Забиров С.Ш., Вальчук С.Н., Магомедов К.Р. и др. Эффективность препарата Цитофлавин (инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота) в реальной клинической практике терапии компрессионно-ишемических повреждений периферических нервов и сплетений. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 3: 54–61.
DOI 10.46393/27132129_2026_3_54–61
Резюме
Цель исследования: оценить влияние препарата Цитофлавин (инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота) на эффективность терапии у пациентов с компрессионно-ишемическими повреждениями (КИП) периферических нервов и сплетений (G50–G59). Материал и методы. Проведено проспективное сравнительное исследование на базе отделения медицинской реабилитации. Включены 100 пациентов с цереброваскулярной болезнью 25–65 лет, которым были диагностированы КИП конечностей средней степени тяжести. Основная группа (n = 51) получала терапию в соответствии с рутинной клинической практикой с добавлением Цитофлавина (10 дней в/в инфузий + 25 дней перорально), группа сравнения (n = 49) – только стандартную терапию. Оценка проводилась с использованием шкал (Бартел, Рэнкин, MMSE, мышечной силы MRC, реабилитационной маршрутизации, индекс мобильности Ривермид) и электронейромиографии на 0, 30 и 90-е сутки. Данные преобразовывались в главные компоненты с помощью факторного анализа. Результаты. В основной группе наблюдались статистически значимо более выраженные позитивные сдвиги по компоненте «Проводимость по периферической нервной системе» на 30-е сутки по сравнению с контролем (скорректированная разница средних дельт: +62,8%, 95% доверительный интервал [7,8%; 117,7%], p = 0,026). Это коррелировало с более значимым улучшением по компоненте «Клинический статус» (r = 0,852, p < 0,001). Препарат показал хороший профиль переносимости. Заключение. Добавление препарата Цитофлавин к рутинной терапии КИП достоверно ускоряет восстановление проводимости по нервам и клиническое улучшение, что позволяет рекомендовать его к применению в исследованном режиме дозирования в реальной клинической практике.
Компрессионно-ишемическая нейропатия представляет собой крайне актуальную проблему современной неврологии. Это сложное патологическое состояние, в основе которого лежит комплексный и многогранный механизм повреждения периферических нервных структур. Компрессионно-ишемическое повреждение (КИП) не имеет единого отдельного кода в Международной классификации болезней 10-го пересмотра, а кодируется в зависимости от локализации и типа поражения, чаще всего попадая в рубрики G50–G59 («Поражения отдельных нервов»). Ключевым детерминирующим звеном в развитии данной патологии выступает внешняя компрессия – длительное и устойчивое сдавление локального участка нервного ствола, которое, продолжаясь более 30 минут, запускает каскад ишемических процессов [1]. Высокая клиническая значимость подобных поражений периферических нервов и сплетений, проявляющихся в форме нейропатий и плексопатий, обусловлена не только серьезными трудностями в подборе эффективной терапевтической стратегии, но и их широчайшей распространенностью в популяции. Статистические данные подтверждают масштаб проблемы: уступая в структуре заболеваемости лишь вертеброгенным корешковым болевым синдромам, КИП уверенно занимают второе место по частоте встречаемости, составляя от 48 до 52% всех случаев в спектре патологий периферической нервной системы и являясь одной из наиболее частых причин обращения пациентов за специализированной неврологической помощью [2]. Диагностика патологии базируется на комплексном анализе анамнеза, клинической картины и данных инструментальных методов, среди которых ключевую роль играет электронейромиография (ЭНМГ). Боль, являющаяся главным симптомом в неврологической практике, у 95% пациентов с неврологическими расстройствами связана именно с патологией периферической нервной системы [3, 4]. Плексопатии плечевого сплетения доминируют в структуре повреждений периферической нервной системы, составляя 60–80% всех случаев. Основной причиной, обусловливающей до 74% травм, выступают дорожно-транспортные происшествия. Оставшиеся 26% приходятся на производственные, бытовые и боевые травмы. У 60% пациентов развиваются стойкие нарушения функции руки с хроническим болевым синдромом, что в 80% случаев приводит к стойкой утрате трудоспособности [5]. Актуальность лечения КИП, обусловленная их высокой частотой и недостаточной эффективностью терапии, требует четких критериев оценки, в качестве которых при раннем восстановлении КИП верхних и нижних конечностей могут выступать выраженность объективных неврологических расстройств, данные психологического тестирования и результаты ЭНМГ. Исследование М-ответа и скорости распространения возбуждения по нервам признано диагностически значимой методикой для определения локализации и характера поражения [6]. Проблема разработки оптимальных схем терапии пациентов с КИП сохраняет актуальность, особенно учитывая, что данная патология чаще поражает лиц молодого трудоспособного возраста. Приоритетная задача заключается в поиске методов, позволяющих ускорить восстановление функции и трудоспособности. В этой связи представляет интерес комплексный метаболический нейропротектор Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия). Фармакологические эффекты препарата Цитофлавин обусловлены комплексным действием входящих в его состав компонентов (инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота). Все компоненты Цитофлавина являются естественными метаболитами организма [7]. Янтарная кислота обладает антигипоксическим, антиоксидантным эффектами, улучшает активность митохондрий, активизирует цикл Кребса. Инозин восстанавливает структуру периферического нерва, улучшая миелинизацию, что приводит к увеличению скорости проведения возбуждения по нерву. Рибофлавин (витамин В2) играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах, процессах энергетического обмена. Никотинамид является предшественником никотинамидадениндинуклеотида, незаменимого кофактора для синтеза аденозинтрифосфата, обладает выраженным антиоксидантным действием [8]. Цель исследования – комплексная оценка влияния препарата Цитофлавин (МНН: инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота) на клинико-инструментальный статус пациентов с КИП периферических нервов и сплетений. Применение Цитофлавина обосновано исходя из патогенеза, фармакологического воздействия препарата и опыта его использования при различной соматической патологии или пограничных функциональных состояниях, сопровождающихся гипоксией [9–20]. При компрессии нервов происходят вторичные ишемические изменения с последующим энергодефицитом. Также у пациентов наблюдаются симптомы неврастении различной степени выраженности: повышенная раздражительность, утомляемость, снижение толерантности к физическим нагрузкам. Цитофлавин воздействует на ключевые звенья клеточного дыхания, обладает нейропротективным, антигипоксическим эффектом, повышает толерантность к нагрузкам. Применение препарата в рамках настоящего исследования было одобрено этической комиссией (протокол № 65/3 от 28.11.2023). Материал и методы Исследование выполнено на базе отделения медицинской реабилитации СПбГБУЗ «Клиническая больница Святителя Луки». Все пациенты подписали информированное согласие на участие. Критерии включения: • установленный диагноз КИП (плексопатия или нейропатия) верхних или нижних конечностей; • утрата функций верхних и нижних конечностей (параличи, парезы); • возраст от 25 до 65 лет; • оба пола; • средняя степень тяжести состояния, оцениваемая в 3–4 балла по модифицированной шкале Рэнкин (mRS); • наличие высокого или среднего реабилитационного потенциала (оценка проводится мультидисциплинарной командой). Критерии невключения: • опухоли головного мозга; • аутоиммунные заболевания в стадии обострения; • психические заболевания в стадии обострения; • острый и ранний восстановительный периоды цереброваскулярных катастроф давностью менее 5 месяцев; • хронические заболевания в стадии декомпенсации; • наследственные сенсомоторные нейропатии верхних и нижних конечностей; • гипотиреоз; • злоупотребление алкоголем; • гиповитаминоз В12; • декомпенсированный сахарный диабет 1-го и 2-го типа; • гипопротеинемия; • пациенты с инфекционными заболеваниями; • ожирение 3-й степени. В исследование были включены пациенты с КИП периферических нервов и сплетений различной локализации. В структуре наблюдавшейся патологии преобладали: • плексопатии плечевого сплетения (в том числе травматического и компрессионного генеза); • радикулопатии корешков L5 и S1; • нейропатии седалищного, большеберцового, малоберцового и бедренного нервов; • нейропатии срединного, локтевого и лучевого нервов. Этиологическими факторами являлись травматические повреждения (включая дорожно-транспортные происшествия), послеоперационные и позиционные компрессии, а также хронические компрессионные (туннельные) синдромы. Давность поражения варьировала от нескольких недель до нескольких месяцев, что соответствовало подострому и раннему восстановительному периодам заболевания. Тяжесть состояния пациентов соответствовала 3–4 баллам по mRS и была обусловлена выраженными двигательными нарушениями (парезы и параличи), снижением мышечной силы до 2–3 баллов по шкале MRC, нарушением функции конечности, а также хроническим болевым синдромом, ограничивающим самостоятельную активность и повседневную жизнедеятельность. Наиболее тяжелое течение с выраженной инвалидизацией наблюдалось у пациентов с поражением плечевого сплетения и проксимальных отделов крупных нервов нижних конечностей (седалищного и бедренного), что сопровождалось стойкими двигательными нарушениями и значительным снижением функциональной независимости. Участники исследования были разделены на две группы. Пациенты основной группы (n = 51) получали стандартную комплексную терапию с добавлением препарата Цитофлавин по схеме: внутривенно капельно 10 мл в 200 мл 5% раствора глюкозы 1 раз в сутки в течение 10 дней с последующим переходом на пероральную форму по 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней. Данная схема дозирования соответствует инструкции по медицинскому применению препарата. Пациентам группы сравнения (n = 49) назначалась стандартная комплексная терапия, принятая в отделении медицинской реабилитации, которая включала медикаментозное лечение (анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты, витамины группы В по показаниям), физиотерапевтические методы и лечебную физкультуру. Состояние пациентов оценивали на 1-й (визит 1), 15-й (визит 2), 30-й (визит 3) и 90-й (визит 4) дни с использованием следующих шкал: • функциональная независимость: индекс Бартел; • степень инвалидизации: модифицированная шкала Рэнкин (mRS); • мышечная сила: шкала мышечной силы (MRC); • когнитивный статус: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE); • шкала реабилитационной маршрутизации; • индекс мобильности Ривермид. Всем пациентам проводили ЭНМГ на визитах 1, 3 и 4. Анализировали амплитуду и латентность ответа, скорость проведения импульса (моторного и сенсорного проведения), параметры F-волн и наличие А-волн. Нервы, подлежащие ЭНМГ-исследованию, определяли исходя из диагноза каждого пациента. При компрессионно-ишемической патологии срединного нерва проводили исследование срединного, локтевого и лучевого нервов с обеих сторон. При патологии срединного нерва наблюдали изменения проведения импульса по срединному нерву с соответствующей стороны. При демиелинизирующей патологии регистрировали снижение СПИс и СПИм (скорости проведения сенсорного и моторного ответов) и латентности, при аксональном характере повреждения – снижение амплитуды ответа. Числовые показатели изменений каждого пациента вносили в индивидуальную карту пациента (фиксировали скорость проведения импульса, латентность, амплитуду ответа, наличие или отсутствие F-волны по нерву). При компрессионно-ишемической патологии локтевого и лучевого нервов также проводили исследование срединного, локтевого и лучевого нервов с обеих сторон. Изменения проведения по локтевому и лучевому нервам были идентичны описанным выше. При КИП корешков спинномозговых нервов (радикулопатии С6-, С7-, С8-корешков спинномозгового нерва) исследовали основную группу нервов руки: срединный, локтевой и лучевой нервы с обеих сторон. Для подтверждения диагноза выполняли игольчатую миографию. Результаты игольчатой миографии в исследовании не учитывали, так как динамика оценивалась по стимуляционной ЭНМГ. При радикулопатиях в зависимости от поврежденного корешка также регистрировали изменения латентности, СПИ, амплитуды, при повреждении нерва на проксимальном уровне – изменения F-волны. При повреждении нервов нижних конечностей исследовали большеберцовый, малоберцовый (сенсорные и моторные ветви), бедренный и икроножный нервы. При повреждении большеберцового нерва наблюдались изменения характеристик ответа по большеберцовому нерву, при повреждении малоберцового нерва – изменения проведения по моторным, или сенсорным, или обоим ветвям малоберцового нерва, при повреждении икроножного нерва – изменения латентности, СПИс, амплитуды по икроножному нерву. При повреждении седалищного нерва наблюдался комплекс изменений в проведении по вышеуказанным нервам. При повреждении бедренного нерва зарегистрировано изменение в проведении по бедренному нерву со стороны патологии. При патологии корешков, иннервирующих нижние конечности (L5-, S1-корешков спинномозговых нервов), исследовали перечисленные нервы, а также определяли характеристики изменений F-волны. Статистический анализ выполнен в среде R v 4.3.0. Описательная статистика для дихотомических признаков представлена в виде n/N % [95% ДИ], где n – число пациентов с признаком, N – размер группы, % – доля пациентов с признаком, 95% ДИ – верхняя граница 95% доверительного интервала по Клопперу–Пирсону. Количественные данные представлены как M (SD), где M – среднее значение, SD – стандартное квадратическое отклонение. Парное сравнение групп проведено с помощью критерия Фишера для дихотомических данных и t-теста Стьюдента– Уэлча – для количественных. Данные клинико-инструментального статуса преобразовывались в главные компоненты при помощи факторного анализа, отдельно для показателей оценки проводимости нервных путей и для клинических шкал. Такой подход позволяет решить две задачи: оценить адекватность собранных в ходе исследования данных за счет выделения физиологически и клинически объяснимых главных компонент и сделать общий клинический вывод о состоянии пациента по данным компонентам. Применимость факторного анализа к данным оценивали с помощью критериев Бартлетта и Кайзера–Мейера–Олкина (КМО). Оптимальное число факторов оценивали по собственным значениям с порогом более 1. Метод извлечения – метод главных компонент, вращения – варимакс. Названия главным компонентам давали исходя из нагрузки переменных на факторы. Валидность выделенных факторов проверяли не только по объяснимости нагрузки переменных, но и по направлению и силе связи между инструментальным и клиническим статусами (r-критерий Пирсона). Оценка влияния динамики препарата Цитофлавин на клинико-инструментальный статус пациентов включала расчет средних сдвигов в группах на визитах 3 и 4 по сравнению с исходными значениями в процентах. Использование дельт позволяет нивелировать влияние индивидуальной вариабельности исходного состояния пациентов. Сравнение сдвигов проведено при помощи модели линейной регрессии с включением реабилитационного потенциала – комплексного показателя, включающего в себя как особенности заболевания, так и соматический статус пациента, – в качестве ковариаты. Результат представлен в виде средней разницы дельт в группе препарата Цитофлавин по сравнению с контролем, ее 95% ДИ и достигнутого р-уровня значимости. Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05. Результаты Исходные клинико-демографические характеристики пациентов представлены в табл. 1. Группы были сопоставимы по возрасту, полу и основным диагнозам. Выявлены статистически значимые различия по массе тела, индексу массы тела (ИМТ) и доле пациентов с высоким реабилитационным потенциалом, а также исходному клинико-инструментальному статусу. Оценка применимости факторного анализа представлена в табл. 2. Статистическая значимость критерия Бартлетта (p < 0,001) и значения KMO > 0,6 подтвердила адекватность данных для анализа. Анализ scree-plot (рисунок) показал целесообразность извлечения по одной главной компоненте для каждого массива данных. Исходя из направления и степени нагрузки (табл. 3 и 4), выделенные факторы можно назвать следующим образом: • фактор «Проводимость путей периферической нервной системы»: на него положительную нагрузку оказывают амплитуда и скорость, отрицательную – латентность и А-волны. Чем больше значение этого фактора, тем выше проводимость. Фактор объясняет 39,9% дисперсии показателей ЭНМГ; • фактор «Клинический статус»: на него положительную нагрузку оказывают все шкалы, кроме шкалы реабилитационной маршрутизации, значения которой «чем меньше, тем лучше». Чем больше значение этого фактора, тем лучше клинический статус. Фактор объясняет 59,2% дисперсии показателей клинического статуса по данным опросников (индекс Бартел, шкала реабилитационной маршрутизации, шкала MMSE, шкала MRC, индекс мобильности Ривермид). Следует отметить сильную положительную корреляцию инструментального и клинического статусов: r = 0,852, p < 0,001, что указывает на валидность и интерпретируемость выделенных факторов. Результаты сравнения динамики между группами представлены в табл. 5. После коррекции на ковариаты в основной группе наблюдались статистически значимо более выраженные позитивные сдвиги по компоненте «Проводимость» на 30-е сутки (визит 3) по сравнению с контролем. Как следствие, в основной группе отмечалось более раннее и выраженное улучшение по компоненте «Клинический статус». Нежелательных явлений, связанных с применением препарата Цитофлавин, не зарегистрировано. Все пациенты получили лечение в полном объеме. Обсуждение Пациенты, включенные в исследование, страдали нейропатиями периферических нервов, иннервирующих нижние и верхние конечности, и радикулопатиями. Давность поражения варьировала в различных временных пределах. Причина – КИП нервов и корешков. Следует отметить, что повреждения периферических нервов и корешков спинномозговых нервов, иннервирующих нижние конечности (радикулопатии корешков L5 и S1, нейропатия седалищного, большеберцового, малоберцового, бедренного нервов), являются причиной тяжелой инвалидизации. Мы продемонстрировали, что добавление препарата Цитофлавин к стандартной комплексной терапии КИП периферических нервов и сплетений приводит к достоверно более выраженному и раннему улучшению как по объективным электрофизиологическим критериям (ЭНМГ), так и по клиническим шкалам. Ключевым результатом настоящего исследования следует считать выявление с помощью факторного анализа четкой взаимосвязи между улучшением нейрофизиологических параметров и клиническим прогрессом. Сильная корреляция (r = 0,852) между компонентами «Проводимость» и «Клинический статус» указывает на то, что положительный клинический эффект имеет прочную патофизиологическую основу. Метаболическое действие препарата Цитофлавин, направленное на улучшение энергетического обмена и оксидантного статуса в ишемизированной нервной ткани, по-видимому, создает оптимальные условия для ремиелинизации и восстановления аксонального транспорта, что и фиксируется на ЭНМГ и проявляется в ускоренном регрессе неврологического дефицита. Показанный эффект имеет не только клиническое, но и значимое социально-экономическое значение, так как ускоренное восстановление трудоспособности напрямую сокращает продолжительность нетрудоспособности и связанные с этим экономические потери. Ограничения исследования. Основным ограничением исследования является его нерандомизированный дизайн, что привело к исходным различиям между группами. Однако планирование статистического анализа с расчетом относительных изменений (дельта) и включением ковариат позволило в определенной степени нивелировать эти различия. Тем не менее нельзя исключить возможность влияния ненаблюдаемых confounding-факторов, что свойственно большинству исследований реальной клинической практики. Заключение Результаты исследования позволяют сделать следующие выводы: • включение препарата Цитофлавин в схемы реабилитации пациентов с КИП периферических нервов и сплетений обеспечивает более быстрое и полное восстановление больных: способствует достоверному ускорению регресса неврологического дефицита и положительно влияет на темпы функционального восстановления; • положительный эффект препарата подтверждается объективными данными ЭНМГ, свидетельствующими о восстановлении проводимости по периферическим нервам, что коррелирует с динамикой клинического улучшения; • препарат Цитофлавин показал хороший профиль переносимости, что позволяет рекомендовать его к применению в исследованном режиме дозирования. Полученные нами результаты могут стать основанием для планирования расширенного формата исследований в данном направлении. Литература 1. Шамаева Д.Д., Нестерова М.В. Клинический случай нейропатии компрессионно-ишемического генеза. Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: Сборник статей IX Международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов, 17–18 апреля 2024 г. Екатеринбург, 2024; 2: 160–162. 2. Поражения периферических нервов и корешковые синдромы. Под ред. М. Мументалера, М. Штер, Г. Мюллер-Фаль. Пер. с нем. под ред. А.Н. Баринова. М.: МЕДпресс-информ, 2014. 616 с. 3. Курушина О.В., Воробьев А.А., Андрющенко Ф.А., Нежинский Д.И. Абилитация и реабилитация пациентов с посттравматической плечевой плексопатией с помощью пассивного экзоскелета «ЭКЗАР-34». Клинический разбор в общей медицине. 2024; 5 (5): 71–74. 4. Хакимова С.З., Хамидуллаева М.М. Кизи, Набиева Л.Т. Принципы комплексной терапии хронического болевого синдрома при заболеваниях периферической нервной системы. Достижения науки и образования. 2020; (55). 5. Афина Э.Т., Надеждина М.В., Сорока А.В., Митяшина М.В. Клинико-электромиографическая характеристика травматической плечевой плексопатии. Бюллетень сибирской медицины. 2010; 9 (4): 23–27. 6. Тошева М.И., Шоломов И.И., Шоломова Е.И. Критерии эффективности раннего восстановительного лечения послеоперационных верхних плексопатий. Саратовский научно-медицинский журнал. 2017; 13 (1): 57–61. 7. Журавлева М.В., Городецкая Г.И., Резникова Т.С. и др. Метааналитическая оценка клинической эффективности комплексного метаболического нейропротектора у больных с хронической ишемией головного мозга. Антибиотики и химиотерапия. 2021; 66 (9–10): 39–53. 8. Кукушкин М.Л., Супонева Н.А., Давыдов О.С. и др. Резолюция экспертного совета «Возможности препарата Цитофлавин у пациентов с диабетической полинейропатией» по результатам исследования «Эффективность и безопасность комбинированного метаболического препарата, содержащего инозин, никотинамид, рибофлавин и янтарную кислоту, для лечения диабетической нейропатии: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование в параллельных группах (CYLINDER)». Российский журнал боли. 2023; 21 (3): 59–65. 9. Захаров К.И., Парфенов С.А., Белов В.Г. и др. Бихевиоральная терапия и Цитофлавин в лечении деформирующего коксартроза у пациентов пожилого и старческого возраста. Успехи геронтологии. 2016; 29 (5): 816–821. 10. Белкин А.А., Лейдерман И.Н., Коваленко А.Л. и др. Цитофлавин как компонент реабилитационного лечения пациентов с ишемическим инсультом, осложненным ПИТ-синдромом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 120 (10): 27–32. 11. Литовкин А.В., Парфенов Ю.А., Парфенов С.А., Сапожников К.В. Формы оказания паллиативной помощи лицам старшей возрастной группы с онкологией. Современные проблемы науки и образования. 2017; (4): 58. 12. Ашоур А.З., Литовкин А.В., Белов В.Г. и др. Анализ медико-социальных потребностей онкологических пациентов старшей возрастной группы при оказании паллиативной помощи. Современные проблемы науки и образования. 2015; (5): 335. 13. Парфенов Ю.А., Василевская М.А., Парфенов С.А. и др. Обоснование показаний к применению БОС-терапии и цитофлавина в лечении неврологических осложнений остеохондроза среди пожилых пациентов. Georgian Medical News. 2018; (283): 89–96. 14. Захаров К.И., Белов В.Г., Парфенов Ю.А. и др. Обоснование применения препарата Цитофлавин и когнитивно-поведенческой терапии в комплексном лечении пациентов старшей группы с деформирующим коксартрозом. Успехи геронтологии. 2019; 32 (3): 439–444. 15. Елькин А.А., Сапожников К.В., Парфенов С.А. и др. Эффективность психофармакологической коррекции функционального состояния пожилых хоккеистов. Профилактическая медицина. 2020; 23 (6–2): 86–90. 16. Белов В.Г., Парфенов Ю.А., Василевская М.А. и др. Клинико-психофизиологический статус пожилых пациентов с остеохондрозом. Успехи геронтологии. 2017; 30 (5): 757–764. 17. Заплутанов В.А., Литовкин А.В., Белов В.Г. и др. Качество жизни пациентов пожилого и старческого возраста с онкологической патологией. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2016; 5 (2): 25–28. 18. Парфенов С.А., Володина К.И., Воробьева Н.В. Использование метаболических препаратов и психотерапии при дентальной имплантации у пациентов пожилого возраста. Стоматология. 2013; 92 (5): 40–43. 19. Ашоур А.З., Белов В.Г., Парфенов Ю.А. и др. Эффективность сочетанного применения цитофлавина и когнитивной психотерапии в лечении генерализованного пародонтита у пациентов пожилого возраста. Стоматология. 2016; 95 (2): 14–17. 20. Симутис И.С., Бояринов Г.А., Юрьев М.Ю. и др. Возможности коррекции гипервоспаления при COVID-19. Антибиотики и химиотерапия. 2021; 66 (3–4): 40–48.
DOI 10.46393/27132129_2026_3_54–61
Резюме
Цель исследования: оценить влияние препарата Цитофлавин (инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота) на эффективность терапии у пациентов с компрессионно-ишемическими повреждениями (КИП) периферических нервов и сплетений (G50–G59). Материал и методы. Проведено проспективное сравнительное исследование на базе отделения медицинской реабилитации. Включены 100 пациентов с цереброваскулярной болезнью 25–65 лет, которым были диагностированы КИП конечностей средней степени тяжести. Основная группа (n = 51) получала терапию в соответствии с рутинной клинической практикой с добавлением Цитофлавина (10 дней в/в инфузий + 25 дней перорально), группа сравнения (n = 49) – только стандартную терапию. Оценка проводилась с использованием шкал (Бартел, Рэнкин, MMSE, мышечной силы MRC, реабилитационной маршрутизации, индекс мобильности Ривермид) и электронейромиографии на 0, 30 и 90-е сутки. Данные преобразовывались в главные компоненты с помощью факторного анализа. Результаты. В основной группе наблюдались статистически значимо более выраженные позитивные сдвиги по компоненте «Проводимость по периферической нервной системе» на 30-е сутки по сравнению с контролем (скорректированная разница средних дельт: +62,8%, 95% доверительный интервал [7,8%; 117,7%], p = 0,026). Это коррелировало с более значимым улучшением по компоненте «Клинический статус» (r = 0,852, p < 0,001). Препарат показал хороший профиль переносимости. Заключение. Добавление препарата Цитофлавин к рутинной терапии КИП достоверно ускоряет восстановление проводимости по нервам и клиническое улучшение, что позволяет рекомендовать его к применению в исследованном режиме дозирования в реальной клинической практике.
Компрессионно-ишемическая нейропатия представляет собой крайне актуальную проблему современной неврологии. Это сложное патологическое состояние, в основе которого лежит комплексный и многогранный механизм повреждения периферических нервных структур. Компрессионно-ишемическое повреждение (КИП) не имеет единого отдельного кода в Международной классификации болезней 10-го пересмотра, а кодируется в зависимости от локализации и типа поражения, чаще всего попадая в рубрики G50–G59 («Поражения отдельных нервов»). Ключевым детерминирующим звеном в развитии данной патологии выступает внешняя компрессия – длительное и устойчивое сдавление локального участка нервного ствола, которое, продолжаясь более 30 минут, запускает каскад ишемических процессов [1]. Высокая клиническая значимость подобных поражений периферических нервов и сплетений, проявляющихся в форме нейропатий и плексопатий, обусловлена не только серьезными трудностями в подборе эффективной терапевтической стратегии, но и их широчайшей распространенностью в популяции. Статистические данные подтверждают масштаб проблемы: уступая в структуре заболеваемости лишь вертеброгенным корешковым болевым синдромам, КИП уверенно занимают второе место по частоте встречаемости, составляя от 48 до 52% всех случаев в спектре патологий периферической нервной системы и являясь одной из наиболее частых причин обращения пациентов за специализированной неврологической помощью [2]. Диагностика патологии базируется на комплексном анализе анамнеза, клинической картины и данных инструментальных методов, среди которых ключевую роль играет электронейромиография (ЭНМГ). Боль, являющаяся главным симптомом в неврологической практике, у 95% пациентов с неврологическими расстройствами связана именно с патологией периферической нервной системы [3, 4]. Плексопатии плечевого сплетения доминируют в структуре повреждений периферической нервной системы, составляя 60–80% всех случаев. Основной причиной, обусловливающей до 74% травм, выступают дорожно-транспортные происшествия. Оставшиеся 26% приходятся на производственные, бытовые и боевые травмы. У 60% пациентов развиваются стойкие нарушения функции руки с хроническим болевым синдромом, что в 80% случаев приводит к стойкой утрате трудоспособности [5]. Актуальность лечения КИП, обусловленная их высокой частотой и недостаточной эффективностью терапии, требует четких критериев оценки, в качестве которых при раннем восстановлении КИП верхних и нижних конечностей могут выступать выраженность объективных неврологических расстройств, данные психологического тестирования и результаты ЭНМГ. Исследование М-ответа и скорости распространения возбуждения по нервам признано диагностически значимой методикой для определения локализации и характера поражения [6]. Проблема разработки оптимальных схем терапии пациентов с КИП сохраняет актуальность, особенно учитывая, что данная патология чаще поражает лиц молодого трудоспособного возраста. Приоритетная задача заключается в поиске методов, позволяющих ускорить восстановление функции и трудоспособности. В этой связи представляет интерес комплексный метаболический нейропротектор Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия). Фармакологические эффекты препарата Цитофлавин обусловлены комплексным действием входящих в его состав компонентов (инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота). Все компоненты Цитофлавина являются естественными метаболитами организма [7]. Янтарная кислота обладает антигипоксическим, антиоксидантным эффектами, улучшает активность митохондрий, активизирует цикл Кребса. Инозин восстанавливает структуру периферического нерва, улучшая миелинизацию, что приводит к увеличению скорости проведения возбуждения по нерву. Рибофлавин (витамин В2) играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах, процессах энергетического обмена. Никотинамид является предшественником никотинамидадениндинуклеотида, незаменимого кофактора для синтеза аденозинтрифосфата, обладает выраженным антиоксидантным действием [8]. Цель исследования – комплексная оценка влияния препарата Цитофлавин (МНН: инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота) на клинико-инструментальный статус пациентов с КИП периферических нервов и сплетений. Применение Цитофлавина обосновано исходя из патогенеза, фармакологического воздействия препарата и опыта его использования при различной соматической патологии или пограничных функциональных состояниях, сопровождающихся гипоксией [9–20]. При компрессии нервов происходят вторичные ишемические изменения с последующим энергодефицитом. Также у пациентов наблюдаются симптомы неврастении различной степени выраженности: повышенная раздражительность, утомляемость, снижение толерантности к физическим нагрузкам. Цитофлавин воздействует на ключевые звенья клеточного дыхания, обладает нейропротективным, антигипоксическим эффектом, повышает толерантность к нагрузкам. Применение препарата в рамках настоящего исследования было одобрено этической комиссией (протокол № 65/3 от 28.11.2023). Материал и методы Исследование выполнено на базе отделения медицинской реабилитации СПбГБУЗ «Клиническая больница Святителя Луки». Все пациенты подписали информированное согласие на участие. Критерии включения: • установленный диагноз КИП (плексопатия или нейропатия) верхних или нижних конечностей; • утрата функций верхних и нижних конечностей (параличи, парезы); • возраст от 25 до 65 лет; • оба пола; • средняя степень тяжести состояния, оцениваемая в 3–4 балла по модифицированной шкале Рэнкин (mRS); • наличие высокого или среднего реабилитационного потенциала (оценка проводится мультидисциплинарной командой). Критерии невключения: • опухоли головного мозга; • аутоиммунные заболевания в стадии обострения; • психические заболевания в стадии обострения; • острый и ранний восстановительный периоды цереброваскулярных катастроф давностью менее 5 месяцев; • хронические заболевания в стадии декомпенсации; • наследственные сенсомоторные нейропатии верхних и нижних конечностей; • гипотиреоз; • злоупотребление алкоголем; • гиповитаминоз В12; • декомпенсированный сахарный диабет 1-го и 2-го типа; • гипопротеинемия; • пациенты с инфекционными заболеваниями; • ожирение 3-й степени. В исследование были включены пациенты с КИП периферических нервов и сплетений различной локализации. В структуре наблюдавшейся патологии преобладали: • плексопатии плечевого сплетения (в том числе травматического и компрессионного генеза); • радикулопатии корешков L5 и S1; • нейропатии седалищного, большеберцового, малоберцового и бедренного нервов; • нейропатии срединного, локтевого и лучевого нервов. Этиологическими факторами являлись травматические повреждения (включая дорожно-транспортные происшествия), послеоперационные и позиционные компрессии, а также хронические компрессионные (туннельные) синдромы. Давность поражения варьировала от нескольких недель до нескольких месяцев, что соответствовало подострому и раннему восстановительному периодам заболевания. Тяжесть состояния пациентов соответствовала 3–4 баллам по mRS и была обусловлена выраженными двигательными нарушениями (парезы и параличи), снижением мышечной силы до 2–3 баллов по шкале MRC, нарушением функции конечности, а также хроническим болевым синдромом, ограничивающим самостоятельную активность и повседневную жизнедеятельность. Наиболее тяжелое течение с выраженной инвалидизацией наблюдалось у пациентов с поражением плечевого сплетения и проксимальных отделов крупных нервов нижних конечностей (седалищного и бедренного), что сопровождалось стойкими двигательными нарушениями и значительным снижением функциональной независимости. Участники исследования были разделены на две группы. Пациенты основной группы (n = 51) получали стандартную комплексную терапию с добавлением препарата Цитофлавин по схеме: внутривенно капельно 10 мл в 200 мл 5% раствора глюкозы 1 раз в сутки в течение 10 дней с последующим переходом на пероральную форму по 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней. Данная схема дозирования соответствует инструкции по медицинскому применению препарата. Пациентам группы сравнения (n = 49) назначалась стандартная комплексная терапия, принятая в отделении медицинской реабилитации, которая включала медикаментозное лечение (анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты, витамины группы В по показаниям), физиотерапевтические методы и лечебную физкультуру. Состояние пациентов оценивали на 1-й (визит 1), 15-й (визит 2), 30-й (визит 3) и 90-й (визит 4) дни с использованием следующих шкал: • функциональная независимость: индекс Бартел; • степень инвалидизации: модифицированная шкала Рэнкин (mRS); • мышечная сила: шкала мышечной силы (MRC); • когнитивный статус: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE); • шкала реабилитационной маршрутизации; • индекс мобильности Ривермид. Всем пациентам проводили ЭНМГ на визитах 1, 3 и 4. Анализировали амплитуду и латентность ответа, скорость проведения импульса (моторного и сенсорного проведения), параметры F-волн и наличие А-волн. Нервы, подлежащие ЭНМГ-исследованию, определяли исходя из диагноза каждого пациента. При компрессионно-ишемической патологии срединного нерва проводили исследование срединного, локтевого и лучевого нервов с обеих сторон. При патологии срединного нерва наблюдали изменения проведения импульса по срединному нерву с соответствующей стороны. При демиелинизирующей патологии регистрировали снижение СПИс и СПИм (скорости проведения сенсорного и моторного ответов) и латентности, при аксональном характере повреждения – снижение амплитуды ответа. Числовые показатели изменений каждого пациента вносили в индивидуальную карту пациента (фиксировали скорость проведения импульса, латентность, амплитуду ответа, наличие или отсутствие F-волны по нерву). При компрессионно-ишемической патологии локтевого и лучевого нервов также проводили исследование срединного, локтевого и лучевого нервов с обеих сторон. Изменения проведения по локтевому и лучевому нервам были идентичны описанным выше. При КИП корешков спинномозговых нервов (радикулопатии С6-, С7-, С8-корешков спинномозгового нерва) исследовали основную группу нервов руки: срединный, локтевой и лучевой нервы с обеих сторон. Для подтверждения диагноза выполняли игольчатую миографию. Результаты игольчатой миографии в исследовании не учитывали, так как динамика оценивалась по стимуляционной ЭНМГ. При радикулопатиях в зависимости от поврежденного корешка также регистрировали изменения латентности, СПИ, амплитуды, при повреждении нерва на проксимальном уровне – изменения F-волны. При повреждении нервов нижних конечностей исследовали большеберцовый, малоберцовый (сенсорные и моторные ветви), бедренный и икроножный нервы. При повреждении большеберцового нерва наблюдались изменения характеристик ответа по большеберцовому нерву, при повреждении малоберцового нерва – изменения проведения по моторным, или сенсорным, или обоим ветвям малоберцового нерва, при повреждении икроножного нерва – изменения латентности, СПИс, амплитуды по икроножному нерву. При повреждении седалищного нерва наблюдался комплекс изменений в проведении по вышеуказанным нервам. При повреждении бедренного нерва зарегистрировано изменение в проведении по бедренному нерву со стороны патологии. При патологии корешков, иннервирующих нижние конечности (L5-, S1-корешков спинномозговых нервов), исследовали перечисленные нервы, а также определяли характеристики изменений F-волны. Статистический анализ выполнен в среде R v 4.3.0. Описательная статистика для дихотомических признаков представлена в виде n/N % [95% ДИ], где n – число пациентов с признаком, N – размер группы, % – доля пациентов с признаком, 95% ДИ – верхняя граница 95% доверительного интервала по Клопперу–Пирсону. Количественные данные представлены как M (SD), где M – среднее значение, SD – стандартное квадратическое отклонение. Парное сравнение групп проведено с помощью критерия Фишера для дихотомических данных и t-теста Стьюдента– Уэлча – для количественных. Данные клинико-инструментального статуса преобразовывались в главные компоненты при помощи факторного анализа, отдельно для показателей оценки проводимости нервных путей и для клинических шкал. Такой подход позволяет решить две задачи: оценить адекватность собранных в ходе исследования данных за счет выделения физиологически и клинически объяснимых главных компонент и сделать общий клинический вывод о состоянии пациента по данным компонентам. Применимость факторного анализа к данным оценивали с помощью критериев Бартлетта и Кайзера–Мейера–Олкина (КМО). Оптимальное число факторов оценивали по собственным значениям с порогом более 1. Метод извлечения – метод главных компонент, вращения – варимакс. Названия главным компонентам давали исходя из нагрузки переменных на факторы. Валидность выделенных факторов проверяли не только по объяснимости нагрузки переменных, но и по направлению и силе связи между инструментальным и клиническим статусами (r-критерий Пирсона). Оценка влияния динамики препарата Цитофлавин на клинико-инструментальный статус пациентов включала расчет средних сдвигов в группах на визитах 3 и 4 по сравнению с исходными значениями в процентах. Использование дельт позволяет нивелировать влияние индивидуальной вариабельности исходного состояния пациентов. Сравнение сдвигов проведено при помощи модели линейной регрессии с включением реабилитационного потенциала – комплексного показателя, включающего в себя как особенности заболевания, так и соматический статус пациента, – в качестве ковариаты. Результат представлен в виде средней разницы дельт в группе препарата Цитофлавин по сравнению с контролем, ее 95% ДИ и достигнутого р-уровня значимости. Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05. Результаты Исходные клинико-демографические характеристики пациентов представлены в табл. 1. Группы были сопоставимы по возрасту, полу и основным диагнозам. Выявлены статистически значимые различия по массе тела, индексу массы тела (ИМТ) и доле пациентов с высоким реабилитационным потенциалом, а также исходному клинико-инструментальному статусу. Оценка применимости факторного анализа представлена в табл. 2. Статистическая значимость критерия Бартлетта (p < 0,001) и значения KMO > 0,6 подтвердила адекватность данных для анализа. Анализ scree-plot (рисунок) показал целесообразность извлечения по одной главной компоненте для каждого массива данных. Исходя из направления и степени нагрузки (табл. 3 и 4), выделенные факторы можно назвать следующим образом: • фактор «Проводимость путей периферической нервной системы»: на него положительную нагрузку оказывают амплитуда и скорость, отрицательную – латентность и А-волны. Чем больше значение этого фактора, тем выше проводимость. Фактор объясняет 39,9% дисперсии показателей ЭНМГ; • фактор «Клинический статус»: на него положительную нагрузку оказывают все шкалы, кроме шкалы реабилитационной маршрутизации, значения которой «чем меньше, тем лучше». Чем больше значение этого фактора, тем лучше клинический статус. Фактор объясняет 59,2% дисперсии показателей клинического статуса по данным опросников (индекс Бартел, шкала реабилитационной маршрутизации, шкала MMSE, шкала MRC, индекс мобильности Ривермид). Следует отметить сильную положительную корреляцию инструментального и клинического статусов: r = 0,852, p < 0,001, что указывает на валидность и интерпретируемость выделенных факторов. Результаты сравнения динамики между группами представлены в табл. 5. После коррекции на ковариаты в основной группе наблюдались статистически значимо более выраженные позитивные сдвиги по компоненте «Проводимость» на 30-е сутки (визит 3) по сравнению с контролем. Как следствие, в основной группе отмечалось более раннее и выраженное улучшение по компоненте «Клинический статус». Нежелательных явлений, связанных с применением препарата Цитофлавин, не зарегистрировано. Все пациенты получили лечение в полном объеме. Обсуждение Пациенты, включенные в исследование, страдали нейропатиями периферических нервов, иннервирующих нижние и верхние конечности, и радикулопатиями. Давность поражения варьировала в различных временных пределах. Причина – КИП нервов и корешков. Следует отметить, что повреждения периферических нервов и корешков спинномозговых нервов, иннервирующих нижние конечности (радикулопатии корешков L5 и S1, нейропатия седалищного, большеберцового, малоберцового, бедренного нервов), являются причиной тяжелой инвалидизации. Мы продемонстрировали, что добавление препарата Цитофлавин к стандартной комплексной терапии КИП периферических нервов и сплетений приводит к достоверно более выраженному и раннему улучшению как по объективным электрофизиологическим критериям (ЭНМГ), так и по клиническим шкалам. Ключевым результатом настоящего исследования следует считать выявление с помощью факторного анализа четкой взаимосвязи между улучшением нейрофизиологических параметров и клиническим прогрессом. Сильная корреляция (r = 0,852) между компонентами «Проводимость» и «Клинический статус» указывает на то, что положительный клинический эффект имеет прочную патофизиологическую основу. Метаболическое действие препарата Цитофлавин, направленное на улучшение энергетического обмена и оксидантного статуса в ишемизированной нервной ткани, по-видимому, создает оптимальные условия для ремиелинизации и восстановления аксонального транспорта, что и фиксируется на ЭНМГ и проявляется в ускоренном регрессе неврологического дефицита. Показанный эффект имеет не только клиническое, но и значимое социально-экономическое значение, так как ускоренное восстановление трудоспособности напрямую сокращает продолжительность нетрудоспособности и связанные с этим экономические потери. Ограничения исследования. Основным ограничением исследования является его нерандомизированный дизайн, что привело к исходным различиям между группами. Однако планирование статистического анализа с расчетом относительных изменений (дельта) и включением ковариат позволило в определенной степени нивелировать эти различия. Тем не менее нельзя исключить возможность влияния ненаблюдаемых confounding-факторов, что свойственно большинству исследований реальной клинической практики. Заключение Результаты исследования позволяют сделать следующие выводы: • включение препарата Цитофлавин в схемы реабилитации пациентов с КИП периферических нервов и сплетений обеспечивает более быстрое и полное восстановление больных: способствует достоверному ускорению регресса неврологического дефицита и положительно влияет на темпы функционального восстановления; • положительный эффект препарата подтверждается объективными данными ЭНМГ, свидетельствующими о восстановлении проводимости по периферическим нервам, что коррелирует с динамикой клинического улучшения; • препарат Цитофлавин показал хороший профиль переносимости, что позволяет рекомендовать его к применению в исследованном режиме дозирования. Полученные нами результаты могут стать основанием для планирования расширенного формата исследований в данном направлении. Литература 1. Шамаева Д.Д., Нестерова М.В. Клинический случай нейропатии компрессионно-ишемического генеза. Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: Сборник статей IX Международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов, 17–18 апреля 2024 г. Екатеринбург, 2024; 2: 160–162. 2. Поражения периферических нервов и корешковые синдромы. Под ред. М. Мументалера, М. Штер, Г. Мюллер-Фаль. Пер. с нем. под ред. А.Н. Баринова. М.: МЕДпресс-информ, 2014. 616 с. 3. Курушина О.В., Воробьев А.А., Андрющенко Ф.А., Нежинский Д.И. Абилитация и реабилитация пациентов с посттравматической плечевой плексопатией с помощью пассивного экзоскелета «ЭКЗАР-34». Клинический разбор в общей медицине. 2024; 5 (5): 71–74. 4. Хакимова С.З., Хамидуллаева М.М. Кизи, Набиева Л.Т. Принципы комплексной терапии хронического болевого синдрома при заболеваниях периферической нервной системы. Достижения науки и образования. 2020; (55). 5. Афина Э.Т., Надеждина М.В., Сорока А.В., Митяшина М.В. Клинико-электромиографическая характеристика травматической плечевой плексопатии. Бюллетень сибирской медицины. 2010; 9 (4): 23–27. 6. Тошева М.И., Шоломов И.И., Шоломова Е.И. Критерии эффективности раннего восстановительного лечения послеоперационных верхних плексопатий. Саратовский научно-медицинский журнал. 2017; 13 (1): 57–61. 7. Журавлева М.В., Городецкая Г.И., Резникова Т.С. и др. Метааналитическая оценка клинической эффективности комплексного метаболического нейропротектора у больных с хронической ишемией головного мозга. Антибиотики и химиотерапия. 2021; 66 (9–10): 39–53. 8. Кукушкин М.Л., Супонева Н.А., Давыдов О.С. и др. Резолюция экспертного совета «Возможности препарата Цитофлавин у пациентов с диабетической полинейропатией» по результатам исследования «Эффективность и безопасность комбинированного метаболического препарата, содержащего инозин, никотинамид, рибофлавин и янтарную кислоту, для лечения диабетической нейропатии: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование в параллельных группах (CYLINDER)». Российский журнал боли. 2023; 21 (3): 59–65. 9. Захаров К.И., Парфенов С.А., Белов В.Г. и др. Бихевиоральная терапия и Цитофлавин в лечении деформирующего коксартроза у пациентов пожилого и старческого возраста. Успехи геронтологии. 2016; 29 (5): 816–821. 10. Белкин А.А., Лейдерман И.Н., Коваленко А.Л. и др. Цитофлавин как компонент реабилитационного лечения пациентов с ишемическим инсультом, осложненным ПИТ-синдромом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 120 (10): 27–32. 11. Литовкин А.В., Парфенов Ю.А., Парфенов С.А., Сапожников К.В. Формы оказания паллиативной помощи лицам старшей возрастной группы с онкологией. Современные проблемы науки и образования. 2017; (4): 58. 12. Ашоур А.З., Литовкин А.В., Белов В.Г. и др. Анализ медико-социальных потребностей онкологических пациентов старшей возрастной группы при оказании паллиативной помощи. Современные проблемы науки и образования. 2015; (5): 335. 13. Парфенов Ю.А., Василевская М.А., Парфенов С.А. и др. Обоснование показаний к применению БОС-терапии и цитофлавина в лечении неврологических осложнений остеохондроза среди пожилых пациентов. Georgian Medical News. 2018; (283): 89–96. 14. Захаров К.И., Белов В.Г., Парфенов Ю.А. и др. Обоснование применения препарата Цитофлавин и когнитивно-поведенческой терапии в комплексном лечении пациентов старшей группы с деформирующим коксартрозом. Успехи геронтологии. 2019; 32 (3): 439–444. 15. Елькин А.А., Сапожников К.В., Парфенов С.А. и др. Эффективность психофармакологической коррекции функционального состояния пожилых хоккеистов. Профилактическая медицина. 2020; 23 (6–2): 86–90. 16. Белов В.Г., Парфенов Ю.А., Василевская М.А. и др. Клинико-психофизиологический статус пожилых пациентов с остеохондрозом. Успехи геронтологии. 2017; 30 (5): 757–764. 17. Заплутанов В.А., Литовкин А.В., Белов В.Г. и др. Качество жизни пациентов пожилого и старческого возраста с онкологической патологией. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2016; 5 (2): 25–28. 18. Парфенов С.А., Володина К.И., Воробьева Н.В. Использование метаболических препаратов и психотерапии при дентальной имплантации у пациентов пожилого возраста. Стоматология. 2013; 92 (5): 40–43. 19. Ашоур А.З., Белов В.Г., Парфенов Ю.А. и др. Эффективность сочетанного применения цитофлавина и когнитивной психотерапии в лечении генерализованного пародонтита у пациентов пожилого возраста. Стоматология. 2016; 95 (2): 14–17. 20. Симутис И.С., Бояринов Г.А., Юрьев М.Ю. и др. Возможности коррекции гипервоспаления при COVID-19. Антибиотики и химиотерапия. 2021; 66 (3–4): 40–48.
