Полякова А.В. Использование Цитофлавина и его компонентов в лечении токсической полинейропатии после химиотерапии. Фармакология & Фармакотерапия. 2026; 2: 55–62.
DOI 10.46393/27132129_2026_2_55–62
DOI 10.46393/27132129_2026_2_55–62
Резюме
Периферическая полинейропатия, являющаяся токсическим осложнением химиотерапии, часто приводит к прерыванию лечения и снижению качества жизни пациентов. Патогенез полинейропатии включает повреждение митохондрий, оксидативный стресс, нарушение функции ионных каналов и нейровоспаление. В настоящем обзоре проанализирован потенциал Цитофлавина – комбинированного препарата, содержащего сукцинат, инозин, рибофлавин и никотинамид, – для нейропротекции при токсической полинейропатии. Материал и методы. Проведен систематический анализ доступной отечественной и зарубежной литературы, включая доклинические исследования, клинические испытания при полинейропатиях иного генеза (диабетической) и при постковидном синдроме, а также аналогичные исследования лечебного эффекта компонентов Цитофлавина. Оценены доказательства влияния препарата на ключевые звенья патогенеза полинейропатии: восстановление энергетического метаболизма, подавление оксидативного стресса, модуляцию ионных каналов и нейровоспаления. Результаты. Найдено достаточное количество исследований, демонстрирующих эффективность и безопасность компонентов Цитофлавина при лечении полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией. Проанализированы исследования, посвященные лечению полинейропатий иного генеза со схожими механизмами повреждения, эффективность Цитофлавина в них доказана. Вероятно, комбинированные подходы, включающие медикаментозное лечение в сочетании с пререабилитацией и целевой терапией нейропатической боли, будут наиболее эффективными для улучшения исходов у пациентов с осложнениями химиотерапии. Обсуждение. Данные литературы свидетельствуют о том, что Цитофлавин и его компоненты могут быть эффективны при профилактическом применении в группах высокого риска полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией, при раннем терапевтическом вмешательстве при появлении первых признаков нейропатии, а также в составе комплексной реабилитации онкологических пациентов. Однако необходимо отметить отсутствие прямых рандомизированных контролируемых исследований эффективности Цитофлавина при полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией, что требует проведения специализированных клинических испытаний. В литературе достаточно данных о положительных аспектах применения нейропротективных препаратов. Тем не менее опубликованные исследования характеризуются небольшой продолжительностью последующего наблюдения и сжатой оценкой функциональных исходов, что требует дальнейшего изучения. Выводы. Цитофлавин представляет собой многокомпонентный препарат для патогенетической нейропротекции при химиоиндуцированной полинейропатии благодаря его комплексному воздействию на различные механизмы патогенеза повреждения нервной ткани. Благоприятный профиль безопасности и отсутствие взаимодействий с химиотерапевтическими агентами обеспечивают его потенциал в клиническом применении. Для определения оптимальных схем дозирования, оценки эффективности в профилактическом и терапевтическом режимах, а также разработки алгоритмов применения при различных типах химиотерапии необходимы многоцентровые двойные слепые плацебо-контролируемые исследования на репрезентативных выборках онкологических пациентов.
Введение
Полинейропатия, ассоциированная с применением противоопухолевых препаратов, представляет собой одно из токсических осложнений лечения онкологических заболеваний, которое развивается у 30–40% пациентов, получающих нейротоксичные химиотерапевтические препараты. Чаще всего данное осложнение обусловлено приемом цитостатиков (производные платины, таксаны, винкаалкалоиды, эрибулин, ингибиторы топоизомеразы), таргетных препаратов (ингибиторы тирозинкиназ, ингибиторы EGFR, ингибиторы ангиогенеза, BRAF-ингибиторы) и др. Эти соединения вызывают хроническую полинейропатию, характеризующуюся чувствительными нарушениями, парестезиями и часто инвалидизирующей нейропатической болью. По данным последних исследований, проявления полинейропатии могут сохраняться в течение нескольких месяцев или даже лет после завершения химиотерапии [1–3]. Изменение метода лечения рака из-за развивающейся полинейропатии требуется 10–65% пациентов; примерно у 1/3 больных химиотерапию необходимо прекратить [4]. У большинства пациентов полинейропатия, ассоциированная с химиотерапией, развивается в течение первых трех-четырех циклов лечения, при этом симптомы постепенно прогрессируют, а после завершения лечения состояние стабилизируется. У 25% больных симптомы могут сохраняться в течение нескольких лет после прекращения курса лечения. Как правило, у пациентов наблюдаются симметричная потеря чувствительности, выраженные сенсорные симптомы в области крестца, болевые приступы и ухудшение координации движений. Особо следует выделить полинейропатию, связанную с применением препаратов платины, поскольку оксалиплатин может вызывать характерные острые преходящие дизестезии, появляющиеся на холоде, уже после первых инфузий, в то время как нейротоксичность как оксалиплатина, так и цисплатина обычно усиливается в течение нескольких месяцев после окончания химиотерапии (так называемый феномен подъема). Затем состояние пациента постепенно улучшается, но в отдельных случаях сохраняется хронический болевой синдром с дизестезией, гипералгезией, тактильной и термической аллодинией и спонтанной болью. При применении паклитаксела также сообщалось об остром болевом синдроме, связанном с патологией нервной системы [4, 5]. Новые антимикротрубочковые препараты могут вызывать аксональную, преимущественно сенсорную полинейропатию, как и более старые таксаны [6]. Основной жалобой пациентов является нейропатическая боль, по поводу которой они обращаются к разным специалистам. Часто именно из-за боли снижается качество жизни, происходит социальная дезадаптация и пациент становится нетрудоспособным, что обусловливает важность профилактики данного осложнения, его ранней диагностики и лечения. При нейропатической боли дискомфорт вызван повреждением центральной или периферической соматосенсорной системы, и болевой синдром часто сопровождается вегетативными, чувствительными, двигательными нарушениями. Болевые стимулы развиваются даже в отсутствие очевидного болевого раздражителя. Патогенетические механизмы токсической полинейропатии разнообразны и направлены на разные звенья нервной системы. Это прямое повреждение митохондрий, оксидативный стресс, нарушение функции ионных каналов, дисфункция аксонального транспорта и нейровоспаление [7, 8]. Повреждающее воздействие на митохондрии в большей степени оказывают таксаны, бортезомиб, алкалоиды барвинка, препараты платины [9, 10]. На ионные каналы негативно влияет преимущественно оксалиплатин. Микротрубочки повреждаются главным образом после лечения таксанами, эрибулином, бортезомибом, иксабепилоном и бентуксимабом ветодином. Нарушение целостности нервного окончания чаще всего отмечается после курсов таксанов и бортезомиба, поражение ганглия нервного корешка – после терапии бортезомибом и препаратами платины. Таким образом, все противоопухолевые препараты в той или иной степени нейротоксичны, но имеют разные точки приложения [9]. Центральным звеном патогенеза повреждения нервного волокна является оксидативный стресс: избыточное накопление активных форм кислорода и азота нарушает антиоксидантную защиту нейронов, что приводит к повреждению липидного слоя мембран клеток, нарушению целостности аксонов и активации процессов апоптоза. Вторичным механизмом служит нейровоспаление: химиотерапевтические препараты активируют астроциты и микроглию, вызывая повышение уровня провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина (ИЛ) 1β, ИЛ-6) и снижение противовоспалительного цитокина ИЛ-10, что усиливает ноцицептивную сигнализацию и способствует развитию хронической нейропатической боли [2, 5, 6]. Нарушение функции ионных каналов также вносит существенный вклад в патогенез: увеличение экспрессии переносящих напряжение натриевых каналов в ноцицептивных нейронах приводит к гипервозбудимости, что клинически проявляется спонтанным возбуждением нервных волокон и парестезиями, которые тяжело переносятся больными [2, 8]. Применение каждого цитостатика становится предпосылкой для развития токсической полинейропатии по разным патогенетическим механизмам. Понимание механизма повреждения – ключ к успешной профилактике и лечению. Всего около 70% пациентов страдают полинейропатией после химиотерапии и 30% пациентов испытывают нейропатическую боль [9]. Как указано в рекомендациях Американского общества клинической онкологии и Европейского общества медицинской онкологии 2020 г., эффективность терапии нейропатической боли у онкологических пациентов остается недостаточной [11], что диктует необходимость разработки новых фармакологических препаратов, способных улучшить качество жизни пациентов с онкологическими заболеваниями и обеспечить им доступ к противоопухолевому лечению с менее тяжелыми побочными эффектами. В настоящем обзоре проанализированы данные по использованию Цитофлавина (комбинированного препарата, содержащего янтарную кислоту, инозин, рибофлавин и никотинамид) и его отдельных компонентов в качестве патогенетических средств метаболической и антиоксидантной нейропротекции при полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией. Цитофлавин разработан для коррекции митохондриального метаболизма и восстановления энергетического баланса клеток, поврежденных гипоксией или оксидативным стрессом. Каждый из четырех активных компонентов, входящих в состав препарата Цитофлавин, обладает специфической фармакологической активностью [3, 12, 13]. Согласно результатам обзора литературы за последние 5 лет, целенаправленная терапия осложнений химиотерапии физическими упражнениями под контролем медицинского персонала общедоступна и безопасна. Улучшение было достигнуто по восьми конечным точкам (тревога, депрессия, усталость, качество жизни, физическая функция, вторичный лимфатический отек после удаления молочной железы, недержание мочи, постмастэктомический болевой синдром при раке молочной железы). Кроме того, стандартные методики лечебной физкультуры оказывают благоприятное влияние на качество сна, уменьшают кардиотоксичность и нормализуют когнитивные функции. Однако в отношении полинейропатии, индуцированной химиотерапией, убедительных данных об эффективности физических методов реабилитации не получено. Таким образом, помимо доступных физических и физиотерапевтических методов необходимо многофакторное воздействие, которое позволит уменьшить проявления полинейропатии [12, 14]. Критерии поиска и включения литературных источников Поиск литературных источников проводили в ноябре 2025 г. в электронных базах данных PubMed и Scopus. Для предметного поиска применяли медицинские предметные рубрики (Medical Subject Headings, MeSH). Использовали следующие термины MeSH: токсическая полинейропатия; полинейропатия, ассоциированная с химиотерапией; реабилитация; химиотерапия; нейропротекция; Цитофлавин; инозин; рибофлавин; никотинамид; сукцинат. Дата выхода публикаций была ограничена 25 годами (2020–2025), в основном процитированы источники, опубликованные в течение последних 5 лет. Всего проанализировано 16 зарубежных источников, общее количество работ – 29. В обзор включены статьи, основанные на клинических исследованиях с участием пациентов, а также экспериментальных исследованиях на моделях полинейропатии у животных. Критерии включения: • наличие у всех испытуемых проявлений полинейропатии; • размер выборки – не менее 10 субъектов; • поражение нервов подтверждено данными электронейромиографии и/или гистологического исследования. В обзоре рассмотрены различные аспекты развития повреждения периферических нервов, а также способы коррекции и восстановления нервного волокна: • проанализированы доклинические данные об использовании Цитофлавина и его компонентов при полинейропатии; • приведены клинические данные о лечении диабетической полинейропатии; • рассмотрены клинические данные о применении Цитофлавина и его компонентов для лечения поражений нервов и дизавтономии в рамках постковидного синдрома; • проведен анализ использования сукцинатов при лечении полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией. В статье освещены сходства и различия механизмов повреждения нервного волокна и аспекты безопасности применения препарата Цитофлавин и его компонентов. Потенциальное использование Цитофлавина продиктовано клинической необходимостью, поскольку постхимиотерапевтический период часто осложняется полинейропатией, проявления которой значительно снижают качество жизни пациентов и часто сохраняются спустя более 2 лет после окончания курсов химиотерапии. Анализ доклинических данных Механизм действия Цитофлавина основан на его антиоксидантных свойствах. В исследованиях последних лет показано, что Цитофлавин и его компоненты обладают антигипоксическими и цитопротективными эффектами в моделях острой аллоксановой интоксикации. Препарат способствует улучшению нейромышечной проводимости, восстановлению уровня аденозинтрифосфата (АТФ) в нейронах и, как следствие, снижению оксидативного стресса. В исследованиях, проведенных на моделях животных с диабетической полинейропатией, получены схожие результаты. Производные 3-гидроксипиридина и янтарной кислоты продемонстрировали ноотропный и антиоксидантный потенциал в доклинических моделях, подтвердив целесообразность использования сукцинатсодержащих препаратов при хронических нейрометаболических поражениях различных элементов нервной системы [15–18]. Рассмотрим нейропротективные свойства инозина. В исследовании T.B. Taboada и соавт. продемонстрировано, что прием инозина в сочетании с физической терапией на беговой дорожке значительно ускоряет функциональное восстановление и регенерацию седалищного нерва после его полного перерезания у мышей. Кроме того, комбинированная терапия способствовала улучшению электрофизиологических показателей (увеличились амплитуда и латентность потенциала действия). Патоморфологические данные подтвердили восстановление миелина и увеличение выживания нейронов в спинном мозге и дорзальных корешковых ганглиях. Применение инозина активировало аденозиновые A2A-рецепторы и повысило экспрессию нейрофиламента-200, что указывает на усиление аксональной целостности и регенерации [7]. E. Pozzi и соавт. подчеркивают ключевую роль работы ионных каналов в патогенезе полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией. Препараты платины вызывают повышение экспрессии транзиторных рецепторных потенциалов в тригеминальных ганглиях, что приводит к гипервозбудимости ноцицептивных нейронов. Ингибирование этих каналов снижает аллодинию и температурную гиперчувствительность – наиболее мучительные симптомы у пациентов после химиотерапии. Хотя прямое влияние Цитофлавина на ионные каналы при полинейропатии не изучалось, можно предположить, что антиоксидантные и противовоспалительные свойства такого компонента, как инозин, могут модулировать патологическую активацию каналов [1]. Клинические данные: применение Цитофлавина при диабетической полинейропатии Самое крупное исследование эффективности Цитофлавина при поражении периферической нервной системы – многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое исследование ЦИЛИНДР – было посвящено дистальной сенсомоторной диабетической полинейропатии. В исследование были включены 216 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (возраст 45–74 лет), разделенных на две группы: пациенты 1-й группы в течение 10 дней получали внутривенные инфузии Цитофлавина с последующим пероральным приемом препарата в течение 75 дней, пациенты 2-й группы получали плацебо. Изменение суммарного балла по шкале Total Symptom Score (TSS) составило −2,65 в группе Цитофлавина и −1,73 в группе плацебо (p < 0,001). Цитофлавин обеспечивал на 53% более выраженное снижение интенсивности нейропатических симптомов по сравнению с плацебо. Уменьшение парестезий и онемения регистрировалось уже к 11-му дню терапии, а к концу лечебного курса наблюдалось значимое снижение интенсивности нейропатической боли. Эффект Цитофлавина отмечен как в подгруппе пациентов с хорошей компенсацией сахарного диабета (HbA1c < 8,0%), так и в подгруппе с недостаточной компенсацией (HbA1c ≥ 8,0%), однако более выраженная динамика была достигнута при исходно умеренной тяжести симптомов (TSS ≤ 7,5) [3]. Выраженность паралгезии и парестезии, оцененная по шкале TSS, статистически более значимо снизилась в 1-й группе, при этом эффект был достаточно устойчивым, что указывает не только на симптоматическое, но и некоторое патогенетическое действие препарата на процесс развития нейропатической боли. Цитофлавин продемонстрировал благоприятный профиль безопасности. Препарат хорошо переносился, без статистически значимых различий по частоте серьезных нежелательных явлений в сравнении с плацебо, что важно для его потенциального применения у онкологических пациентов с коморбидной соматической патологией. Клинические данные: применение Цитофлавина при дисавтономии в составе постковидного синдрома Серия клинических исследований демонстрирует эффективность Цитофлавина при постковидном синдроме, характеризующемся астенией, когнитивным дефицитом и дисавтономией с предполагаемым вовлечением малых волокон периферической нервной системы [13]. Коррекции дисавтономии после перенесенного COVID-19 было посвящено исследование с участием 70 пациентов с постковидным синдромом. Использование в терапии Цитофлавина в течение 35 дней способствовало нормализации показателей вариабельности сердечного ритма и снижению выраженности астенического синдрома (p = 0,0498). Авторы интерпретируют это как возможное влияние Цитофлавина на автономную нейропатию с преобладанием поражения блуждающего нерва. Выявлена статистически значимая корреляция между динамикой показателей вариабельности сердечного ритма и улучшением показателей субъективной шкалы оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI), что подтверждает комплексное действие препарата на нейровегетативное состояние пациентов [19]. Н.В. Болотова и соавт. показали, что добавление Цитофлавина к стандартной программе амбулаторной реабилитации пациентов после COVID-19 сопровождалось более выраженным снижением утомляемости (MFI-20) (p < 0,00001), уменьшением тревоги и депрессии (HADS) (p < 0,0001), улучшением когнитивных функций (MMSE) (p < 0,0001) и увеличением толерантности к физическим нагрузкам по 6-минутному тесту ходьбы (p < 0,0001) по сравнению с группой пациентов, получавших только стандартную реабилитацию [12]. Однако в исследовании не представлено прямых данных о влиянии препарата на поражение периферической нервной системы. Обсуждение В обзорах, посвященных платиноиндуцированной полинейропатии, подчеркнута ключевая роль повреждения митохондрий, нарушения энергетического метаболизма в аксонах и нейронах дорзальных корешковых ганглиев, а также активации свободнорадикальных процессов в развитии и прогрессировании нейропатии. Эти звенья патогенеза полностью совпадают с мишенями, на которые направлено действие Цитофлавина и его компонентов [2, 6, 15]. Компоненты Цитофлавина непосредственно воздействуют на звенья цикла Кребса, улучшая транспозицию электронов в дыхательной цепи, запуская ресинтез АТФ и потенцируя эндогенные антиоксидантные системы, включая глутатионредуктазу и супероксиддисмутазу. Такая метаболическая поддержка может компенсировать энергетический дефицит нейронов при полинейропатии, обусловленной терапией препаратами платины, которые нарушают синтез митохондриальных белков и снижают активность дыхательной цепи [2, 20–23]. Рибофлавин является кофектором флавопротеиновых оксидаз, а никотинамид поддерживает функцию NAD+-зависимых антиоксидантных систем и препятствует апоптозу при оксидативном стрессе. Восстановление митохондриального метаболизма и снижение оксидативного стресса у пациентов с постковидным синдромом способствуют уменьшению уровня провоспалительных цитокинов, что потенциально должно снизить нейровоспаление и ноцицептивную сенсибилизацию при полинейропатии [1, 2]. Восстановление энергетического баланса активирует аксональный транспорт митохондрий, особенно повреждаемый при лечении таксанами. Говоря о нейропротективном потенциале Цитофлавина и его компонентов, необходимо отметить эффективность сукцинатсодержащих препаратов, обладающих иммуномодулирующим и антиоксидантным действием, в лечении различных воспалительных заболеваний. В частности, в исследовании K. Sałat продемонстрировано, что сукцинат и его производные снижают активность NF-κB и уровень провоспалительных цитокинов, что предположительно должно обеспечить нейропротективный эффект при коррекции химиоиндуцированной полинейропатии [14]. Никотинамидрибозид, витамин B3 и предшественник NAD+ продемонстрировали потенциал в доклинических моделях полинейропатии, вызванной химиотерапией, подавляя тактильную и холодовую гиперпатию, вызванную паклитакселом у крыс, и способствуя профилактике повреждения внутриэпидермальных нервных волокон. Механизм действия NR включает активацию сиртуина-1 (SIRT1), поддерживающего деацетилирование α-тубулина через нормализацию NAD+-статуса, что должно восстановить целостность цитоскелета, поврежденного химиотерапией [20]. В работе Н. Zhao и соавт. показано, что инозин усиливает эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек при онкологических заболеваниях. Это особенно актуально для пациентов, получающих химиотерапию. В рандомизированном контролируемом исследовании II фазы медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов, получавших инозин, была на 2,6 месяца дольше, чем в контрольной группе (p = 0,011). Непосредственно в этом исследовании не оценивалась нейропатия объективно, но оно подтверждает безопасность и потенциальную эффективность инозина у онкологических пациентов [10]. Наиболее перспективным сценарием применения Цитофлавина при полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией, могло бы стать профилактическое применение в группах повышенного риска поражения периферических нервов (возраст более 60 лет, предсуществующий диабет, высокая кумулятивная доза химиотерапии и др.), особенно при лечении производными платины и таксанами. Учитывая благоприятный профиль безопасности и отсутствие взаимодействий с химиотерапевтическими агентами, профилактический подход представляется перспективным направлением [20, 22]. Кроме того, важно назначать вспомогательную терапию при появлении первых признаков дистальной сенсорной полинейропатии, поскольку раннее вмешательство значительно облегчает состояние больного. У пациентов с установленной полинейропатией, сопровождаемой когнитивными нарушениями и вегетативной дисфункцией, Цитофлавин может быть интегрирован в состав комплексной реабилитационной программы, включающей физическую активность, когнитивные тренировки и, безусловно, нейропатическую анальгезию (дулоксетин, прегабалин). Несмотря на безопасный профиль и привлекательный патогенетический механизм действия Цитофлавина, в настоящее время недостаточно прямых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), оценивающих эффективность и безопасность препарата при полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией. Перспективными направлениями будущих исследований являются: • проведение многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ с репрезентативной выборкой онкологических пациентов, получающих нейротоксичные химиотерапевтические препараты (таксаны, препараты платины); • оценка динамики клинических симптомов по валидированным шкалам (EORTC QLQ-CIPN20, FACT/GOG-Ntx, NCI-CTCAE) и результатам количественного сенсорного тестирования (QST); • анализ нейрофизиологических параметров (амплитуда и латентность сенсорных потенциалов действия, скорость проведения, игольчатая электромиография при наличии моторного дефицита); • оценка качества жизни, функционального исхода и неврологического статуса, когнитивных функций, эмоциональных нарушений, так как токсическая полинейропатия после химиотерапии часто сопровождается астенией и когнитивными нарушениями; • исследование оптимальных схем дозирования (профилактическое и терапевтическое применение, длительность курса, возможность повторных курсов).
Заключение Цитофлавин – один из перспективных препаратов, используемых для патогенетической терапии токсической полинейропатии после химиотерапии благодаря своему уникальному механизму действия, направленному на восстановление митохондриального метаболизма, снижение оксидативного стресса и модуляцию нейровоспаления. Препарат уже зарекомендовал себя как эффективное средство при диабетической полинейропатии и постковидном синдроме, кроме того, существует когорта доклинических исследований, посвященных нейропротективным свойствам компонентов препарата, что создает прочную научную основу для клинических исследований при токсической полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией [3, 9–11]. Потенциальные клинические сценарии включают профилактическое применение Цитофлавина у пациентов группы высокого риска, раннее терапевтическое вмешательство при первых признаках нейропатии и интеграцию в комплексные программы реабилитации онкологических пациентов. Благоприятный профиль безопасности и отсутствие взаимодействий с химиотерапевтическими агентами делают Цитофлавин особенно привлекательным для использования в онкологической клинической практике [3]. Однако необходимость прямых клинических исследований при полинейропатии, связанной с химиотерапией, остается критически важной для подтверждения эффективности и безопасности препарата в этой специфической популяции пациентов. Вероятно, комбинированные подходы, включающие медикаментозное лечение в сочетании с пререабилитацией и целевой терапией нейропатической боли, будут наиболее эффективными для улучшения исходов у пациентов с осложнениями химиотерапии.
Литература 1. Pozzi E., Terribile G., Cherchi L. et al. Ion channel and transporter involvement in chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (12): 6552. 2. Park S.B., Cetinkaya-Fisgin A., Argyriou A.A. et al. Axonal degeneration in chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity: clinical and experimental evidence. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2023; 94 (11): 962–972. 3. Строков И.А., Трахтенберг Ю.А., Коваленко А.Л. Эффективность и безопасность применения Цитофлавина в терапии диабетической полинейропатии: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования ЦИЛИНДР. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023; 123 (5): 100–107. 4. Zoccarato M., Grisold W., Grisold A. et al. Paraneoplastic neuropathies: what’s new since the 2004 recommended diagnostic criteria. Front. Neurol. 2021; 12: 706169. 5. Loprinzi C.L., Lacchetti C., Bleeker J. et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: ASCO guideline update. J. Clin. Oncol. 2020; 38 (28): 3325–3348. 6. Carlson K., Ocean A.J. Peripheral neuropathy with microtubule-targeting agents: occurrence and management approach. Clin. Breast Cancer. 2011; 11 (2): 73–81. 7. Taboada T.B., Heringer L.D.S., de Oliveira C.L.F. et al. Combination of treadmill training and inosine enhance nerve regeneration and functional recovery after mice sciatic nerve transection. J. Neurosci. Res. 2025; 103 (9): e70080. 8. Cavaletti G., Cornblath D.R., Merkies I.S.J. et al. Patients’ and physicians’ interpretation of chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity. J. Peripher. Nerv. Syst. 2019; 24 (1): 111–119. 9. Was H., Borkowska A., Bagues A. et al. Mechanisms of chemotherapy-induced neurotoxicity. Front. Pharmacol. 2022; 13: 750507. 10. Zhao H., Zhang W., Lu Y. et al. Inosine enhances the efficacy of immune-checkpoint inhibitors in advanced solid tumors: a randomized, controlled, phase 2 study. Cancer Med. 2024; 13 (17): e70143. 11. Snaidr V.A., Damian D.L., Halliday G.M. Nicotinamide for photoprotection and skin cancer chemoprevention: a review of efficacy and safety. Exp. Dermatol. 2019; 28 (Suppl. 1): 15–22. 12. Болотова Е.В., Заболотская Т.Ю., Дудникова А.В. и др. Эффективность Цитофлавина в медицинской реабилитации пациентов пожилого и старческого возраста. Терапевтический архив. 2024; 96 (11): 1063–1068. 13. Лемешевская О.И., Сопрун Л.А., Камаева Э.А. и др. Роль препарата Цитофлавин в коррекции дизавтономии у больных с постковидным синдромом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024; 124 (11): 140–146. 14. Sałat K. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: part 1 – current state of knowledge and perspectives for pharmacotherapy. Pharmacol. Rep. 2020; 72 (3): 486–507. 15. Baumann F.T., Jensen W., Berling-Ernst A. et al. Exercise therapy in oncology – the impact on quality of life and side effects. Dtsch. Arztebl. Int. 2024; 121 (10): 331–337. 16. Терешин А.Е., Кирьянова В.В., Решетник Д.А. Коррекция митохондриальной дисфункции в комплексной реабилитации пациентов, перенесших COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021; 121 (8): 25–29. 17. Plantone D., Pardini M., Rinaldi G. Riboflavin in neurological diseases: a narrative review. Clin. Drug. Investig. 2021; 41 (6): 513–527. 18. Чубыкина С.В., Татаринова М.Ю., Авакян Г.Г., Князев Р.И. Возможности терапии нейропатической боли, обусловленной химиоиндуцированной полинейропатией. Consilium Medicum. 2024; 26 (6): 381–385. 19. Левин О.С., Ващилин В.В., Пикия С. и др. Лечение и реабилитация больных с неврологическими нарушениями после перенесенного COVID-19. Резолюция Международного форума экспертов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023; 123 (2): 44–51. 20. Mattar M., Umutoni F., Hassan M.A. et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a recent update on pathophysiology and treatment. Life (Basel). 2024; 14 (8): 991. 21. Cai Q., Zhao B., Ke Y. The effect of riboflavin on neurological rehabilitation after traumatic brain injury in children. Discov. Med. 2024; 36 (187): 1588–1599. 22. Papadopoulou M., Stamou M., Bakalidou D. et al. Non-pharmacological interventions on pain and quality of life in chemotherapy induced polyneuropathy: systematic review and meta-analysis. In Vivo. 2023; 37 (1): 47–56. 23. Грушина Т.И., Кончугова Т.В., Кульчицкая Д.Б. и др. Методы реабилитации онкологических больных с периферической полинейропатией, индуцированной цитостатиками. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2021; 98 (1): 58–63.
Периферическая полинейропатия, являющаяся токсическим осложнением химиотерапии, часто приводит к прерыванию лечения и снижению качества жизни пациентов. Патогенез полинейропатии включает повреждение митохондрий, оксидативный стресс, нарушение функции ионных каналов и нейровоспаление. В настоящем обзоре проанализирован потенциал Цитофлавина – комбинированного препарата, содержащего сукцинат, инозин, рибофлавин и никотинамид, – для нейропротекции при токсической полинейропатии. Материал и методы. Проведен систематический анализ доступной отечественной и зарубежной литературы, включая доклинические исследования, клинические испытания при полинейропатиях иного генеза (диабетической) и при постковидном синдроме, а также аналогичные исследования лечебного эффекта компонентов Цитофлавина. Оценены доказательства влияния препарата на ключевые звенья патогенеза полинейропатии: восстановление энергетического метаболизма, подавление оксидативного стресса, модуляцию ионных каналов и нейровоспаления. Результаты. Найдено достаточное количество исследований, демонстрирующих эффективность и безопасность компонентов Цитофлавина при лечении полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией. Проанализированы исследования, посвященные лечению полинейропатий иного генеза со схожими механизмами повреждения, эффективность Цитофлавина в них доказана. Вероятно, комбинированные подходы, включающие медикаментозное лечение в сочетании с пререабилитацией и целевой терапией нейропатической боли, будут наиболее эффективными для улучшения исходов у пациентов с осложнениями химиотерапии. Обсуждение. Данные литературы свидетельствуют о том, что Цитофлавин и его компоненты могут быть эффективны при профилактическом применении в группах высокого риска полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией, при раннем терапевтическом вмешательстве при появлении первых признаков нейропатии, а также в составе комплексной реабилитации онкологических пациентов. Однако необходимо отметить отсутствие прямых рандомизированных контролируемых исследований эффективности Цитофлавина при полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией, что требует проведения специализированных клинических испытаний. В литературе достаточно данных о положительных аспектах применения нейропротективных препаратов. Тем не менее опубликованные исследования характеризуются небольшой продолжительностью последующего наблюдения и сжатой оценкой функциональных исходов, что требует дальнейшего изучения. Выводы. Цитофлавин представляет собой многокомпонентный препарат для патогенетической нейропротекции при химиоиндуцированной полинейропатии благодаря его комплексному воздействию на различные механизмы патогенеза повреждения нервной ткани. Благоприятный профиль безопасности и отсутствие взаимодействий с химиотерапевтическими агентами обеспечивают его потенциал в клиническом применении. Для определения оптимальных схем дозирования, оценки эффективности в профилактическом и терапевтическом режимах, а также разработки алгоритмов применения при различных типах химиотерапии необходимы многоцентровые двойные слепые плацебо-контролируемые исследования на репрезентативных выборках онкологических пациентов.
Введение
Полинейропатия, ассоциированная с применением противоопухолевых препаратов, представляет собой одно из токсических осложнений лечения онкологических заболеваний, которое развивается у 30–40% пациентов, получающих нейротоксичные химиотерапевтические препараты. Чаще всего данное осложнение обусловлено приемом цитостатиков (производные платины, таксаны, винкаалкалоиды, эрибулин, ингибиторы топоизомеразы), таргетных препаратов (ингибиторы тирозинкиназ, ингибиторы EGFR, ингибиторы ангиогенеза, BRAF-ингибиторы) и др. Эти соединения вызывают хроническую полинейропатию, характеризующуюся чувствительными нарушениями, парестезиями и часто инвалидизирующей нейропатической болью. По данным последних исследований, проявления полинейропатии могут сохраняться в течение нескольких месяцев или даже лет после завершения химиотерапии [1–3]. Изменение метода лечения рака из-за развивающейся полинейропатии требуется 10–65% пациентов; примерно у 1/3 больных химиотерапию необходимо прекратить [4]. У большинства пациентов полинейропатия, ассоциированная с химиотерапией, развивается в течение первых трех-четырех циклов лечения, при этом симптомы постепенно прогрессируют, а после завершения лечения состояние стабилизируется. У 25% больных симптомы могут сохраняться в течение нескольких лет после прекращения курса лечения. Как правило, у пациентов наблюдаются симметричная потеря чувствительности, выраженные сенсорные симптомы в области крестца, болевые приступы и ухудшение координации движений. Особо следует выделить полинейропатию, связанную с применением препаратов платины, поскольку оксалиплатин может вызывать характерные острые преходящие дизестезии, появляющиеся на холоде, уже после первых инфузий, в то время как нейротоксичность как оксалиплатина, так и цисплатина обычно усиливается в течение нескольких месяцев после окончания химиотерапии (так называемый феномен подъема). Затем состояние пациента постепенно улучшается, но в отдельных случаях сохраняется хронический болевой синдром с дизестезией, гипералгезией, тактильной и термической аллодинией и спонтанной болью. При применении паклитаксела также сообщалось об остром болевом синдроме, связанном с патологией нервной системы [4, 5]. Новые антимикротрубочковые препараты могут вызывать аксональную, преимущественно сенсорную полинейропатию, как и более старые таксаны [6]. Основной жалобой пациентов является нейропатическая боль, по поводу которой они обращаются к разным специалистам. Часто именно из-за боли снижается качество жизни, происходит социальная дезадаптация и пациент становится нетрудоспособным, что обусловливает важность профилактики данного осложнения, его ранней диагностики и лечения. При нейропатической боли дискомфорт вызван повреждением центральной или периферической соматосенсорной системы, и болевой синдром часто сопровождается вегетативными, чувствительными, двигательными нарушениями. Болевые стимулы развиваются даже в отсутствие очевидного болевого раздражителя. Патогенетические механизмы токсической полинейропатии разнообразны и направлены на разные звенья нервной системы. Это прямое повреждение митохондрий, оксидативный стресс, нарушение функции ионных каналов, дисфункция аксонального транспорта и нейровоспаление [7, 8]. Повреждающее воздействие на митохондрии в большей степени оказывают таксаны, бортезомиб, алкалоиды барвинка, препараты платины [9, 10]. На ионные каналы негативно влияет преимущественно оксалиплатин. Микротрубочки повреждаются главным образом после лечения таксанами, эрибулином, бортезомибом, иксабепилоном и бентуксимабом ветодином. Нарушение целостности нервного окончания чаще всего отмечается после курсов таксанов и бортезомиба, поражение ганглия нервного корешка – после терапии бортезомибом и препаратами платины. Таким образом, все противоопухолевые препараты в той или иной степени нейротоксичны, но имеют разные точки приложения [9]. Центральным звеном патогенеза повреждения нервного волокна является оксидативный стресс: избыточное накопление активных форм кислорода и азота нарушает антиоксидантную защиту нейронов, что приводит к повреждению липидного слоя мембран клеток, нарушению целостности аксонов и активации процессов апоптоза. Вторичным механизмом служит нейровоспаление: химиотерапевтические препараты активируют астроциты и микроглию, вызывая повышение уровня провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина (ИЛ) 1β, ИЛ-6) и снижение противовоспалительного цитокина ИЛ-10, что усиливает ноцицептивную сигнализацию и способствует развитию хронической нейропатической боли [2, 5, 6]. Нарушение функции ионных каналов также вносит существенный вклад в патогенез: увеличение экспрессии переносящих напряжение натриевых каналов в ноцицептивных нейронах приводит к гипервозбудимости, что клинически проявляется спонтанным возбуждением нервных волокон и парестезиями, которые тяжело переносятся больными [2, 8]. Применение каждого цитостатика становится предпосылкой для развития токсической полинейропатии по разным патогенетическим механизмам. Понимание механизма повреждения – ключ к успешной профилактике и лечению. Всего около 70% пациентов страдают полинейропатией после химиотерапии и 30% пациентов испытывают нейропатическую боль [9]. Как указано в рекомендациях Американского общества клинической онкологии и Европейского общества медицинской онкологии 2020 г., эффективность терапии нейропатической боли у онкологических пациентов остается недостаточной [11], что диктует необходимость разработки новых фармакологических препаратов, способных улучшить качество жизни пациентов с онкологическими заболеваниями и обеспечить им доступ к противоопухолевому лечению с менее тяжелыми побочными эффектами. В настоящем обзоре проанализированы данные по использованию Цитофлавина (комбинированного препарата, содержащего янтарную кислоту, инозин, рибофлавин и никотинамид) и его отдельных компонентов в качестве патогенетических средств метаболической и антиоксидантной нейропротекции при полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией. Цитофлавин разработан для коррекции митохондриального метаболизма и восстановления энергетического баланса клеток, поврежденных гипоксией или оксидативным стрессом. Каждый из четырех активных компонентов, входящих в состав препарата Цитофлавин, обладает специфической фармакологической активностью [3, 12, 13]. Согласно результатам обзора литературы за последние 5 лет, целенаправленная терапия осложнений химиотерапии физическими упражнениями под контролем медицинского персонала общедоступна и безопасна. Улучшение было достигнуто по восьми конечным точкам (тревога, депрессия, усталость, качество жизни, физическая функция, вторичный лимфатический отек после удаления молочной железы, недержание мочи, постмастэктомический болевой синдром при раке молочной железы). Кроме того, стандартные методики лечебной физкультуры оказывают благоприятное влияние на качество сна, уменьшают кардиотоксичность и нормализуют когнитивные функции. Однако в отношении полинейропатии, индуцированной химиотерапией, убедительных данных об эффективности физических методов реабилитации не получено. Таким образом, помимо доступных физических и физиотерапевтических методов необходимо многофакторное воздействие, которое позволит уменьшить проявления полинейропатии [12, 14]. Критерии поиска и включения литературных источников Поиск литературных источников проводили в ноябре 2025 г. в электронных базах данных PubMed и Scopus. Для предметного поиска применяли медицинские предметные рубрики (Medical Subject Headings, MeSH). Использовали следующие термины MeSH: токсическая полинейропатия; полинейропатия, ассоциированная с химиотерапией; реабилитация; химиотерапия; нейропротекция; Цитофлавин; инозин; рибофлавин; никотинамид; сукцинат. Дата выхода публикаций была ограничена 25 годами (2020–2025), в основном процитированы источники, опубликованные в течение последних 5 лет. Всего проанализировано 16 зарубежных источников, общее количество работ – 29. В обзор включены статьи, основанные на клинических исследованиях с участием пациентов, а также экспериментальных исследованиях на моделях полинейропатии у животных. Критерии включения: • наличие у всех испытуемых проявлений полинейропатии; • размер выборки – не менее 10 субъектов; • поражение нервов подтверждено данными электронейромиографии и/или гистологического исследования. В обзоре рассмотрены различные аспекты развития повреждения периферических нервов, а также способы коррекции и восстановления нервного волокна: • проанализированы доклинические данные об использовании Цитофлавина и его компонентов при полинейропатии; • приведены клинические данные о лечении диабетической полинейропатии; • рассмотрены клинические данные о применении Цитофлавина и его компонентов для лечения поражений нервов и дизавтономии в рамках постковидного синдрома; • проведен анализ использования сукцинатов при лечении полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией. В статье освещены сходства и различия механизмов повреждения нервного волокна и аспекты безопасности применения препарата Цитофлавин и его компонентов. Потенциальное использование Цитофлавина продиктовано клинической необходимостью, поскольку постхимиотерапевтический период часто осложняется полинейропатией, проявления которой значительно снижают качество жизни пациентов и часто сохраняются спустя более 2 лет после окончания курсов химиотерапии. Анализ доклинических данных Механизм действия Цитофлавина основан на его антиоксидантных свойствах. В исследованиях последних лет показано, что Цитофлавин и его компоненты обладают антигипоксическими и цитопротективными эффектами в моделях острой аллоксановой интоксикации. Препарат способствует улучшению нейромышечной проводимости, восстановлению уровня аденозинтрифосфата (АТФ) в нейронах и, как следствие, снижению оксидативного стресса. В исследованиях, проведенных на моделях животных с диабетической полинейропатией, получены схожие результаты. Производные 3-гидроксипиридина и янтарной кислоты продемонстрировали ноотропный и антиоксидантный потенциал в доклинических моделях, подтвердив целесообразность использования сукцинатсодержащих препаратов при хронических нейрометаболических поражениях различных элементов нервной системы [15–18]. Рассмотрим нейропротективные свойства инозина. В исследовании T.B. Taboada и соавт. продемонстрировано, что прием инозина в сочетании с физической терапией на беговой дорожке значительно ускоряет функциональное восстановление и регенерацию седалищного нерва после его полного перерезания у мышей. Кроме того, комбинированная терапия способствовала улучшению электрофизиологических показателей (увеличились амплитуда и латентность потенциала действия). Патоморфологические данные подтвердили восстановление миелина и увеличение выживания нейронов в спинном мозге и дорзальных корешковых ганглиях. Применение инозина активировало аденозиновые A2A-рецепторы и повысило экспрессию нейрофиламента-200, что указывает на усиление аксональной целостности и регенерации [7]. E. Pozzi и соавт. подчеркивают ключевую роль работы ионных каналов в патогенезе полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией. Препараты платины вызывают повышение экспрессии транзиторных рецепторных потенциалов в тригеминальных ганглиях, что приводит к гипервозбудимости ноцицептивных нейронов. Ингибирование этих каналов снижает аллодинию и температурную гиперчувствительность – наиболее мучительные симптомы у пациентов после химиотерапии. Хотя прямое влияние Цитофлавина на ионные каналы при полинейропатии не изучалось, можно предположить, что антиоксидантные и противовоспалительные свойства такого компонента, как инозин, могут модулировать патологическую активацию каналов [1]. Клинические данные: применение Цитофлавина при диабетической полинейропатии Самое крупное исследование эффективности Цитофлавина при поражении периферической нервной системы – многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое исследование ЦИЛИНДР – было посвящено дистальной сенсомоторной диабетической полинейропатии. В исследование были включены 216 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (возраст 45–74 лет), разделенных на две группы: пациенты 1-й группы в течение 10 дней получали внутривенные инфузии Цитофлавина с последующим пероральным приемом препарата в течение 75 дней, пациенты 2-й группы получали плацебо. Изменение суммарного балла по шкале Total Symptom Score (TSS) составило −2,65 в группе Цитофлавина и −1,73 в группе плацебо (p < 0,001). Цитофлавин обеспечивал на 53% более выраженное снижение интенсивности нейропатических симптомов по сравнению с плацебо. Уменьшение парестезий и онемения регистрировалось уже к 11-му дню терапии, а к концу лечебного курса наблюдалось значимое снижение интенсивности нейропатической боли. Эффект Цитофлавина отмечен как в подгруппе пациентов с хорошей компенсацией сахарного диабета (HbA1c < 8,0%), так и в подгруппе с недостаточной компенсацией (HbA1c ≥ 8,0%), однако более выраженная динамика была достигнута при исходно умеренной тяжести симптомов (TSS ≤ 7,5) [3]. Выраженность паралгезии и парестезии, оцененная по шкале TSS, статистически более значимо снизилась в 1-й группе, при этом эффект был достаточно устойчивым, что указывает не только на симптоматическое, но и некоторое патогенетическое действие препарата на процесс развития нейропатической боли. Цитофлавин продемонстрировал благоприятный профиль безопасности. Препарат хорошо переносился, без статистически значимых различий по частоте серьезных нежелательных явлений в сравнении с плацебо, что важно для его потенциального применения у онкологических пациентов с коморбидной соматической патологией. Клинические данные: применение Цитофлавина при дисавтономии в составе постковидного синдрома Серия клинических исследований демонстрирует эффективность Цитофлавина при постковидном синдроме, характеризующемся астенией, когнитивным дефицитом и дисавтономией с предполагаемым вовлечением малых волокон периферической нервной системы [13]. Коррекции дисавтономии после перенесенного COVID-19 было посвящено исследование с участием 70 пациентов с постковидным синдромом. Использование в терапии Цитофлавина в течение 35 дней способствовало нормализации показателей вариабельности сердечного ритма и снижению выраженности астенического синдрома (p = 0,0498). Авторы интерпретируют это как возможное влияние Цитофлавина на автономную нейропатию с преобладанием поражения блуждающего нерва. Выявлена статистически значимая корреляция между динамикой показателей вариабельности сердечного ритма и улучшением показателей субъективной шкалы оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI), что подтверждает комплексное действие препарата на нейровегетативное состояние пациентов [19]. Н.В. Болотова и соавт. показали, что добавление Цитофлавина к стандартной программе амбулаторной реабилитации пациентов после COVID-19 сопровождалось более выраженным снижением утомляемости (MFI-20) (p < 0,00001), уменьшением тревоги и депрессии (HADS) (p < 0,0001), улучшением когнитивных функций (MMSE) (p < 0,0001) и увеличением толерантности к физическим нагрузкам по 6-минутному тесту ходьбы (p < 0,0001) по сравнению с группой пациентов, получавших только стандартную реабилитацию [12]. Однако в исследовании не представлено прямых данных о влиянии препарата на поражение периферической нервной системы. Обсуждение В обзорах, посвященных платиноиндуцированной полинейропатии, подчеркнута ключевая роль повреждения митохондрий, нарушения энергетического метаболизма в аксонах и нейронах дорзальных корешковых ганглиев, а также активации свободнорадикальных процессов в развитии и прогрессировании нейропатии. Эти звенья патогенеза полностью совпадают с мишенями, на которые направлено действие Цитофлавина и его компонентов [2, 6, 15]. Компоненты Цитофлавина непосредственно воздействуют на звенья цикла Кребса, улучшая транспозицию электронов в дыхательной цепи, запуская ресинтез АТФ и потенцируя эндогенные антиоксидантные системы, включая глутатионредуктазу и супероксиддисмутазу. Такая метаболическая поддержка может компенсировать энергетический дефицит нейронов при полинейропатии, обусловленной терапией препаратами платины, которые нарушают синтез митохондриальных белков и снижают активность дыхательной цепи [2, 20–23]. Рибофлавин является кофектором флавопротеиновых оксидаз, а никотинамид поддерживает функцию NAD+-зависимых антиоксидантных систем и препятствует апоптозу при оксидативном стрессе. Восстановление митохондриального метаболизма и снижение оксидативного стресса у пациентов с постковидным синдромом способствуют уменьшению уровня провоспалительных цитокинов, что потенциально должно снизить нейровоспаление и ноцицептивную сенсибилизацию при полинейропатии [1, 2]. Восстановление энергетического баланса активирует аксональный транспорт митохондрий, особенно повреждаемый при лечении таксанами. Говоря о нейропротективном потенциале Цитофлавина и его компонентов, необходимо отметить эффективность сукцинатсодержащих препаратов, обладающих иммуномодулирующим и антиоксидантным действием, в лечении различных воспалительных заболеваний. В частности, в исследовании K. Sałat продемонстрировано, что сукцинат и его производные снижают активность NF-κB и уровень провоспалительных цитокинов, что предположительно должно обеспечить нейропротективный эффект при коррекции химиоиндуцированной полинейропатии [14]. Никотинамидрибозид, витамин B3 и предшественник NAD+ продемонстрировали потенциал в доклинических моделях полинейропатии, вызванной химиотерапией, подавляя тактильную и холодовую гиперпатию, вызванную паклитакселом у крыс, и способствуя профилактике повреждения внутриэпидермальных нервных волокон. Механизм действия NR включает активацию сиртуина-1 (SIRT1), поддерживающего деацетилирование α-тубулина через нормализацию NAD+-статуса, что должно восстановить целостность цитоскелета, поврежденного химиотерапией [20]. В работе Н. Zhao и соавт. показано, что инозин усиливает эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек при онкологических заболеваниях. Это особенно актуально для пациентов, получающих химиотерапию. В рандомизированном контролируемом исследовании II фазы медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов, получавших инозин, была на 2,6 месяца дольше, чем в контрольной группе (p = 0,011). Непосредственно в этом исследовании не оценивалась нейропатия объективно, но оно подтверждает безопасность и потенциальную эффективность инозина у онкологических пациентов [10]. Наиболее перспективным сценарием применения Цитофлавина при полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией, могло бы стать профилактическое применение в группах повышенного риска поражения периферических нервов (возраст более 60 лет, предсуществующий диабет, высокая кумулятивная доза химиотерапии и др.), особенно при лечении производными платины и таксанами. Учитывая благоприятный профиль безопасности и отсутствие взаимодействий с химиотерапевтическими агентами, профилактический подход представляется перспективным направлением [20, 22]. Кроме того, важно назначать вспомогательную терапию при появлении первых признаков дистальной сенсорной полинейропатии, поскольку раннее вмешательство значительно облегчает состояние больного. У пациентов с установленной полинейропатией, сопровождаемой когнитивными нарушениями и вегетативной дисфункцией, Цитофлавин может быть интегрирован в состав комплексной реабилитационной программы, включающей физическую активность, когнитивные тренировки и, безусловно, нейропатическую анальгезию (дулоксетин, прегабалин). Несмотря на безопасный профиль и привлекательный патогенетический механизм действия Цитофлавина, в настоящее время недостаточно прямых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), оценивающих эффективность и безопасность препарата при полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией. Перспективными направлениями будущих исследований являются: • проведение многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ с репрезентативной выборкой онкологических пациентов, получающих нейротоксичные химиотерапевтические препараты (таксаны, препараты платины); • оценка динамики клинических симптомов по валидированным шкалам (EORTC QLQ-CIPN20, FACT/GOG-Ntx, NCI-CTCAE) и результатам количественного сенсорного тестирования (QST); • анализ нейрофизиологических параметров (амплитуда и латентность сенсорных потенциалов действия, скорость проведения, игольчатая электромиография при наличии моторного дефицита); • оценка качества жизни, функционального исхода и неврологического статуса, когнитивных функций, эмоциональных нарушений, так как токсическая полинейропатия после химиотерапии часто сопровождается астенией и когнитивными нарушениями; • исследование оптимальных схем дозирования (профилактическое и терапевтическое применение, длительность курса, возможность повторных курсов).
Заключение Цитофлавин – один из перспективных препаратов, используемых для патогенетической терапии токсической полинейропатии после химиотерапии благодаря своему уникальному механизму действия, направленному на восстановление митохондриального метаболизма, снижение оксидативного стресса и модуляцию нейровоспаления. Препарат уже зарекомендовал себя как эффективное средство при диабетической полинейропатии и постковидном синдроме, кроме того, существует когорта доклинических исследований, посвященных нейропротективным свойствам компонентов препарата, что создает прочную научную основу для клинических исследований при токсической полинейропатии, ассоциированной с химиотерапией [3, 9–11]. Потенциальные клинические сценарии включают профилактическое применение Цитофлавина у пациентов группы высокого риска, раннее терапевтическое вмешательство при первых признаках нейропатии и интеграцию в комплексные программы реабилитации онкологических пациентов. Благоприятный профиль безопасности и отсутствие взаимодействий с химиотерапевтическими агентами делают Цитофлавин особенно привлекательным для использования в онкологической клинической практике [3]. Однако необходимость прямых клинических исследований при полинейропатии, связанной с химиотерапией, остается критически важной для подтверждения эффективности и безопасности препарата в этой специфической популяции пациентов. Вероятно, комбинированные подходы, включающие медикаментозное лечение в сочетании с пререабилитацией и целевой терапией нейропатической боли, будут наиболее эффективными для улучшения исходов у пациентов с осложнениями химиотерапии.
Литература 1. Pozzi E., Terribile G., Cherchi L. et al. Ion channel and transporter involvement in chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (12): 6552. 2. Park S.B., Cetinkaya-Fisgin A., Argyriou A.A. et al. Axonal degeneration in chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity: clinical and experimental evidence. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2023; 94 (11): 962–972. 3. Строков И.А., Трахтенберг Ю.А., Коваленко А.Л. Эффективность и безопасность применения Цитофлавина в терапии диабетической полинейропатии: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования ЦИЛИНДР. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023; 123 (5): 100–107. 4. Zoccarato M., Grisold W., Grisold A. et al. Paraneoplastic neuropathies: what’s new since the 2004 recommended diagnostic criteria. Front. Neurol. 2021; 12: 706169. 5. Loprinzi C.L., Lacchetti C., Bleeker J. et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: ASCO guideline update. J. Clin. Oncol. 2020; 38 (28): 3325–3348. 6. Carlson K., Ocean A.J. Peripheral neuropathy with microtubule-targeting agents: occurrence and management approach. Clin. Breast Cancer. 2011; 11 (2): 73–81. 7. Taboada T.B., Heringer L.D.S., de Oliveira C.L.F. et al. Combination of treadmill training and inosine enhance nerve regeneration and functional recovery after mice sciatic nerve transection. J. Neurosci. Res. 2025; 103 (9): e70080. 8. Cavaletti G., Cornblath D.R., Merkies I.S.J. et al. Patients’ and physicians’ interpretation of chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity. J. Peripher. Nerv. Syst. 2019; 24 (1): 111–119. 9. Was H., Borkowska A., Bagues A. et al. Mechanisms of chemotherapy-induced neurotoxicity. Front. Pharmacol. 2022; 13: 750507. 10. Zhao H., Zhang W., Lu Y. et al. Inosine enhances the efficacy of immune-checkpoint inhibitors in advanced solid tumors: a randomized, controlled, phase 2 study. Cancer Med. 2024; 13 (17): e70143. 11. Snaidr V.A., Damian D.L., Halliday G.M. Nicotinamide for photoprotection and skin cancer chemoprevention: a review of efficacy and safety. Exp. Dermatol. 2019; 28 (Suppl. 1): 15–22. 12. Болотова Е.В., Заболотская Т.Ю., Дудникова А.В. и др. Эффективность Цитофлавина в медицинской реабилитации пациентов пожилого и старческого возраста. Терапевтический архив. 2024; 96 (11): 1063–1068. 13. Лемешевская О.И., Сопрун Л.А., Камаева Э.А. и др. Роль препарата Цитофлавин в коррекции дизавтономии у больных с постковидным синдромом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024; 124 (11): 140–146. 14. Sałat K. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: part 1 – current state of knowledge and perspectives for pharmacotherapy. Pharmacol. Rep. 2020; 72 (3): 486–507. 15. Baumann F.T., Jensen W., Berling-Ernst A. et al. Exercise therapy in oncology – the impact on quality of life and side effects. Dtsch. Arztebl. Int. 2024; 121 (10): 331–337. 16. Терешин А.Е., Кирьянова В.В., Решетник Д.А. Коррекция митохондриальной дисфункции в комплексной реабилитации пациентов, перенесших COVID-19. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021; 121 (8): 25–29. 17. Plantone D., Pardini M., Rinaldi G. Riboflavin in neurological diseases: a narrative review. Clin. Drug. Investig. 2021; 41 (6): 513–527. 18. Чубыкина С.В., Татаринова М.Ю., Авакян Г.Г., Князев Р.И. Возможности терапии нейропатической боли, обусловленной химиоиндуцированной полинейропатией. Consilium Medicum. 2024; 26 (6): 381–385. 19. Левин О.С., Ващилин В.В., Пикия С. и др. Лечение и реабилитация больных с неврологическими нарушениями после перенесенного COVID-19. Резолюция Международного форума экспертов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023; 123 (2): 44–51. 20. Mattar M., Umutoni F., Hassan M.A. et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a recent update on pathophysiology and treatment. Life (Basel). 2024; 14 (8): 991. 21. Cai Q., Zhao B., Ke Y. The effect of riboflavin on neurological rehabilitation after traumatic brain injury in children. Discov. Med. 2024; 36 (187): 1588–1599. 22. Papadopoulou M., Stamou M., Bakalidou D. et al. Non-pharmacological interventions on pain and quality of life in chemotherapy induced polyneuropathy: systematic review and meta-analysis. In Vivo. 2023; 37 (1): 47–56. 23. Грушина Т.И., Кончугова Т.В., Кульчицкая Д.Б. и др. Методы реабилитации онкологических больных с периферической полинейропатией, индуцированной цитостатиками. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2021; 98 (1): 58–63.
