ВЗАИМОСВЯЗЬ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕОСЛОЖНЕННОЙ ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ И НАРУШЕНИЯ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА

Яковец Е.А., Чудновец И.Ю., Ахрамеев К.А., Шрайнер Е.В. Взаимосвязь хронической неосложненной инфекции мочевыводящих путей и нарушения микробиоты кишечника. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 2: 22–26.
DOI 10.46393/27132129_2026_2_22–26
Резюме
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) традиционно относят к одним из самых распространенных бактериальных инфекций в мире. ИМП поражают значительные группы населения, снижают качество жизни пациентов, требуют постоянного использования антибактериальной терапии для достижения ремиссии, что усугубляет устойчивость к клинически значимым антибиотикам. В настоящее время активно обсуждается роль кишечника как резервуара для патогенов различных заболеваний, в том числе и уропатогенов. В частности, установлено, что кишечник является естественной средой обитания для Escherichia coli. Мы провели исследование, включавшее 20 женщин с рецидивирующей ИМП. Метагеномное секвенирование 16S рРНК выявило значимые изменения в составе их кишечной микробиоты по сравнению с референсными значениями, а именно: 1) дисбаланс бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, – достоверное увеличение Bacteroides (ацетат- и пропионат-продуценты), Subdoligranulum и Eubacterium, а также снижение Butyrivibrio и Butyricicoccus (бутират-продуценты); 2) рост условно-патогенной флоры – значимое увеличение родов Escherichia-Shigella и Streptococcus; 3) снижение общего биоразнообразия микробиоты, что служит маркером ее нестабильности. Результаты подтверждают гипотезу о наличии тесной связи между состоянием кишечного микробиома и хронизацией ИМП. Нарушение состава и разнообразия кишечной микробиоты, особенно среди бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, является значимым фактором при рецидивирующих ИМП. Эти данные открывают перспективы для разработки новых стратегий лечения и профилактики, направленных на коррекцию микробиоты, что может стать альтернативой или дополнением к традиционной антибиотикотерапии.
нфекции мочевыводящих путей (ИМП) представляют серьезную проблему отечественного и мирового здравоохранения в связи с высокой частотой возникновения и снижением качества жизни пациентов [1]. ИМП вызываются широким спектром уропатогенов. Недавние исследования подтверждают, что изобилие уропатогенов само по себе является фактором риска бессимптомной бактериурии и ИМП [2]. Эти заболевания требуют антибиотикотерапии, что приводит к появлению новых штаммов, устойчивых к противомикробным препаратам [3]. К факторам, которые могут способствовать рецидиву ИМП (рИМП), относится микробиом кишечника. Микробиота кишечника человека включает сложную и динамичную популяцию микроорганизмов, которые имеют решающее значение для благополучия и выживания организма. Дисбактериоз кишечника – нарушение баланса микроорганизмов – является областью активных исследований. Новые исследования предполагают связь между дисбактериозом и состояниями, поражающими отдаленные органы [4]. В нескольких клинических исследованиях показано, что кишечник может служить резервуаром для патогенов, вызывающих рИМП, таких как Escherichia coli [5]. Цель исследования – изучить связь между хронической ИМП и дисбактериозом кишечника, установить, как изменения микробиоты способствуют рецидиву инфекции. Материал и методы Проведено клиническое исследование, включавшее 20 женщин с ИМП. Включение в исследование осуществлялось на основании добровольного информированного согласия, при наличии рецидивирующей неосложненной ИМП и дисбактериоза кишечника, выявленного с помощью метагеномного секвенирования 16s рРНК. Исключались пациентки, отказавшиеся от участия в исследовании, а также пациентки с установленным нарушением слизистой оболочки кишечника, беременностью, онкологическими или наследственными заболеваниями мочеполовой системы. Все участницы исследования обратились к урологу по поводу обострения хронического цистита. У пациенток оценивали функцию мочевыделительной системы на основе клинико-анамнестических данных, проводили общеклинические анализы, посев мочи на микрофлору и определение чувствительности к антимикробным препаратам. После курса антибактериальной терапии и купирования симптомов на повторном приеме пациентки сдавали соскоб каловых масс с последующим выполнением метагеномного секвенирования 16s рРНК. Статистическую обработку данных выполняли с использованием программного пакета для статистического анализа Statisticа. Содержание бактерий в микробиоте кишечника пациенток с рИМП (группа исследования) сравнивали с референсными показателями. Статистическую значимость различий средних показателей оценивали по одновыборочному t-критерию. В статистических расчетах уровень значения нулевой гипотезы p принимали равным 0,05. Результаты Пациентки предъявляли жалобы на дискомфорт и рези при мочеиспускании, императивные позывы к мочеиспусканию (100%), боль над лоном (40%). Общеклинические анализы показали отсутствие лейкоцитурии (в пределах нормы: 0–5 в поле зрения), при этом у 13 (65%) обследованных были обнаружены нитриты в моче. Бактериурия подтверждена культуральным методом у 18 (90%) пациенток, во всех этих случаях выявлен уропатогенный штамм E. coli. Результаты метагеномного секвенирования методом 16S РНК представлены в табл. 1–5. Как видно из данных, приведенных в табл. 1, у пациенток с рИМП обнаружено повышенное содержание бактерий родов Alistipes, Blautia, Prevotella и Ruminococcus в сравнении с референсными показателями, однако различие не было статистически значимым (p > 0,05). Для рода Bacteroides среднее значение в группе исследования было достоверно выше референса (р < 0,05); нормальное содержание бактерий рода Bacteroides в микробиоте кишечника составляет 9–20, следовательно, у пациенток с рИМП содержание бактерий данного рода повышено. Выявлено достоверное снижение содержания представителей рода Dorea в микробиоте кишечника пациенток с рИМП относительно референсного значения, но так как среднее значение в группе исследования находилось в пределах нормы (0,2–1), это клинически не значимый результат. При изучении содержания бактерий, продуцирующих молочную кислоту (табл. 2), у пациенток с рИМП установлен повышенный уровень представителей Lactococcus в сравнении с референсным значением, но различие не достигло уровня статистической значимости (p > 0,05). В группе исследования также выявлено статистически достоверное снижение содержания бактерий родов Lactobacillus и Bifidobacterium, однако эти показатели не выходили за пределы диапазона нормальных значений (0–0,02 и 0,1–1,5 соответственно), что исключает клиническую значимость данного различия. Аналогичная ситуация наблюдалась в отношении рода Bilophila: содержание этих бактерий было достоверно ниже среднего референсного значения, однако оставалось в пределах нормы (0–0,3), следовательно, результат не является значимым (табл. 3). При сравнении содержания бактерий рода Desulfovibrio в микробиоте кишечника у пациенток с рИМП и референсного показателя получен статистически недостоверный результат (p > 0,05). Согласно данным, представленным в табл. 4, средние значения для родов Coprococcus, Anaerostipes и Faecalibacterium в группе исследования были статистически достоверно ниже референса, однако оставались в пределах нормы (0,05–3,5; 0,1–1 и 6–15 соответственно), таким образом, результат нельзя считать значимым. Зарегистрировано достоверное повышение относительно нормы содержания бактерий родов Subdoligranulum, Butyricimonas и Eubacterium. Учитывая, что референсные диапазоны для данных таксонов составляют 0,1–0,3; 0,04–0,2 и 0–0,5 соответственно, можно заключить, что у пациенток с рИМП содержание Subdoligranulum, Butyricimonas и Eubacterium повышено. Статистический анализ содержания бактерий рода Roseburia не выявил достоверных различий между показателем в группе исследования и референсными значениями (p > 0,05). Средние значения для родов Butyrivibrio и Butyricicoccus в группе исследования были достоверно ниже средних референсных значений. Поскольку нормальное распределение этих микроорганизмов в микробиоте кишечника составляет 0,1–1,5 и 0,4–0,8 соответственно, можно сделать вывод о повышенном содержании Butyrivibrio и Butyricicoccus в кишечной микробиоте пациенток с рИМП. В образцах микробиоты пациенток с рИМП бактерии рода Klebsiella не были выявлены методом секвенирования (табл. 5). Средние значения для родов Campylobacter и Enterobacter в группе исследования были достоверно ниже среднего референсного значения, однако не выходили за пределы нормы (0–0,02 для обоих родов), таким образом, это незначимый результат. Содержание бактерий рода Escherichia-Shigella было достоверно выше по сравнению с референсом. При нормальном распределении в микробиоте кишечника данный род не определяется (0), следовательно, в группе исследования содержание данных бактерий повышено. Содержание бактерий рода Streptococcus также достоверно превысило среднее референсное значение. Учитывая, что референсный диапазон для данного таксона составляет 0–0,1, можно заключить, что у пациенток с рИМП содержание Streptococcus повышено. Согласно полученным данным, среднее значение индекса биоразнообразия в группе исследования было достоверно ниже в сравнении с референсом (рисунок). Нормальное значение индекса биоразнообразия составляет 3,1–4,2, следовательно, у пациенток с рИМП индекс биоразнообразия снижен. Таким образом, в микробиоте кишечника пациенток с хронической ИМП согласно t-критерию выявлены статистически значимые (p < 0,05) изменения содержания следующих микроорганизмов: увеличение содержания Bacteroides (бактерии, продуцирующие ацетат и пропионат), Subdoligranulum и Eubacterium (бутират-продуцирующие бактерии), EscherichiaShigella и Streptococcus (условно-патогенные бактерии), уменьшение содержания Butyrivibrio и Butyricicoccus (бутират-продуцирующие бактерии), а также снижение индекса биооразнообразия (p < 0,05) относительно стандартной величины. Обсуждение Дисбактериоз кишечника при рИМП характеризуется изменениями в ключевых функциональных группах бактерий. Рост условно-патогенной флоры, прежде всего Escherichia-Shigella и Streptococcus, создает в кишечнике резервуар уропатогенов, способных к персистенции и миграции в урогенитальный тракт. Увеличение содержания сульфатредуцирующих бактерий, таких как Desulfovibrio, приводит к токсическому воздействию сероводорода на слизистую кишечника, что повышает ее проницаемость и позволяет бактериям и токсинам потенциально вызывать инфекцию и иммунные реакции в организме [6]. Критическим фактором является снижение содержания защитных бактерий – продуцентов молочной кислоты (Lactobacillus, Bifidobacterium), что ослабляет как кишечный, так и вагинальный барьер, открывая путь для восходящей инфекции [7]. Изменения в группе бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), нарушают метаболический гомеостаз и целостность кишечного эпителия. В совокупности эти сдвиги создают порочный круг: нарушенный кишечный барьер и воспалительный фон облегчают колонизацию патогенами, которые, в свою очередь, поддерживают дисбаланс, особенно на фоне неоднократно проводимой антибиотикотерапии. Поддержанию хронического воспаления в кишечнике способствует снижение выработки КЖК, которые играют ключевую роль в регуляции гомеостаза кишечника. КЖК представляют собой органические кислоты с включением углеродной цепи. Образование КЖК осуществляется путем деградации субстратов из полисахаридов, пищевых волокон и крахмала. Основными являются ацетат, пропионат и бутират, содержание дополнительных кислот, в том числе с разветвленной углеродной цепью, в кишечном микробиоме человека заметно ниже. Существует большое количество данных о роли КЖК в регуляции целостности кишечного барьера, модуляции глюконеогенеза и биосинтезе серотонина [8, 9]. Так, например, установлено изменение содержания бактерий – продуцентов КЖК в кишечном микробиоме пациентов с сахарным диабетом 1-го типа [10]. Следует отметить роль кишечника как резервуара патогенов, вызывающих ИМП; различные авторы указывают на выделение одних и тех же изолятов в различных средах [2, 5]. Снижение индекса биоразнообразия кишечной микробиоты у пациентов с ИМП установлено в работе C.J. Worby и соавт. [11], однако S.J. Miller и соавт. не обнаружили данную тенденцию [12]. Ислледователи наиболее часто отмечают, что у пациентов с рИМП, как правило, значительно изменяется уровень бактерий, вырабатывающих КЖК. В частности, C.J. Worby и соавт. выявили низкие уровни Faecalibacterium, Akkermansia, Blautia и Eubacterium hallii [11], N. Paalanne и соавт. – низкую долю Peptostreptococcaceae [13], а С. Urakami и соавт. – Bacteroides fragilis [14]. Первой линией терапии ИМП остаются антибиотики, однако растущая резистентность уропатогенов к антибактериальным препаратам осложняет перспективы лечения инфекций, вызванных лекарственно-устойчивыми бактериями [3]. Исследования демонстрируют, что уропатогенные штаммы бактерий зачастую персистируют в кишечном резервуаре даже после успешного курса антибиотикотерапии, повышая риск рецидива [11, 15]. При этом остается открытым вопрос о том, является ли дисбактериоз кишечника исключительно результатом инфекции или же следствием бесконтрольной эмпирической терапии антибиотиками. На основании существующих научных работ и собственного практического опыта складывается представление о наличии замкнутого круга: без коррекции микробиоты в постинфекционном периоде ненамеренно создаются условия для рецидива инфекции. Заключение В настоящем исследовании статистически значимые изменения в составе микробиоты кишечника у пациентов с рИМП наблюдались в группе бутират-продуцирующих бактерий (Subdoligranulum, Eubacterium, Butyrivibrio, Butyricicoccus), в группе бактерий, продуцирующих другие КЖК (Bacteroides), а также выявлено значимое увеличение условно-патогенных бактерий родов Escherichia-Shigella и Streptococcus. Установлено нарушение общей структуры микробиоты кишечника у пациентов с рИМП. Статистически значимое снижение индекса биоразнообразия (p < 0,05) относительно нормы свидетельствует об обеднении микробного сообщества, снижении его стабильности и устойчивости, что является ключевым маркером дисбактериоза. Таким образом, полученные нами данные подтверждают взаимосвязь микробиоты кишечника и рИМП. Дальнейшее изучение микробного состава и изменения уровней кишечного микробиома, в том числе отвечающего за продуцирование КЖК, может иметь основное значение для разработки перспективных подходов к лечению хронической ИМП.

Литература 1. Öztürk R., Murt A. Epidemiology of urological infections: a global burden. World J. Urol. 2020; 38 (11): 2669–2679. 2. Magruder M., Sholi A.N., Gong C. et al. Gut uropathogen abundance is a risk factor for development of bacteriuria and urinary tract infection. Nat. Commun. 2019; 10 (1): 5521. 3. Ku J.H., Tartof S.Y., Contreras R. et al. Antibiotic resistance of urinary tract infection recurrences in a large integrated US healthcare system. J. Infect. Dis. 2024; 230 (6): e1344–e1354. 4. Maciel-Fiuza M.F., Muller G.C., Campos D.M.S. et al. Role of gut microbiota in infectious and inflammatory diseases. Front. Microbiol. 2023; 14: 1098386. 5. Worby C.J., Olson B.S., Dodson K.W. et al. Establishing the role of the gut microbiota in susceptibility to recurrent urinary tract infections. J. Clin. Invest. 2022; 132 (5): e158497. 6. Christovich A., Luo X.M. Gut microbiota, leaky gut, and autoimmune diseases. Front. Immunol. 2022; 13: 946248. 7. Dalby K.L., Horsley H., Spratt D., Khasriya R. The vaginal microbiome and recurrent and chronic urinary tract infection. Int. Urogynecol. J. 2025 Dec 8. Epub ahead of print. 8. Liang L., Liu L., Zhou W. et al. Gut microbiota-derived butyrate regulates gut mucus barrier repair by activating the macrophage/WNT/ERK signaling pathway. Clin. Sci. (Lond.). 2022; 136 (4): 291–307. 9. Yang L.L., Millischer V., Rodin S. et al. Enteric short-chain fatty acids promote proliferation of human neural progenitor cells. J. Neurochem. 2020; 154 (6): 635–646. 10. Kim C.H. Complex regulatory effects of gut microbial short-chain fatty acids on immune tolerance and autoimmunity. Cell. Mol. Immunol. 2023; 20 (4): 341–350. 11. Worby C.J., Schreiber H.L.t., Straub T.J. et al. Longitudinal multi-omics analyses link gut microbiome dysbiosis with recurrent urinary tract infections in women. Nat. Microbiol. 2022; 7: 630–639. 12. Miller S.J., Carpenter L., Taylor S.L. et al.; GRACE Investigator Group. Intestinal microbiology and urinary tract infection associated risk in long-term aged care residents. Commun. Med. (Lond.). 2024; 4 (1): 164. 13. Paalanne N., Husso A., Salo J. et al. Intestinal microbiome as a risk factor for urinary tract infections in children. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2018; 37 (10): 1881–1891. 14. Urakami C., Yamanouchi S., Kimata T. et al. Abnormal development of microbiota may be a risk factor for febrile urinary tract infection in infancy. Microorganisms. 2023; 11 (10): 2574. 15. Thänert R., Reske K.A., Hink T. et al. Comparative genomics of antibiotic-resistant uropathogens implicates three routes for recurrence of urinary tract infections. mBio. 2019; 10 (4): e01977-19.