ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКИ ПРИ БИОПСИИ ПРОСТАТЫ

Топузов М.Э., Батько А.Б., Водопьян С.С. и др. Эффективность комбинированной антибиотикопрофилактики при биопсии простаты. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 3: 42–47. DOI 10.46393/27132129_2026_3_42–47
Резюме
Рак предстательной железы – одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний, ключевым звеном в диагностике которого является биопсия предстательной железы (ПЖ). Однако данная процедура сопряжена с риском инфекционных осложнений, обусловленных ростом антибиотикорезистентности. Цель исследования: оценить эффективность различных схем антибиотикопрофилактики, включая комбинацию фосфомицина трометамола и N-ацетилцистеина (NAC), в снижении риска инфекционных осложнений после биопсии ПЖ. Материал и методы. В период с 2012 по 2024 г. в клинике урологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России проведено исследование, включавшее 165 пациентов, разделенных на три группы в зависимости от схемы предоперационной антибактериальной терапии: пациентам 1-й группы (n = 72) был назначен ципрофлоксацин, 2-й (n = 52) – фосфомицина трометамол, 3-й (n = 41) – фосфомицина трометамол + NAC. Частоту инфекционных осложнений и эффективность схем сравнивали с помощью методов статистического анализа. Результаты. Частота осложнений составила 6,94% в группе ципрофлоксацина, 5,77% в группе фосфомицина и 0% в группе фосфомицина + NAC. Статистически значимое снижение частоты осложнений наблюдалось при добавлении NAC (p = 0,033). Выводы. Настоящее исследование подтвердило целесообразность использования фосфомицина трометамола для профилактики осложнений биопсии ПЖ, при этом комбинация препарата с NAC показала наибольшую эффективность, полностью исключив развитие инфекционных осложнений. Полученные данные свидетельствуют о перспективности комбинированного подхода и необходимости проведения дальнейших исследований для развития и оптимизации профилактических стратегий в урологии.
Введение Ежегодно более 1 300 000 пациентов во всем мире сталкиваются с диагнозом «рак предстательной железы» (РПЖ) [1, 2]. Ключевым звеном в диагностике РПЖ и общепринятым стандартом верификации данного заболевания является биопсия предстательной железы (ПЖ). Учитывая рост заболеваемости в последние десятилетия, в популяции неизменно возрастает число пациентов, нуждающихся в верификации диагноза. Биопсия ПЖ на протяжении десятилетий считалась безопасной манипуляцией и выполнялась в амбулаторных условиях, однако за последние 10–15 лет появилось большое количество сообщений о гнойно-септических осложнениях, развившихся после ее проведения [3, 4]. В соответствии с клиническими рекомендациями биопсия ПЖ проводится с обязательным профилактическим назначением антибактериальных препаратов [5]. Однако предоперационная антибактериальная терапия (ПАБТ) может оказаться неэффективной, что обусловлено появлением микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью и специфическими проблемами, связанными с проникновением антибактериальных препаратов в ткани ПЖ. Наиболее широкое применение в качестве ПАБТ получили препараты группы фторхинолонов, назначаемые однократно за час до биопсии в рекомендуемой производителем дозе 500 мг. Выбор фторхинолонов обусловлен их эффективностью и способностью проникать в ткани ПЖ, однако их нерациональное и избыточное использование способствует повышению резистентности микробиоты, которая часто попадает в ПЖ во время трансректальной биопсии, снижая эффективность ПАБТ [6]. Назначение ПАБТ на основании результатов бактериологического посева мочи перед биопсией ПЖ не приводит к значительному снижению числа инфекционных осложнений [7]. Следует также принимать во внимание отличие микробиоты мочевых путей от микробиоты ПЖ и выраженное биоразнообразие последней [8]. Среди основных представителей микробиома ПЖ в норме встречаются Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., а также Pseudomonas aeruginosa, однако эти микроорганизмы не всегда являются причиной воспалительных процессов [3, 9], что может существенно повлиять на подход к профилактике инфекционных осложнений биопсии ПЖ. В предыдущих исследованиях показано, что изменения микробиоты ПЖ могут индуцировать воспалительный процесс в ее тканях, который, в свою очередь, приводит к таким заболеваниям, как гиперплазия предстательной железы и РПЖ [10, 11]. Таким образом, увеличение распространения антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, провоцирующих инфекционные осложнения биопсии ПЖ, неоднородность микробиоты ПЖ и доказанная способность нарушений микробиоты провоцировать воспаление в ПЖ диктуют необходимость разработки новых методов ПАБТ перед проведением биопсии ПЖ и коррекции подходов к выполнению данной манипуляции. Материал и методы В клинике урологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России в период с 2012 по 2024 г. проведено исследование, включавшее 165 пациентов с подозрением на РПЖ, которым была выполнена трансректальная биопсия ПЖ. Участники исследования методом случайной выборки были разделены на три однородные группы в зависимости от схемы ПАБТ. Средний возраст пациентов составил 61,3 ± 5,2 года; средний уровень общего простатспецифического антигена – 9,28 ± 2,1 нг/мл. Критериями исключения были применение антибактериальных препаратов в анамнезе в течение последних двух недель, наличие уретрального катетера или цистостомического дренажа, наличие иммунодефицитных состояний, а также острых воспалительных заболеваний ПЖ и аноректальной зоны. Пациентам были предложены следующие схемы ПАБТ: • ПАБТ-1 (n = 72): ципрофлоксацин 500 мг внутрь за 2 часа до биопсии, далее 500 мг 2 раза в сутки на протяжении 5 дней; • ПАБТ-2 (n = 52): фосфомицина трометамол 3 г за 2 часа до биопсии, затем 3 г через 24 часа после процедуры; • ПАБТ-3 (n = 41): фосфомицина трометамол 3 г за 2 часа до процедуры, затем 3 г через 24 часа после процедуры, N-ацетилцистеин (NAC) 600 мг 1 раз в сутки за 3 дня до процедуры, затем 600 мг в сутки в течение 5 дней. Биопсию ПЖ проводили по стандартной 12-точечной методике (6 + 6), с предварительным выполнением очистительной клизмы с повидон-йодом. Инфекционные осложнения после биопсии оценивали по следующим критериям: • субъективные данные: – болевой синдром (визуальная аналоговая шкала); – дизурические явления (международная система суммарной оценки симптомов со стороны предстательной железы (International Prostate Symptom Score, IPSS), шкала оценки симптомов острого цистита (Acute Cystitis Symptom Score, ACSS)); • объективные данные: – повышение температуры тела в течение 3 суток после выполнения биопсии; – клинический анализ крови – повышение лейкоцитов более 20% от исходного уровня, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, повышение С-реактивного белка выше нормы; – общий анализ мочи: увеличение активности лейкоцитарной эстеразы мочи, микро- и макрогематурия. Результаты Все пациенты перенесли биопсию ПЖ удовлетворительно. Развитие осложнений в виде острого простатита, эпидидимита и острой задержки мочи в группе ПАБТ-1 зарегистрировано у 5 (6,94%) пациентов – 2, 1 и 2 случая соответственно. В группе ПАБТ-2 осложнения возникли у 3 (5,77%) пациентов – 2 случая острого простатита и 1 случай острой задержки мочи (табл. 1). В группе ПАБТ-3 осложнений не наблюдалось (табл. 2). В исследовании использовалось программное обеспечение STATISTICA v.10 для расчета точного значения. При сравнительном анализе количества осложнений биопсии ПЖ между группами пациентов, получавших разные схемы ПАБТ, применяли точный критерий Фишера. Статистически значимое различие (p = 0,033) установлено только при сравнении частоты осложнений в группах ПАБТ-1 и ПАБТ-3. При сравнении групп ПАБТ-2 и ПАБТ-3, а также групп ПАБТ-2 и ПАБТ-1 достоверных различий не выявлено (p = 0,089 и p = 0,74 соответственно). Таким образом, в группе ПАБТ-3 (комбинация фосфомицина трометамола и NAC) зарегистрировано статистически значимое снижение частоты осложнений биопсии ПЖ по сравнению с группой ПАБТ-1. Обсуждение К основным осложнениям биопсии ПЖ относят гематурию, гемоспермию и инфравезикальную обструкцию [12]. Данные осложнения снижают приверженность пациентов к продолжению диагностического поиска и, как следствие, к лечению [13]. Особую настороженность вызывает стремительно увеличивающееся число инфекционных осложнений вплоть до развития сепсиса [14], что связано с увеличением антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов [14, 15]. Нежелательные лекарственные реакции и растущая резистентность к фторхинолонам требуют пересмотра схемы ПАБТ, особенно если уровень резистентности предполагаемого возбудителя в данном регионе превышает 20% [10]. Метаанализ показал, что в странах с высокой резистентностью к фторхинолонам предпочтительнее применение фосфомицина [16]. Помимо этого, в таких случаях целесообразно рассмотреть альтернативные антибактериальные препараты (внутримышечные инъекции гентамицина 80 мг с цефтриаксоном 1,0 г однократно либо внутривенное введение азтреонама 1,0 г за 60 минут до биопсии) [4, 7]. Тем не менее использование антибактериальных препаратов группы резерва не продемонстрировало значительного снижения частоты инфекционных осложнений. Это связано с особенностями физиологической среды ПЖ, затрудняющими проникновение антибактериальных препаратов, особенно в невоспаленную ткань, что ограничивает их действие [6, 17]. С целью верификации возбудителя также возможно проведение тестирования на резистентность с помощью ректального мазка [10, 11, 18–20]. Такой подход снижает частоту инфицирования по сравнению с эмпирическим лечением [21], но имеет свои показания [5]. Исследователи постоянно ведут поиск препаратов, обладающих синергичным действием с антибактериальными средствами. Одним из таких препаратов является NAC, антиоксидант и индуктор глутатиона, показанный для муколитической терапии и применяемый в качестве антидота при отправлении ацетаминофеном. Исследования, посвященные применению NAC по широкому спектру показаний off-label, характеризуются неоднозначными результатами [22]. В комбинации с антибактериальными препаратами NAC показал высокие результаты, усиливая их эффективность, снижая воспаление, что, в свою очередь, способствует повышению эффективности лечения воспалительных заболеваний мочеполовой системы (табл. 3). Как видно из табл. 3, NAC усиливает антибактериальные свойства и подавляет образование биопленок, что делает его перспективным средством для лечения хронических инфекций, ассоциированных с биопленками – защитными матрицами, препятствующими проникновению антибактериальных препаратов. В процессе метаболизма NAC диацетилируется до цистеина, который участвует в синтезе глутатиона (GSH). GSH представляет собой трипептид, состоящий из глутамина, цистеина и глицина, известный своими антиоксидантными свойствами и ролью в детоксикации клеток. Помимо этих функций, GSH взаимодействует с антибактериальными препаратами, влияя как на их эффективность, так и на механизмы устойчивости бактерий. Исследования показали, что GSH способен разрушать бактериальные биопленки, что закономерно способствует более эффективному проникновению антибактериальных препаратов в бактериальные клетки [26]. Помимо модуляции активности антибактериальных препаратов, сам GSH обладает антибактериальными свойствами. Он способен ингибировать рост различных бактериальных видов бактерий, включая E. coli и Staphylococcus aureus, разрушая структуры биопленок и усиливая окислительный стресс внутри бактериальных клеток [27]. Глутатионовые пути в бактериях играют важную роль в их ответе на антибактериальные препараты. В исследовании M. Kominkova и соавт., посвященном клиническим изолятам E. coli, установлено, что штаммы с высокой устойчивостью к антибактериальным препаратам демонстрируют различия в кинетике синтеза GSH и экспрессии генов, связанных с этим путем [28]. Это позволяет предположить, что воздействие на глутатионовые пути бактерий может стать перспективной стратегией борьбы с антибиотикорезистентностью [28]. Таким образом, комбинация NAC и фосфомицина трометамола обеспечивает высокий уровень микробиологической эрадикации и клинического излечения хронического бактериального простатита, особенно в сложных случаях с участием бактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра [24]. В сочетании с ципрофлоксацином NAC демонстрирует синергетический эффект, приводя к снижению количества жизнеспособных клеток и продукции внеклеточных полисахаридов, являющихся основными компонентами биопленок [29]. Более того, NAC снижает мутагенные эффекты фторхинолонов посредством уменьшения уровня активных форм кислорода и блокировки реакции, что сокращает вероятность развития антибиотикорезистентности [30]. Исследования in vitro показали, что NAC значительно снижает образование биопленок P. aeruginosa и способствует разрушению существующих биопленок. Это сопровождается уменьшением количества жизнеспособных клеток и их продукции, что подтверждается результатами конфокальной лазерной сканирующей микроскопии и микробиологического анализа [23, 30–32]. Сочетанное применение NAC с фторхинолонами также снижает мутагенные эффекты, такие как индукция бактериальной филаментации, что может способствовать профилактике появления антибиотикорезистентных штаммов [30]. NAC в сочетании с котримоксазолом значительно снижает бактериальную адгезию на поверхности мочеточниковых стентов, улучшая результаты лечения по сравнению с монотерапией. В случае с Enterobacterales, устойчивыми к цефтазидиму-авибактаму, NAC усиливает проницаемость клеточной мембраны, что способствует повышению эффективности антибактериального препарата [23]. Эти данные подчеркивают важность дальнейших исследований для оценки потенциала NAC в качестве компонента комбинированной антибиотикотерапии, направленной на эффективное лечение инфекций, вызванных P. aeruginosa, а также другими патогенами, образующими биопленки [23, 29–32]. Настоящее исследование подтвердило необходимость проведения ПАБТ перед выполнением трансректальной биопсии ПЖ для снижения риска инфекционных осложнений. Полученные данные демонстрируют, что фосфомицина трометамол в составе ПАБТ является эффективным и безопасным препаратом для профилактики инфекционных осложнений, что обусловлено его низким уровнем резистентности, хорошим профилем безопасности и способностью достигать достаточной концентрации в тканях ПЖ. Особый интерес представляет предложенная нами схема ПАБТ-3, включающая фосфомицина трометамол и NAC. В группе пациентов, получавших данную комбинацию, не зафиксировано ни одного случая осложнений, что свидетельствует о высокой эффективности этого подхода. В то же время в группах, где применялся только фосфомицина трометамол (ПАБТ-2) или ципрофлоксацин (ПАБТ-1), частота осложнений составила 5,77 и 6,94% соответственно. Эти результаты подчеркивают потенциальную пользу NAC в усилении эффекта антибактериальной терапии, что может быть связано с его способностью разрушать бактериальные биопленки, снижать воспаление и повышать проницаемость ткани ПЖ для антибактериальных препаратов. Заключение Проведенное исследование подтвердило эффективность и безопасность использования фосфомицина трометамола в антибиотикопрофилактике при проведении трансректальной биопсии ПЖ, при этом комбинация препарата с NAC показала наибольшую эффективность, полностью исключив развитие инфекционных осложнений в изучаемой группе пациентов. Таким образом, использование фосфомицина трометамола в комбинации с NAC может рассматриваться в качестве предпочтительной альтернативы для антибиотикопрофилактики при проведении трансректальной биопсии ПЖ. Полученные данные свидетельствуют о перспективности комбинированного подхода и необходимости проведения дальнейших исследований для развития и оптимизации антибиотикопрофилактики при проведении биопсии ПЖ. Литература 1. Loeb S., Carter H.B., Berndt S.I. et al. Complications after prostate biopsy: data from SEER-Medicare. J. Urol. 2011; 186 (5): 1830–1804. 2. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 (6): 394–424. 3. Li J., Li Y., Zhou L. et al. Microbiome analysis reveals the inducing effect of Pseudomonas on prostatic hyperplasia via activating NF-κB signalling. Virulence. 2024; 15 (1): 2313410. 4. Liss M.A., Ehdaie B., Loeb S. et al. An Update of the American Urological Association White Paper on the prevention and treatment of the more common complications related to prostate biopsy. J. Urol. 2017; 198 (2): 329–334. 5. Рак предстательной железы. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. 2023. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/12_3 6. Steinberg R.S., Kipling L., Bens K.C.B. et al. Enhanced antibiotic prophylaxis and infection-related complications following prostate biopsy. World J. Urol. 2021; 39 (9): 3415–3422. 7. Lightner D.J., Wymer K., Sanchez J., Kavoussi L. Best practice statement on urologic procedures and antimicrobial prophylaxis. J. Urol. 2020; 203 (2): 351–356. 8. Puig J., Darnell A., Bermúdez P. et al. Transrectal ultrasound-guided prostate biopsy: is antibiotic prophylaxis necessary? Eur. Radiol. 2006; 16 (4): 939–943. 9. Bacterial Prostatitis p.43EUA Guidelines on Urological Infections, European Association of Urology, 2025. 10. Liss M.A., Chang A., Santos R. et al. Prevalence and significance of fluoroquinolone resistant Escherichia coli in patients undergoing transrectal ultrasound guided prostate needle biopsy. J. Urol. 2011; 185 (4): 1283– 1288. 11. Taylor A.K., Zembower T.R., Nadler R.B. et al. Targeted antimicrobial prophylaxis using rectal swab cultures in men undergoing transrectal ultrasound guided prostate biopsy is associated with reduced incidence of postoperative infectious complications and cost of care. J. Urol. 2012; 187 (4): 1275–1279. 12. Okada K., Takezawa K., Tsujimura G. et al. Localization and potential role of prostate microbiota. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2022; 12: 1048319. 13. Kinsella N., Stattin P., Cahill D. et al. Factors influencing men’s choice of and adherence to active surveillance for low-risk prostate cancer: a mixed-method systematic review. Eur. Urol. 2018; 74 (3): 261–280. 14. Nam R.K., Saskin R., Lee Y. et al. Increasing hospital admission rates for urological complications after transrectal ultrasound guided prostate biopsy. J. Urol. 2013; 189 (1 Suppl.): S12–17; discussion S17–18. 15. Loeb S., van den Heuvel S., Zhu X. et al. Infectious complications and hospital admissions after prostate biopsy in a European randomized trial. Eur. Urol. 2012; 61 (6): 1110–1114. 16. Pilatz A., Dimitropoulos K., Veeratterapillay R. et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of infectious complications following prostate biopsy: a systematic review and meta-analysis. J. Urol. 2020; 204 (2): 224–230. 17. Pilatz A., Veeratterapillay R., Dimitropoulos K. et al. European Association of Urology Position Paper on the prevention of infectious complications following prostate biopsy. Eur. Urol. 2021; 79 (1): 11–15. 18. Liss M.A., Peterson E.M., Johnston B. et al. Prevalence of ST131 among fluoroquinolone-resistant Escherichia coli obtained from rectal swabs before transrectal prostate biopsy. Urology. 2013; 81 (3): 548–555. 19. Duplessis C.A., Bavaro M., Simons M.P. et al. Rectal cultures before transrectal ultrasound-guided prostate biopsy reduce post-prostatic biopsy infection rates. Urology. 2012; 79 (3): 556–561. 20. Shakil J., Piracha N., Prasad N. et al. Use of outpatient parenteral antimicrobial therapy for transrectal ultrasound-guided prostate biopsy prophylaxis in the setting of community-associated multidrug-resistant Escherichia coli rectal colonization. Urology. 2014; 83 (4): 710–713. 21. Tops S.C.M., Kolwijck E., Koldewijn E.L. et al. Rectal culture-based versus empirical antibiotic prophylaxis to prevent infectious complications in men undergoing transrectal prostate biopsy: a randomized, nonblinded multicenter trial. Clin. Infect. Dis. 2023; 76 (7): 1188–1196. 22. Slattery K.M., Dascombe B., Wallace L.K. et al. Effect of N-acetylcysteine on cycling performance after intensified training. Med. Sci. Sports Exerc. 2014; 46 (6): 1114–1123. 23. AbdelRazek M., Mohamed O., Ashour R. et al. Effect of co-trimoxazole and N-acetylcysteine alone and in combination on bacterial adherence on ureteral stent surface. Urolithiasis. 2023; 52 (1): 11. 24. Cai T., Tamanini I., Mattevi D. et al. Fosfomycin trometamol and N-acetyl-L-cysteine as combined oral therapy of difficult-to-treat chronic bacterial prostatitis: results of a pilot study. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020; 56 (1): 105935. 25. Marchese A., Bozzolasco M., Gualco L. et al. Effect of fosfomycin alone and in combination with N-acetylcysteine on E. coli biofilms. Int. J. Antimicrob. Agents. 2003; 22 Suppl. 2: 95–100. 26. Das T., Simone M., Ibugo A.I. et al. Glutathione enhances antibiotic efficiency and effectiveness of DNase I in disrupting Pseudomonas aeruginosa biofilms while also inhibiting pyocyanin activity, thus facilitating restoration of cell enzymatic activity, confluence and viability. Front. Microbiol. 2017; 8: 2429. 27. Das T., Paino D., Manoharan A. et al. Conditions under which glutathione disrupts the biofilms and improves antibiotic efficacy of both ESKAPE and non-ESKAPE species. Front. Microbiol. 2019; 10: 2000. 28. Kominkova M., Michalek P., Cihalova K. et al. Study of linkage between glutathione pathway and the antibiotic resistance of Escherichia coli from patients’ swabs. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16 (4): 7210–7229. 29. Zhao T., Liu Y. N-acetylcysteine inhibit biofilms produced by Pseudomonas aeruginosa. BMC Microbiol. 2010; 10: 140. 30. Rodríguez-Rosado A.I., Valencia E.Y., Rodríguez-Rojas A. et al. N-acetylcysteine blocks SOS induction and mutagenesis produced by fluoroquinolones in Escherichia coli. J. Antimicrob. Chemother. 2019; 74 (8): 2188–2196. 31. Guo J., Xu Q., Zhong Y., Su Y. N-acetylcysteine promotes doxycycline resistance in the bacterial pathogen Edwardsiella tarda. Virulence. 2024; 15 (1): 2399983. 32. Huang Z., Han Y., Zhang X. et al. Acetylcysteine increases sensitivity of ceftazidime-avibactam-resistant Enterobacterales with different enzymatic resistance to ceftazidime-avibactam in vitro and in vivo. BMC Microbiol. 2023; 23 (1): 321.