ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ СИНДРОМА СТИВЕНСА-ДЖОНСОНА И ТОКСИЧЕСКОГО ЭПИДЕРМАЛЬНОГО НЕКРОЛИЗА ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Изможерова Н.В., Кадников Л.И., Попов А.А., Ночкина О.Н. Генетические предикторы синдрома Стивенса–Джонсона и токсического эпидермального некролиза при назначении противоэпилептических средств. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 3: 8–14. DOI 10.46393/27132129_2026_3_8–14

Резюме Синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз – это редкие, но очень опасные реакции на лекарственные препараты, которые могут привести к летальному исходу. Они проявляются тяжелыми поражениями кожи и слизистых оболочек. Данная статья посвящена генетическим факторам, повышающим риск развития этих состояний при приеме противоэпилептических препаратов. Цель исследования: провести анализ и систематизацию данных литературы о необходимости фармакогенетического скрининга перед назначением конкретных противоэпилептических препаратов для предотвращения развития синдрома Стивенса–Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Материал и методы. Поиск и отбор научных публикаций проводились в поисковых системах PubMed, Google Scholar за период с 2020 по 2026 г. Проанализировано 31 научное исследование, включая отечественные и зарубежные публикации, посвященные определению генетических предикторов синдрома Стивенса–Джонсона и токсического эпидермального некролиза при назначении противоэпилептических средств. Результаты и обсуждение. Современные данные подтверждают ключевую роль генетических факторов, в частности HLA-аллелей, в развитии тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые провоцируются в том числе противоэпилептическими препаратами. Обсуждаются другие генетические связи и их распространенность в различных группах населения. Особое внимание уделяется методам фармакогенетического тестирования, их интерпретации в клинической практике, а также вопросам внедрения в систему здравоохранения с учетом экономических и организационных аспектов. Заключение. Превентивный подход, включающий генетическое тестирование до назначения противоэпилептических препаратов, является ключевым. Внедрение фармакогенетики в клиническую практику повышает безопасность и эффективность лечения. В перспективе развитие фармакогенетики связано с расширением спектра маркеров и созданием индивидуальных схем терапии.

Введение Синдром Стивенса–Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) – это редкие иммунологические реакции замедленной гиперчувствительности, которые приводят к деэпителизации кожи и слизистых оболочек [1]. ССД и ТЭН относятся к одной группе заболеваний с разной степенью тяжести; могут вызывать осложнения со стороны органов и систем. Классификация основана на проценте пораженной поверхности тела: ССД диагностируют при отслоении менее 10% кожи, промежуточную форму – при поражении 10–30%, а ТЭН – когда площадь некролиза превышает 30% [2, 3]. Клиническая картина характеризуется появлением множественных полиморфных высыпаний в виде багрово-красных пятен с синюшным оттенком, папул, пузырьков, мишеневидных очагов, появление которых в большинстве случаев связано с приемом лекарств или инфекцией, что приводит к высокой заболеваемости и смертности. Описано более 100 лекарственных препаратов разных групп, вызывающих развитие эпидермолитических реакций: противосудорожные, уратснижающие, сульфаниламиды, антибиотики, нестероидные противовоспалительные, антиретровирусные [1, 3]. Группу особого риска составляют пациенты в возрасте от 37 до 66 лет, а также больные, принимающие ламотриджин, фенитоин, карбамазепин, ципрофлоксацин, сульфаметоксазол и амоксициллин [4]. ССД и ТЭН относятся к редким заболеваниям: частота ТЭН составляет от 0,4 до 1,2 случая на миллион человек, а ССД – от 1 до 6 случаев на миллион человек. Согласно крупным исследованиям, смертность при ТЭН составляет в среднем 25–35% (достигая 50%), тогда как при ССД этот показатель равен 1–3% (около 5%) [5]. Цель исследования – обосновать необходимость фармакогенетического скрининга перед назначением противоэпилептических препаратов (ПЭП) для предотвращения данных жизнеугрожающих состояний. Материал и методы Поиск и отбор научных публикаций проводили в поисковых системах PubMed, Google Scholar за период с 2020 по 2026 г. В анализ включали исследования, систематические обзоры и метаанализы, текст которых был полностью доступен для ознакомления. Критерии исключения: публикации, посвященные исследованиям на лабораторных животных; публикации, не предоставляющие доступ к информации в полном объеме. Всего в результате первичного поиска идентифицировано 748 записей, из которых после удаления дубликатов осталось 512, а после скрининга по названиям и аннотациям – 123 полнотекстовые статьи, 31 из которых вошла в итоговый обзор. Результаты и обсуждение Ключевую роль в патогенезе ССД и ТЭН играет активация клеточного звена иммунитета, которая инициируется взаимодействием лекарственных молекул (или их метаболитов) с компонентами иммунной системы. При этом генетический фон пациента, в частности наличие специфических аллелей главного комплекса гистосовместимости (human leukocyte antigen, HLA), определяет индивидуальную предрасположенность к развитию неадекватного иммунного ответа. В современной научной литературе выделены два основных молекулярных механизма, объясняющих, как именно препараты запускают этот каскад реакций. Согласно концепции гаптена-носителя, низкомолекулярные лекарственные средства или их реактивные метаболиты способны ковалентно связываться с эндогенными белками, формируя иммуногенные комплексы – неоантигены. Последние подвергаются процессингу в антигенпрезентирующих клетках и презентируются молекулами HLA на их поверхности Т-клеткам, что запускает антигенспецифический иммунный ответ. В отличие от этого, концепция прямого фармакологического взаимодействия с иммунными рецепторами (p-i concept) предполагает, что лекарственные препараты могут напрямую и нековалентно связываться с молекулами HLA или рецепторами Т-клеток. Данный механизм реализуется без предварительной обработки антигена и приводит к быстрой активации Т-клеток [6–8]. Оба описанных механизма опосредуют развитие цитотоксического ответа CD8+ -Т-лимфоцитов, что в конечном итоге обусловливает массивный апоптоз кератиноцитов – ключевое патоморфологическое проявление ССД и ТЭН [6]. Аллель HLA-B*15:02 и противоэпилептические препараты Исследования демонстрируют высокую клиническую значимость ассоциации аллеля HLA-B*15:02 с риском развития тяжелых кожных реакций на карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. Данная взаимосвязь наиболее выражена у лиц азиатского происхождения (Китай, Таиланд, Малайзия, Филиппины, Индия), среди которых частота носительства этого аллеля значительно выше, что объясняет повышенную частоту развития ССД и ТЭН в этих популяциях. У лиц европейского и африканского происхождения частота данного аллеля низкая, а его роль в патогенезе нежелательных реакций менее выражена [9]. С точки зрения патогенеза ключевым механизмом реализации данной реакции является прямое фармакологическое взаимодействие препаратов с иммунными рецепторами (концепция p-i). При этом молекула лекарственного препарата напрямую связывается с определенными вариантами HLA-молекул или Т-клеточных рецепторов, что приводит к активации цитотоксических Т-лимфоцитов. В результате происходит дегрануляция лимфоцитов и высвобождение цитотоксических медиаторов, таких как перфорин, гранзим В и гранулизин, что запускает апоптоз кератиноцитов и некроз эпидермиса. Таким образом, выявление аллеля HLA-B*15:02 при предиктивном скрининге перед началом терапии служит абсолютным противопоказанием и является основанием для отказа от назначения карбамазепина, окскарбазепина и фенитоина во избежание жизнеугрожающих осложнений [9, 10]. Аллель HLA-A*31:01 и противоэпилептические препараты Аллель HLA-A*31:01, в отличие от HLA-B*15:02, ассоциирован не с одним конкретным фенотипом реакции, а с широким спектром кожных и системных проявлений гиперчувствительности. Наибольшая частота носительства данного аллеля отмечается среди населения Северной Европы, Японии и коренных народов Америки [11, 12]. Его наличие связано не только с риском развития ССД и ТЭН, но и с другими формами лекарственных реакций, в частности с DRESS-синдромом (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями) и макулопапулезной экзантемой [13]. Клиническая картина DRESS-синдрома характеризуется лихорадкой, распространенной полиморфной сыпью, отеком лица, поражением внутренних органов и гематологическими нарушениями, включая эозинофилию [14]. Макулопапулезная сыпь является наиболее частым проявлением гиперчувствительности к карбамазепину у носителей данного аллеля; она развивается, как правило, в течение первых 1–3 недель терапии и клинически проявляется диффузными эритематозными пятнисто-папулезными высыпаниями, сопровождающимися зудом [13]. При выявлении аллеля HLA-A*31:01 рекомендуется рассмотреть вопрос о назначении альтернативных противоэпилептических препаратов в связи с повышенным риском развития реакций гиперчувствительности. Однако, в отличие от HLA-B*15:02, наличие HLA-A*31:01 не является абсолютным противопоказанием к применению карбамазепина, и решение о терапии должно приниматься индивидуально с учетом соотношения пользы и риска для конкретного пациента [15]. Фенобарбитал: перекрестная реактивность и общие генетические риски Фенобарбитал, относящийся к группе ароматических ПЭП, обладает высокой степенью перекрестной реактивности с другими лекарственными средствами этого ряда (карбамазепин, фенитоин, ламотриджин). Пациентам, у которых в анамнезе отмечались реакции гиперчувствительности на любой из указанных препаратов, не рекомендуется назначать другие ароматические антиконвульсанты в связи с высоким риском развития перекрестных реакций. Что касается генетических предикторов, помимо аллелей системы HLA, важную роль играют полиморфизмы генов ферментов метаболизма. В частности, в литературе описана ассоциация аллеля CYP2C19*2 с развитием тяжелых кожных нежелательных реакций, возникающих на фоне терапии фенобарбиталом. Это подтверждает необходимость учета не только иммуногенетических, но и фармакокинетических факторов для обеспечения безопасности лечения данным препаратом [16]. Вальпроаты и связь с HLA В отличие от ароматических антиконвульсантов (карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала), для вальпроатов не установлена достоверная связь между развитием тяжелых кожных нежелательных реакций и какими-либо аллелями системы HLA. Отсутствие выраженной HLA-ассоциации делает вальпроаты препаратами альтернативного выбора у пациентов, являющихся носителями аллелей высокого риска (HLA-B*15:02, HLA-A*31:01) [9]. Полученные данные систематизированы и обобщены в таблице. Методы диагностики Главным условием эффективности фармакогенетического тестирования является его превентивный характер: исследование должно проводиться строго до назначения первой дозы препарата. Своевременное выявление носительства аллеля риска позволяет избежать развития нежелательных реакций, вплоть до летальных, путем замены препарата на альтернативное лекарственное средство. В то же время тестирование, проведенное уже после развития кожной сыпи, имеет меньшую диагностическую ценность для оценки роли конкретного препарата в возникновении текущей реакции. Тем не менее его результаты представляют высокую значимость для планирования будущей фармакотерапии пациента. Основным методом фармакогенетического тестирования является молекулярно-генетическое типирование HLA-аллелей. В современной клинической практике применяются несколько методологических подходов, различающихся по точности, скорости выполнения и стоимости. Наиболее распространенный метод – полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени. Метод основан на амплификации специфических участков ДНК с использованием флуоресцентных зондов, что позволяет определить наличие или отсутствие конкретного аллеля. К преимуществам метода относятся высокая скорость выполнения, низкая стоимость и простота использования, что делает его удобным для рутинного скрининга перед началом терапии. Существенным ограничением следует считать бинарный характер результата (наличие/ отсутствие целевого аллеля) без возможности детального анализа генотипа [17]. Более точным методом является секвенирование нового поколения (next-generation sequencing, NGS), обеспечивающее высокоразрешающее типирование HLA-аллелей и полное определение нуклеотидной последовательности локусов HLA-A, -B, -C. В отличие от ПЦР, данный метод позволяет выявлять новые, ранее не описанные варианты аллелей. К преимуществам NGS относятся высокая производительность, гибкость и возможность повторного использования проточных ячеек (flow cells). Однако метод имеет и недостатки: неравномерное покрытие экзонов и необходимость обработки больших объемов данных, что может влиять на точность интерпретации результатов [18]. Экономичной альтернативой представляется метод двухмерной ПЦР (two-dimensional PCR, 2D-PCR) – лабораторная тест-система, разработанная для целевого скрининга. Данная технология позволяет в двух пробирках дифференцировать аллель HLA-B*15:02 от 16 гомологичных аллелей подтипа B15 на основе анализа кривых плавления. В ходе валидации на 1830 образцах метод продемонстрировал стопроцентное совпадение с результатами секвенирования, что делает его перспективным инструментом для масштабного популяционного скрининга [19]. Алгоритм действий врача при подозрении на синдром Стивенса–Джонсона/токсический эпидермальный некролиз Ранними клиническими проявлениями ССД/ТЭН являются лихорадка, общее недомогание с симптомами гриппоподобного синдрома, поражение слизистых оболочек, образование волдырей и пятнисто-папулезные высыпания. Симптомы развиваются в течение первых 2–4 недель от начала приема препарата [20]. При появлении данных признаков необходимо немедленно отменить подозреваемый препарат и перевести пациента на альтернативную терапию основного заболевания (с учетом риска перекрестной реактивности). В дальнейшем, в зависимости от тяжести состояния, может потребоваться внутривенное введение иммуноглобулина, системных глюкокортикоидов, антигистаминных средств и проведение инфузионной терапии [20, 21]. Задержка отмены причинно-значимого препарата достоверно ухудшает прогноз и увеличивает риск летального исхода. Лечение направлено в первую очередь на поддержание жизненно важных функций и купирование симптомов. Пациенты с ТЭН требуют наблюдения и лечения в условиях отделения интенсивной терапии, по аналогии с ведением больных с обширными ожогами. Им необходимо обеспечить адекватную инфузионную и нутритивную поддержку, адекватное обезболивание, а также профилактику инфекционных осложнений, тромбоэмболии и стрессовых язв желудка. Особое внимание уделяется местному лечению кожи: применяются неадгезивные повязки, позволяющие минимизировать дополнительную травматизацию эпидермиса при перевязках. Цель системной патогенетической терапии заключается в элиминации из кровотока циркулирующих токсических метаболитов, иммунных комплексов и медиаторов воспаления [22]. Наряду с поддерживающей терапией могут использоваться методы экстракорпоральной гемокоррекции, такие как плазмаферез, направленный на удаление токсических факторов и замедление прогрессирования заболевания. В тяжелых случаях возможно применение иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии. Ряд исследований показывает, что комбинированное использование плазмафереза и внутривенного иммуноглобулина улучшает исходы заболевания [22, 23]. Кроме того, глубокое понимание иммунологических механизмов патогенеза ССД/ТЭН приводит к разработке таргетных методов лечения, направленных на подавление гранулизин-опосредованного апоптоза кератиноцитов [22]. Экономическое обоснование и барьеры внедрения Логика фармакоэкономического обоснования строится на прямом сравнении двух стратегий. Вариант А – проведение HLA-типирования до первого приема препарата. Вариант Б – эмпирическое назначение препарата без тестирования, что несет риск потенциального развития ТЭН или ССД, требующих госпитализации в отделение реанимации или ожоговый центр, проведения системной инфузионной терапии и искусственной вентиляции легких. Суммарные затраты на интенсивную терапию одного пациента с ТЭН многократно превышают стоимость одного HLA-теста, что формирует базу для доказательства экономической эффективности скрининга. Это подтверждается на примере стран Юго-Восточной Азии. В Индонезии инкрементальный коэффициент «затраты – эффективность» (ICER) для стратегии скрининга на HLA-B*15:02 составил 656 444 671 индонезийскую рупию (IDR) на каждый приобретенный год жизни с поправкой на качество (QALY), тогда как при переходе на вальпроевую кислоту без скрининга данный показатель достигал 2 634 975 574 IDR на QALY. Ни одна из этих стратегий не укладывается в индонезийский порог экономической эффективности, однако положительный опыт внедрения универсального скрининга в других азиатских странах говорит о его целесообразности в Индонезии, несмотря на локальную неоптимальность экономических показателей [24]. В Малайзии фармакоэкономический анализ показал, что скрининг HLA-B*15:02 обеспечивает самые низкие общие затраты и наибольшее количество QALY. По сравнению с текущей практикой универсальный скрининг обходился на 100 долларов дешевле и был более эффективным, увеличивая количество QALY на 0,1306. В то же время альтернативный подход (без скрининга) приводил к потере 0,1383 QALY при дополнительных затратах в 332 доллара. Кроме того, именно в группе предварительного генотипирования была отмечена наивысшая частота достижения стойкой ремиссии (56%) [25]. Для популяций смешанного происхождения, например среди австралийских пациентов азиатского происхождения, экономический анализ подтвердил аналогичные выводы. Генотипирование HLA-B*15:02 приводит к среднему увеличению затрат всего на 114 австралийских долларов (около 76 долларов США), обеспечивая при этом прирост эффективности на 0,00722 QALY. По сравнению со стратегией без скрининга ICER составил 15 839 австралийских долларов на каждый приобретенный QALY (около 10 523 доллара США), что подтверждает высокую экономическую целесообразность внедрения данного теста [26]. Отсутствие доступа к тестам в некоторых регионах Даже при наличии мотивированного врача система здравоохранения не всегда способна обеспечить проведение тестирования в необходимые сроки. Во многих развивающихся странах, а также в отдаленных регионах государств с высоким уровнем дохода лаборатории, осуществляющие HLA-генотипирование, либо отсутствуют, либо сосредоточены исключительно в столичных центрах. Кроме того, тестирование часто не входит в программы обязательного медицинского страхования. Так, в Австралии генотипирование на аллель HLA-B*15:02 для пациентов азиатского происхождения настоятельно предписывается международными клиническими рекомендациями, однако не покрывается национальной схемой медицинского страхования Medicare [26]. Этические вопросы и защита генетических данных Фармакогенетическое тестирование сопряжено с рядом этических и правовых проблем. Генетическая информация о пациенте представляет собой особый тип персональных данных, который может быть использован не только для медицинских целей, но и для дискриминации со стороны страховых компаний или работодателей. Обзор литературы 2025 г. систематизирует ключевые этические дилеммы: риски нарушения конфиденциальности и несанкционированного повторного использования генетических данных, трудности при получении информированного согласия и интерпретации случайных находок (incidental findings), а также угрозу генетической дискриминации [27]. Авторы подчеркивают, что высокая стоимость генетических тестов усугубляет проблему ограничения доступа к медицинским технологиям и обостряет вопросы социальной справедливости. Потенциальные решения включают уточнение правового статуса генетических данных, создание надежных механизмов их защиты и разработку образовательных программ для врачей [27]. Недостаточная информированность врачей Существенным препятствием на пути внедрения фармакогенетики является низкий уровень знаний о фармакогенетических маркерах среди клиницистов. Многие неврологи и врачи первичного звена либо не знают о существовании аллелей HLA-B*15:02 и HLA-A*31:01, либо неверно интерпретируют их клиническое значение. Дефицит знаний в этой области является не локальной, а системной проблемой. В систематическом обзоре S. Omran и соавт. (2023) установлено, что недостаток знаний выступает наиболее частым барьером для внедрения фармакогеномики в клиническую практику [28]. Согласно другому обзору, проведенному в регионе Ближнего Востока и Северной Африки, большинство участников продемонстрировали низкий или умеренный уровень знаний по фармакогеномике. Примечательно, что в 100% случаев материал подается исключительно в формате лекций, и лишь в 29% учебных заведений существует отдельный курс по фармакогеномике [29]. В ретроспективный анализ, проведенный на северо-востоке США, были включены 27 пациентов азиатского происхождения, которым в период с 1 июля 2016 г. по 1 августа 2021 г. были назначены карбамазепин и окскарбазепин. Охват предварительным скринингом на аллель HLA-B*15:02 перед назначением препаратов составил всего 4%. Ни у кого из протестированных пациентов не выявлено аллелей риска, и случаев развития ССД/ТЭН не зарегистрировано. Однако исследователи обращают внимание на еще одну критическую проблему: даже в случаях проведения теста его результаты не структурировались в электронных медицинских картах, а хранились в виде прикрепленных файлов в различных разделах, что крайне затрудняет их оперативное использование врачом при принятии клинических решений [30]. Ложное чувство безопасности при отрицательном результате Отрицательный результат фармакогенетического теста на аллели группы риска существенно снижает, но не исключает полностью вероятность развития нежелательных реакций. В некоторых случаях ССД/ТЭН при приеме ароматических ПЭП развивается у пациентов, не являющихся носителями «классических» аллелей риска, что объясняется участием в патогенезе других HLA-аллелей или неиммунных механизмов. Если врач, получив отрицательный результат теста, теряет клиническую бдительность и перестает контролировать ранние клинические признаки, возникает ложное чувство безопасности, из-за чего может быть упущено время для предотвращения развития тяжелых реакций [31]. В методических рекомендациях подчеркивается: фармакогенетическое тестирование не отменяет необходимость клинического наблюдения в первые 2–3 месяца терапии, а лишь дополняет его. Отрицательный результат позволяет назначить препарат, но не освобождает от необходимости тщательного мониторинга состояния пациента. Заключение Современные данные убедительно подтверждают ключевую роль генетических факторов, в частности аллелей системы HLA, в развитии тяжелых кожных реакций, таких как ССД и ТЭН, провоцируемых приемом противоэпилептических и ряда других лекарственных препаратов. Фармакогенетическое тестирование, проводимое до начала терапии, выступает эффективным инструментом персонализированной медицины, позволяющим существенно снизить частоту опасных для жизни осложнений, улучшить прогноз пациентов и оптимизировать затраты системы здравоохранения. Скрининг на наличие аллелей HLA-B*15:02 и HLA-A*31:01 должен рассматриваться как стандарт медицинской помощи при назначении карбамазепина и его структурных аналогов (окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала). Особую актуальность приобретает внедрение фармакогенетического профилирования в повседневную клиническую практику неврологов, что является необходимым условием безопасного и обоснованного лечения пациентов с эпилепсией. Перспективы развития фармакогенетики связаны с расширением спектра изучаемых маркеров и созданием индивидуальных схем терапии, включая персонализированное титрование доз на основе генетического профиля пациента. Такой подход позволит обеспечить новый уровень эффективности и безопасности фармакотерапии, минимизируя риски тяжелых нежелательных реакций и повышая качество жизни пациентов.
Литература
1. van Nispen K., Long B., Koifman A. High-risk, low-prevalence diseases: Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Am. J. Emerg. Med. 2024; 81: 16–22. 2. Hasegawa A., Abe R. Recent advances in the treatment and study of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. F1000Res. 2020; 9: F1000 Faculty Rev–612. 3. Сомов Д.В., Черняева А.Ю., Мазус В.А. и др. Синдром Стивенса-Джонсона, индуцированный приемом вальпроевой кислоты. Вестник дерматологии и венерологии. 2024; 100 (3): 74–79. 4. Li S., Yan Q., Chen S. et al. Potential medications causing toxic epidermal necrolysis: analysis of disproportions based on the FAERS database (2004–2024). Arch. Dermatol. Res. 2025; 317 (1): 647. 5. International Registry for Toxic Epidermal Necrolysis (IRTEN). Epidemiology, causes, risk factors of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Available at: https://www.irten.org/en/about-sjs-ten/epidemiology-causesrisk-factors (accessed April 13, 2026). 6. Adair K., Meng X., Naisbitt D.J. Drug hapten-specific T-cell activation: current status and unanswered questions. Proteomics. 2021; 21 (17–18): e2000267. 7. Justice J., Mukherjee E., Martin-Pozo M. et al. Recent data on the pathogenesis of Stevens-Johnson syndrome/juvenile dermatomyositis. Allergol. Int. 2025; 74 (3): 361–371. 8. Chang S.J., Chen K.B., Hung S.I. et al. Pharmacogenetic testing to prevent severe skin adverse drug reactions. Front. Pharmacol. 2020; 11: 969. 9. Tam K.M., Yek J.J., Liu K.W. Unveiling the genetic link: a review analysis of the association between HLA-B*15:02 and antiepileptic drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Pharmacogenet. Genomics. 2024; 34 (5): 154–165. 10. Yang S.S., Chen S.B., Lin M.Y. et al. Genetics of severe skin adverse reactions. Front. Med. (Lausanne). 2021; 8: 652091. 11. Maruyama Y., Ikeda M., Nishida T. et al. Cost-effectiveness analysis of pharmacogenetic-guided antiseizure medication therapy based on the risk of HLA-A*31:01 allele variants in Japan. PCN Rep. 2025; 4 (4): e70249. 12. Dean L. Carbamazepine therapy and HLA genotype. In: Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012–2025. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK321445/ (accessed April 20, 2026). 13. Meng Z., Gu H., Zhang C. et al. Skin adverse reactions to carbamazepine and HLA gene variations in the Chinese population: a systematic review and meta-analysis. Pharmacogenomics. 2023; 24 (8): 459–474. 14. Hama N., Abe R., Gibson A. et al. Drug hypersensitivity syndrome (DHS)/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): clinical features and pathogenesis. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2022; 10 (5): 1155–1167.e5. 15. Fukunaga K., Tsukagoshi E., Kurata M. et al. Differential effect of HLA-B15:11 and HLA-A31:01 on skin adverse reactions caused by carbamazepine. J. Invest. Dermatol. 2024; 144 (4): 908–911.e7. 16. Alvarado A.T., Zavaleta A.I., Li-Amenero S. et al. The role of pharmacogenomics in preventing hypersensitivity reactions caused by aromatic anticonvulsants. Front. Pharmacol. 2025; 16: 1640401. 17. Artika I.M., Devi Y.P., Nainggolan I.M. et al. Real-time polymerase chain reaction: current methods, applications, and role in COVID-19 diagnostics. Genes (Basel). 2022; 13 (12): 2387. 18. Bühler S., Nørgaard M., Steffensen R. et al. High-resolution HLA genotyping using third-generation sequencing technology: a multicenter study. HLA. 2024; 104 (2): e15632. 19. Zhu S., Yu Y., Zhang C. et al. Accurate identification of the HLA-B*15:02 allele using two-dimensional polymerase chain reaction. Clin. Chim. Acta. 2024; 552: 117654. 20. Yan C., Liu S., Lei H. et al. Analysis of the clinical features of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis caused by oxcarbazepine. Front. Med. (Lausanne). 2023; 10: 1232969. 21. Tsai T.Y., Huang I.H., Chao Y.S. et al. Treatment of toxic epidermal necrolysis with systemic immunomodulatory therapy: a systematic review and network meta-analysis. J. Am. Acad. Dermatol. 2021; 84 (2): 390–397. 22. Surovitskaya A., Baranskaya-Rybak V., Struzhina Ya. Multidisciplinary treatment of toxic epidermal necrolysis. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2023; 20 (3): 2217. 23. Tardeh S., Sarmad A., Otagi M. et al. Prevalence of Stevens-Johnson syndrome-related complications in antiepileptic drug users: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Prev. Med. 2025; 16: 41. 24. Yuliwulandari R., Shin J.G., Kristin E. et al. Economic analysis of HLA-B*15:02 genotyping in Indonesian patients with epilepsy using a generic model. Pharmacogenomics J. 2021; 21 (4): 476–483. 25. Chong H.Y., Lim K.S., Fong S.L. Integrating real-world data in cost-effectiveness analysis of universal HLA-B*15:02 screening in Malaysia. Br. J. Clin. Pharmacol. 2023; 89 (11): 3340–3351. 26. Gu Y., Shi S.T.F., Givasinga N. et al. Economic evaluation of HLA-B*15:02 genotyping in Australian patients of Asian origin with epilepsy. JAMA Dermatol. 2024; 160 (6): 631–640. 27. Демарина С.М., Сироткина А.М., Усолкин А.А. и др. Фармакогенетическое тестирование: этические проблемы и решения. Медицинская этика. 2025; (4): 44–47. 28. Omran S., Leong S.L., Blebil A. et al. Effectiveness of pharmacogenomics educational programs for healthcare professionals and medical students: a systematic review. Res. Social Adm. Pharm. 2023; 19 (11): 1399–1411. 29. Ibrahim A., Alenani R., Bader L. et al. Pharmacogenomics education and knowledge assessment in healthcare curricula: a review of the Middle East and North Africa region. Pharmacol. Res. Perspect. 2025; 13 (4): e70121. 30. Bui V.L., Alvarez-Arango S., Stevenson J.M. Pharmacogenetics for preventing hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs: is testing conducted when indicated? Pharmacogenet. Genomics. 2024; 34 (1): 16–19. 31. Moreno Gonzalez K.A., McCluskey P.G., Wu M.K. et al. The price of missing the mark: diagnosis of sarcomatoid lung carcinoma after the detection of a presumed benign lung mass and the need for physician cautiousness. Cureus. 2025; 17 (10): e94148.