дотвращать его биологическую активность. Считается,
что нейтрализующие антитела, предотвращающие ак-
тивность ботулотоксина, могут влиять на клиническую
эффективность препарата [17]. Однако все серотипы
БНП можно считать слабыми антигенами, особенно
по сравнению с родственной молекулой – столбнячным
нейротоксином. Действительно, нейтрализующие анти-
тела вырабатываются у очень немногих пациентов, хотя
терапия БНП часто продолжается в течение многих лет.
Иммунологический ответ на БНП/А крайне низкий, тог-
да как на БНП/B1 он выше, вероятно, из-за необходимо-
сти введения в гораздо бóльших дозах. Частота обнару-
жения антител к ботулотоксинам у пациентов, которым
вводили препарат, варьировалась от 0 до 3% для БНП/А,
в зависимости от используемой формулы, и от 10 до 44%
для БНП/B1 [18, 19].
На иммуногенность препаратов ботулиниче-
ского нейротоксина могут влиять различные факторы,
включая факторы, связанные с самим препаратом, такие
как особенности производственного процесса, источ-
ник токсина, антигенная белковая нагрузка и (что, воз-
можно, более важно) наличие неактивного или денату-
рированного токсина, действующего как токсоид. Более
того, на иммунный ответ могут влиять факторы, свя-
занные с лечением, такие как доза вводимого токсина,
частота инъекций и предшествующее взаимодействие
с токсином. Также важным является место инъекции,
поскольку в анатомических областях, богатых лимфати-
ческими узлами, таких как шея, с большей вероятностью
разовьется иммунный ответ. Учитывая потенциальный
риск вторичной неэффективности лечения, в клини-
ческой практике рекомендуется следовать общим пра-
вилам минимизации риска развития адаптивного им-
щий аденилатциклазу гипофиза (PACAP 38) и субстан-
цию P). Крупные плотные везикулы с сердцевиной так-
же несут содержимое, включающее белки и рецепторы
(например, член 1 подсемейства V катионных каналов
транзиторного рецепторного потенциала (TRPV1),
член 1 подсемейства A катионных каналов транзитор-
ного рецепторного потенциала (TRPA1), лиганд-управ-
ляемый ионный канал 3 пуринергического рецептора
P2X (P2 × 3) и т.д.), встраивание которых в липидный
бислой синаптической мембраны имеет важное значе-
ние для ноцицепции [16].
Иммуногенность препаратов ботулинического
нейротоксина
Ботулинические нейропротеины и связанные
с ними белки, присутствующие в коммерческих фарма-
цевтических препаратах, могут вызывать образование
антител. Антитела, образующиеся против комплексо-
образующих белков, не влияют на биологическую актив-
ность токсина и, следовательно, не являются нейтрализу-
ющими, в то время как антитела, образующиеся против
самого нейротоксина (в первую очередь против его
тяжелой цепи), могут как предотвращать, так и не пре-
дотвращать его биологическую активность. Считается,
что нейтрализующие антитела, предотвращающие ак-
тивность ботулотоксина, могут влиять на клиническую
эффективность препарата [17]. Однако все серотипы
БНП можно считать слабыми антигенами, особенно
по сравнению с родственной молекулой – столбнячным
нейротоксином. Действительно, нейтрализующие анти-
тела вырабатываются у очень немногих пациентов, хотя
терапия БНП часто продолжается в течение многих лет.
Иммунологический ответ на БНП/А крайне низкий, тог-
да как на БНП/B1 он выше, вероятно, из-за необходимо-
сти введения в гораздо бóльших дозах. Частота обнару-
жения антител к ботулотоксинам у пациентов, которым
вводили препарат, варьировалась от 0 до 3% для БНП/А,
в зависимости от используемой формулы, и от 10 до 44%
для БНП/B1 [18, 19].
На иммуногенность препаратов ботулиниче-
ского нейротоксина могут влиять различные факторы,
включая факторы, связанные с самим препаратом, такие
как особенности производственного процесса, источ-
ник токсина, антигенная белковая нагрузка и (что, воз-
можно, более важно) наличие неактивного или денату-
рированного токсина, действующего как токсоид. Более
того, на иммунный ответ могут влиять факторы, свя-
занные с лечением, такие как доза вводимого токсина,
частота инъекций и предшествующее взаимодействие
с токсином. Также важным является место инъекции,
поскольку в анатомических областях, богатых лимфати-
ческими узлами, таких как шея, с большей вероятностью
разовьется иммунный ответ. Учитывая потенциальный
риск вторичной неэффективности лечения, в клини-
ческой практике рекомендуется следовать общим пра-
вилам минимизации риска развития адаптивного им-
мунного ответа, включая использование минимальных
эффективных доз и максимально длительного клиниче-
ски приемлемого интервала между инъекциями [20].
Продолжительность действия ботулинических
нейропротеинов
Различная продолжительность действия БНП, ве-
роятно, связана с тем, как различные серотипы БНП про-
являют различную продолжительность терапевтических
эффектов из-за особенностей их молекулярной структу-
ры и взаимодействия с клетками-мишенями. Факторы,
влияющие на продолжительность действия, включают
специфическую аффинность связывания токсина с ре-
цепторами, скорость его интернализации и транслокации
в нейроны, а также внутриклеточную стабильность ток-
сина [21]. Например, БТA известен более продолжитель-
ным действием (часто несколько месяцев), что делает его
особенно значимым в клинической практике для лечения
таких состояний, как мышечная спастичность и хрониче-
ская мигрень. Напротив, действие БНП/E обычно менее
продолжительно, что может быть связано с более быст-
рой деградацией токсина или менее стабильным внутри-
клеточным связыванием токсина [22].
Побочные эффекты ботулинических
нейропротеинов
Профиль побочных эффектов БНП удивительно
невелик, поскольку препарат остается в месте инъек-
ции и не включается в общий метаболизм организма,
благодаря чему не воздействует на критические органы
поглощения и секреции. Все побочные эффекты можно
разделить на местные и системные. Местные побочные
эффекты вызваны распространением ботулотоксина
из целевой ткани в соседние. Системные побочные эф-
фекты возникают, когда значительные количества бо-
тулотоксина распределяются с кровотоком, вызывая
эффекты, которые нельзя объяснить его локальным
распространением. Поскольку фракция ботулотокси-
на, не связывающаяся с целевой тканью, крайне мала,
системные побочные эффекты возникают после при-
менения значительных доз. Около 10 лет назад были
предложены варианты высокодозной терапии ботуло-
токсином [23], которые впоследствии были одобрены
другими исследователями [24]. При высокодозной те-
рапии применяются суммарные дозы БНП до 1250 МЕ,
восстановленного в 2,5 мл 0,9% раствора NaCl/H2O, рас-
пределенные по большому количеству целевых мышц
с использованием нескольких мест инъекций в каждую
целевую мышцу. Краткосрочное и долгосрочное на-
блюдения продемонстрировали безопасность не только
в отношении системной токсичности, но и в отношении
образования антител к ботулотоксину [23]. Благодаря
этому диапазон терапевтических доз БНП в настоящее
время весьма обширен и позволяет лечить не толь-
ко фокальные, но и сегментарные и генерализованные
расстройства нервно-мышечной гиперактивности [24].
Повторная терапия БНП – часто в течение десятиле-
эффективных доз и максимально длительного клиниче-
ски приемлемого интервала между инъекциями [20].
Продолжительность действия ботулинических
нейропротеинов
Различная продолжительность действия БНП, ве-
роятно, связана с тем, как различные серотипы БНП про-
являют различную продолжительность терапевтических
эффектов из-за особенностей их молекулярной структу-
ры и взаимодействия с клетками-мишенями. Факторы,
влияющие на продолжительность действия, включают
специфическую аффинность связывания токсина с ре-
цепторами, скорость его интернализации и транслокации
в нейроны, а также внутриклеточную стабильность ток-
сина [21]. Например, БТA известен более продолжитель-
ным действием (часто несколько месяцев), что делает его
особенно значимым в клинической практике для лечения
таких состояний, как мышечная спастичность и хрониче-
ская мигрень. Напротив, действие БНП/E обычно менее
продолжительно, что может быть связано с более быст-
рой деградацией токсина или менее стабильным внутри-
клеточным связыванием токсина [22].
Побочные эффекты ботулинических
нейропротеинов
Профиль побочных эффектов БНП удивительно
невелик, поскольку препарат остается в месте инъек-
ции и не включается в общий метаболизм организма,
благодаря чему не воздействует на критические органы
поглощения и секреции. Все побочные эффекты можно
разделить на местные и системные. Местные побочные
эффекты вызваны распространением ботулотоксина
из целевой ткани в соседние. Системные побочные эф-
фекты возникают, когда значительные количества бо-
тулотоксина распределяются с кровотоком, вызывая
эффекты, которые нельзя объяснить его локальным
распространением. Поскольку фракция ботулотокси-
на, не связывающаяся с целевой тканью, крайне мала,
системные побочные эффекты возникают после при-
менения значительных доз. Около 10 лет назад были
предложены варианты высокодозной терапии ботуло-
токсином [23], которые впоследствии были одобрены
другими исследователями [24]. При высокодозной те-
рапии применяются суммарные дозы БНП до 1250 МЕ,
восстановленного в 2,5 мл 0,9% раствора NaCl/H2O, рас-
пределенные по большому количеству целевых мышц
с использованием нескольких мест инъекций в каждую
целевую мышцу. Краткосрочное и долгосрочное на-
блюдения продемонстрировали безопасность не только
в отношении системной токсичности, но и в отношении
образования антител к ботулотоксину [23]. Благодаря
этому диапазон терапевтических доз БНП в настоящее
время весьма обширен и позволяет лечить не толь-
ко фокальные, но и сегментарные и генерализованные
расстройства нервно-мышечной гиперактивности [24].
Повторная терапия БНП – часто в течение десятиле-
тий – не вызывает дополнительных побочных эффектов,
что также указывает на исключительную долгосрочную
безопасность [25].
НОВАКУТАН-БТА – новый препарат ботулинических
нейропротеинов
В настоящее время в России одобрен для при-
менения новый препарат семейства нейропротеинов –
НОВАКУТАН-БТА. При его производстве используется
уникальный запатентованный штамм СВАТ-4. Молеку-
ла НОВАКУТАН-БТА (923 кДа) состоит из активного
белка нейротоксина (150 кДа), окруженного защитными
комплексообразующими белками (нейропротеин-ассо-
циированные белки) гемагглютининами и нетоксино-
выми неагглютининовыми полипептидами (773 кДа).
Комплексообразующие белки в составе препарата
НОВАКУТАН-БТА обеспечивают его защиту от фер-
ментативного расщепления, экранирование антигенных
эпитопов тяжелой цепи, а также стабилизацию (устой-
чивость белка к тепловому стрессу и pH).
Данная молекула характеризуется высокой степе-
нью очистки (99,8%), что достигается путем многоступен-
чатого очищения (два этапа анионообмена, гель-фильтра-
ционная хроматография, экстракция токсина, удаление
нуклеиновых кислот). С целью уменьшения иммуноген-
ности и исключения патогенности удаляются нуклеоти-
ды клеток хозяина, белки клеток хозяина, эндотоксины.
Кроме того, другими преимуществами препарата в срав-
нении с аналогами являются меньшая степень диффузии,
быстрое наступление эффекта, а также длительный тера-
певтический эффект (продолжительность 3–4 месяца).
Важная особенность производства препарата
НОВАКУТАН-БПА – использование сублимационной
сушки, при которой растворитель из твердого состояния
прямо переходит в газообразное, минуя жидкое состо-
яние, тогда как используемая при производстве других
БНП лиофильная сушка подразумевает замораживание
материала с последующей сушкой в вакууме. Преимуще-
ствами сублимационной сушки являются более высокая
скорость (отсутствует этап замораживания), лучшее со-
хранение качества продукта (отсутствие этапа таяния),
лучшая контролируемость (не требует вакуумной и тер-
мической обработки).
В настоящее время показанием к применению
препарата НОВАКУТАН-БТА является временная кор-
рекция гиперкинетических складок верхней трети лица
(межбровных, лобных морщин и периорбитальных мор-
щин типа «гусиные лапки») у взрослых. Однако также
показана эффективность препарата при таких нозоло-
гиях, как бруксизм, блефароспазм, нейропатия лицевого
нерва и гемифациальный спазм, вегетативные расстрой-
ства и болевые синдромы [26]. Проводятся клинические
исследования по расширению показаний к применению
препарата НОВАКУТАН-БТА, в том числе для коррек-
ции гипертонуса мышц лица и шеи.
При лобных морщинах НОВАКУТАН-БТА вво-
дят внутримышечно в каждую из четырех точек инъек-
что также указывает на исключительную долгосрочную
безопасность [25].
НОВАКУТАН-БТА – новый препарат ботулинических
нейропротеинов
В настоящее время в России одобрен для при-
менения новый препарат семейства нейропротеинов –
НОВАКУТАН-БТА. При его производстве используется
уникальный запатентованный штамм СВАТ-4. Молеку-
ла НОВАКУТАН-БТА (923 кДа) состоит из активного
белка нейротоксина (150 кДа), окруженного защитными
комплексообразующими белками (нейропротеин-ассо-
циированные белки) гемагглютининами и нетоксино-
выми неагглютининовыми полипептидами (773 кДа).
Комплексообразующие белки в составе препарата
НОВАКУТАН-БТА обеспечивают его защиту от фер-
ментативного расщепления, экранирование антигенных
эпитопов тяжелой цепи, а также стабилизацию (устой-
чивость белка к тепловому стрессу и pH).
Данная молекула характеризуется высокой степе-
нью очистки (99,8%), что достигается путем многоступен-
чатого очищения (два этапа анионообмена, гель-фильтра-
ционная хроматография, экстракция токсина, удаление
нуклеиновых кислот). С целью уменьшения иммуноген-
ности и исключения патогенности удаляются нуклеоти-
ды клеток хозяина, белки клеток хозяина, эндотоксины.
Кроме того, другими преимуществами препарата в срав-
нении с аналогами являются меньшая степень диффузии,
быстрое наступление эффекта, а также длительный тера-
певтический эффект (продолжительность 3–4 месяца).
Важная особенность производства препарата
НОВАКУТАН-БПА – использование сублимационной
сушки, при которой растворитель из твердого состояния
прямо переходит в газообразное, минуя жидкое состо-
яние, тогда как используемая при производстве других
БНП лиофильная сушка подразумевает замораживание
материала с последующей сушкой в вакууме. Преимуще-
ствами сублимационной сушки являются более высокая
скорость (отсутствует этап замораживания), лучшее со-
хранение качества продукта (отсутствие этапа таяния),
лучшая контролируемость (не требует вакуумной и тер-
мической обработки).
В настоящее время показанием к применению
препарата НОВАКУТАН-БТА является временная кор-
рекция гиперкинетических складок верхней трети лица
(межбровных, лобных морщин и периорбитальных мор-
щин типа «гусиные лапки») у взрослых. Однако также
показана эффективность препарата при таких нозоло-
гиях, как бруксизм, блефароспазм, нейропатия лицевого
нерва и гемифациальный спазм, вегетативные расстрой-
ства и болевые синдромы [26]. Проводятся клинические
исследования по расширению показаний к применению
препарата НОВАКУТАН-БТА, в том числе для коррек-
ции гипертонуса мышц лица и шеи.
При лобных морщинах НОВАКУТАН-БТА вво-
дят внутримышечно в каждую из четырех точек инъек-
ций в лобные мышцы. Рекомендуется вводить по 2–6 ЕД
в точки, располагающиеся с каждой стороны вдоль лоб-
ных складок с интервалом 1–2 см так, чтобы общая доза
составляла 8–24 ЕД. Для уменьшения риска птоза бро-
вей инъекции должны осуществляться на расстоянии
не менее 2–3 см от края брови.
При коррекции межбровных морщин препарат
НОВАКУТАН-БТА вводят иглой размером 27–30G/
0,40–0,3 мм по 0,1 мл раствора в каждую из пяти точек:
по две точки в каждую мышцу, сморщивающую бровь,
одна точка в мышцу гордецов. Общая доза вводимого
препарата составляет 20 ЕД.
Для коррекции периорбитальных морщин типа
«гусиные лапки» НОВАКУТАН-БТА вводят била-
терально в три точки круговой мышцы глаза с наи-
большей выраженностью морщин при улыбке (всего
шесть точек). Обычно рекомендуется вводить по 2–6 ЕД
в каждую точку, на глубину 2–3 мм, общая доза состав-
ляет 6–18 ЕД с каждой стороны. Инъекции производят
на расстоянии не менее 1 см от края орбиты, кнаружи
от вертикальной линии, проведенной через латераль-
ный кантус, и не приближаясь к нижнему краю скуло-
вой дуги.
Таким образом, препарат НОВАКУТАН-БТА –
новый безопасный ботулотоксин с доказанной кли-
нической эффективностью. Качество препарата и его
экономическая эффективность открывают дальнейшие
перспективы развития для врача.
Литература
1. Dressler D. Clinical applications of botulinum toxin. Curr.
Opin. Microbiol. 2012; 15 (3): 325–336.
2. Scott A.B. Botulinum toxin injection into extraocular
muscles as an alternative to strabismus surgery. J. Pediatr.
Ophthalmol. Strabismus. 1980; 17 (1): 21–25.
3. Scott A.B., Kennedy R.A., Stubbs H.A. Botulinum A toxin in-
jection as a treatment for blepharospasm. Arch. Ophthalmol.
1985; 103 (3): 347–350.
4. Brin M.F., Nelson M., Ashourian N. et al. Update on non-in-
terchangeability of botulinum neurotoxin products. Toxins
(Basel). 2024; 16 (6): 266.
5. Brin M.F., James C., Maltman J. Botulinum toxin type A
products are not interchangeable: a review of the evidence.
Biologics. 2014; 8: 227–241.
6. Masuyer G., Davies J.R., Moore K. et al. Structural analysis
of Clostridium botulinum neurotoxin type D as a platform
for the development of targeted secretion inhibitors. Sci. Rep.
2015; 5: 13397.
7. Sikorra S., Litschko C., Müller C. et al. Identification and
characterization of botulinum neurotoxin A substrate bind-
ing pockets and their re-engineering for human SNAP-23.
J. Mol. Biol. 2016; 428 (2 Pt. A): 372–384.
8. Simpson L. The life history of a botulinum toxin molecule.
Toxicon. 2013; 68: 40–59.
9. Pirazzini M., Rossetto O. Challenges in searching for thera-
peutics against botulinum neurotoxins. Expert Opin. Drug
Discov. 2017; 12 (5): 497–510.
в точки, располагающиеся с каждой стороны вдоль лоб-
ных складок с интервалом 1–2 см так, чтобы общая доза
составляла 8–24 ЕД. Для уменьшения риска птоза бро-
вей инъекции должны осуществляться на расстоянии
не менее 2–3 см от края брови.
При коррекции межбровных морщин препарат
НОВАКУТАН-БТА вводят иглой размером 27–30G/
0,40–0,3 мм по 0,1 мл раствора в каждую из пяти точек:
по две точки в каждую мышцу, сморщивающую бровь,
одна точка в мышцу гордецов. Общая доза вводимого
препарата составляет 20 ЕД.
Для коррекции периорбитальных морщин типа
«гусиные лапки» НОВАКУТАН-БТА вводят била-
терально в три точки круговой мышцы глаза с наи-
большей выраженностью морщин при улыбке (всего
шесть точек). Обычно рекомендуется вводить по 2–6 ЕД
в каждую точку, на глубину 2–3 мм, общая доза состав-
ляет 6–18 ЕД с каждой стороны. Инъекции производят
на расстоянии не менее 1 см от края орбиты, кнаружи
от вертикальной линии, проведенной через латераль-
ный кантус, и не приближаясь к нижнему краю скуло-
вой дуги.
Таким образом, препарат НОВАКУТАН-БТА –
новый безопасный ботулотоксин с доказанной кли-
нической эффективностью. Качество препарата и его
экономическая эффективность открывают дальнейшие
перспективы развития для врача.
Литература
1. Dressler D. Clinical applications of botulinum toxin. Curr.
Opin. Microbiol. 2012; 15 (3): 325–336.
2. Scott A.B. Botulinum toxin injection into extraocular
muscles as an alternative to strabismus surgery. J. Pediatr.
Ophthalmol. Strabismus. 1980; 17 (1): 21–25.
3. Scott A.B., Kennedy R.A., Stubbs H.A. Botulinum A toxin in-
jection as a treatment for blepharospasm. Arch. Ophthalmol.
1985; 103 (3): 347–350.
4. Brin M.F., Nelson M., Ashourian N. et al. Update on non-in-
terchangeability of botulinum neurotoxin products. Toxins
(Basel). 2024; 16 (6): 266.
5. Brin M.F., James C., Maltman J. Botulinum toxin type A
products are not interchangeable: a review of the evidence.
Biologics. 2014; 8: 227–241.
6. Masuyer G., Davies J.R., Moore K. et al. Structural analysis
of Clostridium botulinum neurotoxin type D as a platform
for the development of targeted secretion inhibitors. Sci. Rep.
2015; 5: 13397.
7. Sikorra S., Litschko C., Müller C. et al. Identification and
characterization of botulinum neurotoxin A substrate bind-
ing pockets and their re-engineering for human SNAP-23.
J. Mol. Biol. 2016; 428 (2 Pt. A): 372–384.
8. Simpson L. The life history of a botulinum toxin molecule.
Toxicon. 2013; 68: 40–59.
9. Pirazzini M., Rossetto O. Challenges in searching for thera-
peutics against botulinum neurotoxins. Expert Opin. Drug
Discov. 2017; 12 (5): 497–510.
