Шатохина Е.А., Туркина А.Г., Круглова Л.С., Журавлев С.В. Терапия дерматологических
нежелательных явлений ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl.
нежелательных явлений ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl.
DOI 10.46393/3034722Х_2026_1_6–14
Резюме
На фоне применения ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl в терапии хронического миелоидного лейкоза и других забо- леваний возникает большой спектр дерматологических нежелательных явлений (дНЯ), требующих изучения их специ- фики и определения своевременного и оптимального дерматологического лечения. В связи с этим разработка и внедре- ние новых методов терапии дНЯ представляют актуальную проблему современной гематологии и дерматологии. Материал и методы. В исследование были включены 36 пациентов с нарушениями кератинизации I–II степени тяжести (псориазиформные, лихеноидные реакции кожи, фолликулярный кератоз), возникшими в результате лечения инги- биторами Bcr-Аbl. Участники исследования были разделены на группы 1а, 1б, 1в в зависимости от схемы лечения дан- ной кожной реакции. Во всех группах использовались эмоленты (липидовосполняющий крем, крем с мочевиной 10%). В дополнение к эмолентам пациентам группы 1а назначали 1% гидрокортизоновую мазь, пациентам группы 1б – мазь, содержащую 0,05% дипропионат бетаметазона и 0,005% кальципотриол. В группе 1в помимо мази, содержащей 0,05% дипропионат бетаметазона и 0,005% кальципотриол, была добавлена гипотоническая термальная вода Avène. Продол- жительность исследования составила 6 недель, проводилась динамическая оценка клинических индексов и качества жизни. Результаты. Доказана эффективность метода лечения дНЯ в группах 1б и 1в, но дополнение сопроводительной терапии термальной водой в группе 1в способствовало достоверному улучшению оценки IGA шелушения уже через неделю терапии, как и субъективного ощущения сухости, которая в меньшей степени через 2 недели беспокоила пациентов группы 1в, в то время как в группе 1б ощущение сухости было более выраженным (p < 0,05), а в группе 1а осталось поч- ти без изменений по сравнению с точкой 0, обнаружив достоверные отличия от групп 1б и 1в по этому показателю (p < 0,05). По показателю IGA шелушения разрыв между группами увеличился во 2-й контрольной точке, установлены достоверные различия (p < 0,05) между группами 1а и 1в, лучшую динамику до полного исчезновения шелушения про- демонстрировал показатель в группе 1в. Значения этих показателей отразились на BSA и DLQI, которые имели лучшие показатели в группе 1в, где в сопроводительном лечении использовалась термальная вода перед нанесением кремов. Заключение. Наиболее эффективным методом лечения нарушений кератинизации, индуцированных ингибиторами Bcr-Abl, является комбинированная сопроводительная терапия, включающая эмоленты (липидовосстанавливающий крем, крем с 10% мочевиной), крем с дипропионатом бетаметазона и кальципотриолом и использование гипотониче- ской термальной воды Avène перед нанесением кремов.
Введение
Самой важной клеточной мишенью ингибиторов тирозинкиназы, предназначенных для лечения хрони- ческого миелоидного лейкоза (ХМЛ), является белок Bcr-Abl, который играет ключевую роль в развитии ХМЛ и острого лимфобластного лейкоза В-клеток [1]. Первый ингибитор Bcr-Abl – иматиниб вызывает полный ответ у 91% пациентов с хронической фазой ХМЛ, однако на более поздних стадиях заболевания часто наблюдает- ся резистентность [2]. Нилотиниб и дазатиниб способ- ны преодолевать устойчивость иматиниба при лечении ХМЛ. Нилотиниб – селективный ингибитор Bcr-Abl – обладает более сильным, нежели иматиниб, действием против Bcr-Abl дикого типа, а также активен в отноше- нии устойчивых к иматинибу форм при измененных ва- риантах химерного гена BCR-ABL1 и соответствующего белка (за исключением T315I). Дазатиниб представляет собой двойной ингибитор Bcr-Abl и SRC [3]. Другим активным ингибитором Bcr-Abl является понатиниб, который характеризуется большей эффективностью, чем иматиниб, и может быть эффективен у пациентов с устойчивостью к иматинибу, а также воздействует на T315I мутантного типа (табл. 1) [4]. По данным литературы, среди дерматологических нежелательных явлений (дНЯ) ингибиторов Bcr-Abl наи- более часто встречается сыпь, при этом ее характеристи- ки подробно не описаны, за исключением макулопапу- лезной сыпи как реакции на иматиниб – один из самых изученных препаратов этой группы. Также есть данные о влиянии ингибиторов Bcr-Abl на меланогенез, что при- водит к депигментации и гиперпигментации кожных покровов. Сравнение эффективности и побочных ре акций основных используемых для лечения ХМЛ инги- биторов Bcr-Аbl (иматиниба, нилотиниба и дазатиниба) показало, что сыпь была одним из наиболее распростра- ненных негематологических побочных эффектов [5–10], но в большинстве исследований не приводятся ее точные морфологические характеристики. На фоне таргетной терапии часто возникают пиг- ментные изменения, такие как депигментация волос и, в меньшей степени, кожи или ее придатков. Белок c-Kit участвует в физиологии меланоцитов, регулируя меланогенез и пролиферацию, миграцию и выжива- ние меланоцитов [11]. Иматиниб, ингибируя с-Kit, мо- жет вызывать гипопигментацию или депигментацию кожи у 40% пациентов, чаще всего с более темным фототипом кожи [12–14]. В некоторых случаях может наблюдаться синеватая пигментация полости рта [15]. Кожная депигментация может быть локализованной или диффузной, развивается после нескольких недель терапии и обычно исчезает по окончании лечения. В некоторых случаях описано ухудшение существую- щего витилиго или даже гиперпигментация [16]. Нило- тиниб и дазатиниб также вызывают пигментные изме- нения, но реже [17]. При макулопапулезной сыпи слабой степени реко- мендованы местные стероидные средства [18], местные (крем с доксепином) или пероральные антигистамин- ные препараты (цетиризин 10 мг перорально ежедневно или гидроксизин 25–75 мг перорально вечером), в более тяжелых случаях – короткий курс системных глюкокор- тикостероидов. Как правило, при кожной сыпи низкой степени тяжести нет необходимости прерывать терапию иматинибом, в то время как пациентам с рефрактерной сыпью высокой степени тяжести может потребоваться прекращение приема препарата [19]. В особо тяжелых случаях можно рассмотреть назначение ингибиторов тирозинкиназы второй линии [20]. У пациентов, получавших иматиниб, может раз- виться лихеноидный дерматит, обычно через 2–3 ме- сяца после начала лечения [8, 21, 22]. Поражения кожи и слизистой оболочки имеют различную локализацию. При высыпаниях слабой степени тяжести используют- ся местные стероидные кремы, в более тяжелых случаях назначаются системные глюкокортикостероиды в низ ких дозах (преднизолон 30 мг перорально). В отсутствие эффекта терапии требуется временное прекращение приема иматиниба или снижение его дозы [9, 21, 23, 24]. Другие кожные нежелательные явления, связанные с иматинибом, такие как псориазоподобные высыпания, розовый лишай, острый генерализованный пустулез, нейтрофильный дерматоз, ксероз и хейлит, довольно редки, в связи с чем опыт их коррекции ограничен. На фоне приема понатиниба могут наблюдаться их- тиозоподобные высыпания. Они представляют собой эритематозную сыпь, возникающую примерно через ме- сяц после начала терапии. Лечение заключается в актив- ном смягчении, применении высокоэффективных мест- ных стероидов и кератолитических кремов, содержащих мочевину. Комбинации местных препаратов позволяют продолжить лечение понатинибом при условии контро- ля кожных изменений [25, 26]. Таким образом, на фоне применения различных тар- гетных препаратов возникает большой спектр дНЯ, тре- бующих своевременного и оптимального дерматологи- ческого лечения. В связи с этим разработка и внедрение новых методов терапии данных нежелательных явлений является актуальной проблемой современной онколо- гии и дерматологии. Материал и методы В исследование были включены 36 пациентов с на- рушениями кератинизации I–II степени тяжести, такими как псориазиформные, лихеноидные кожные реакции и фолликулярный кератоз, возникшими в результате ле- чения ингибиторами Bcr-Аbl. Диагноз дНЯ устанавлива- ли на основании жалоб, анамнестических данных, объек- тивного статуса. Проводили подробный опрос пациентов о предшествующей кожным изменениям противоопухо- левой терапии, ее переносимости. Отмечали срок появ- ления дерматологических реакций, их выраженность и скорость развития, изменения на фоне поддержива- ющей дерматологической терапии. Проводили тщатель- ный осмотр кожных покровов и придатков кожи, фото- графирование кожных изменений до и после лечения. Все пациенты проходили анкетирование для оценки дерматологического индекса качества жизни (Dermatology Life Quality Index, DLQI). Для определения тяжести дНЯ использовали эта- лонную шкалу тяжести различных нежелательных явле- ний противоопухолевой терапии, в том числе кожных, разработанную Национальным институтом рака США (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v.4.03) [27], которая опи- сывает побочные эффекты, их серьезность и влияние на повседневную жизнь. Участники исследования были распределены в группы 1а, 1б, 1в для определения опти- мальной схемы лечения дНЯ. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и степени выраженности нарушений кератинизации (табл. 2). Во всех группах использовались эмоленты (липи- довосполняющий крем 1 раз в день, крем с мочевиной 10% 1 раз в день в течение 6 недель). Пациенты группы 1а в дополнение к эмолентам получали 1% гидрокорти- зоновую мазь 2 раза в день в течение 6 недель. Пациен- ты группы 1б помимо эмолентов применяли мазь, со- держащую 0,05% дипропионат бетаметазона и 0,005% кальципотриол, 2 раза в день в течение 6 недель. В группе 1в, кроме мази, содержащей 0,05% дипропио- нат бетаметазона и 0,005% кальципотриол 2 раза в день в течение 6 недель, была добавлена гипотоническая термальная вода Avène 2 раза в день в течение 6 недель. Гипотоническую термальную воду распыляли на по- врежденные участки кожи с расстояния 15 см за 15 ми- нут до нанесения кремов, излишки удаляли бумажны- ми салфетками. Термальная вода Avène относится к водам с низкой минерализацией (до 500 мг/л) и содержит микроэлемен- ты, играющие ведущую роль в обменных внутрикле- точных процессах и способствующие восстановлению барьерной функции кожи. Особый интерес представля- ет биологическая составляющая термальной воды – ак- тивные субстанции (липополисахариды, аминокислоты, сахара) и специфичные микроорганизмы: в 2001 г. в ис- следованиях на базе лаборатории Avène было подтверж- дено наличие в ее составе глубоководной специфиче- ской микрофлоры, представленной микроорганизмом Аquafilius dolomia (зарегистрирован в Институте Пасте- ра в 2004 г.), который продуцирует активные субстан- ции, обусловливающие действие в отношении количест венно или качественно измененной микробиоты кожи и, что особенно важно, подавления роста Staphylococcus aureus [28–31]. Имеются публикации об эффективности термальной воды при реабилитации онкологических па- циентов [30, 31]. Для оценки качества жизни использовался DLQI, выраженности и тяжести кожного процесса – индекс IGA (Investigator’s Global Assessment – глобальная оценка исследователем, от 0 до 5 баллов), распространенности высыпаний – индекс BSA (body surface area – площадь поверхности тела), выражающийся в процентном по- ражении кожного покрова. Субъективные ощущения (зуд и ощущение сухости) оценивались с помощью ви- зуальной аналоговой шкалой (ВАШ, от 0 до 5 баллов). Контрольные точки исследования: до лечения – нулевая точка, через 2 недели лечения – 1-я контрольная точка, через 4 недели – 2-я контрольная точка, через 6 недель терапии – 3-я контрольная точка. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica 13.5. Использо- вали методы описательной, а также непараметрической статистики: для определения достоверности различий средних значений применяли критерий Манна–Уитни, статистической значимости межгрупповых различий – критерий Краскела–Уоллиса, различия категориальных показателей – критерий χ 2 Пирсона, значимости измене- ний в группах по интервалам исследования – критерий Вилкоксона для связанных выборок. Результаты Качество жизни пациентов с дерматологическими нежелательными явлениями ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl По результатам оценки DLQI, наибольший дис- комфорт испытывали пациенты с такими нежела- тельными явлениями со стороны кожи, как макуло- папулезная сыпь – 12,3 ± 7,1 балла, дискератотические нарушения (псориазиформный дерматит/лихеноидные высыпания) – 14,9 ± 2,9 балла и фолликулярный кера- тоз – 10,7 ± 5,0 балла. Диапазон показателей DLQI от 11 до 20 баллов соответствует интерпретации «оказывает очень сильное влияние на жизнь пациента» (рис. 1). При сравнении показателей DLQI при разных дНЯ, преимущественно на основании достоверных различий, определена структура дНЯ ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl. В зависимости от степени влияния на качество жизни пациентов дНЯ препаратов этой группы распо- ложились следующим образом (в порядке убывания): псориазиформные/лихеноидные высыпания, макулопа- пулезная сыпь, фолликулярный кератоз, ксероз (сухость кожи), гиперпигментация, периорбитальный отек, гипо- пигментация. На основании полученных результатов, касающихся структуры и выраженности дНЯ ингибиторов Bcr-Abl, изменения режима терапии и отмены ингибиторов ти- розинкиназы по причине дНЯ, а также показателей DLQI пациентов с кожными токсическими реакциями нами выделены поражения кожи, которые наиболее ча- сто требуют консультации дерматолога, ведут к преры- ванию терапии и отмене противоопухолевого препарата или значительному ухудшению качества жизни, влия- ющему на возможность продолжения терапии ХМЛ. Такими дНЯ оказались макулопапулезная сыпь и дис- кератотические изменения кожи: псориазиформный, лихеноидный дерматиты и фолликулярный кератоз. Оценка эффективности методик лечения пациентов с нарушениями кератинизации, индуцированными ингибиторами Bcr-Abl Через неделю лечения (1-я контрольная точка) на- блюдался равномерный регресс высыпаний по IGA эри- темы и индексу BSA (рис. 2) во всех группах без досто- верных различий. В группах 1б и 1в отмечено снижение IGA инфильтрации, в то время как в группе 1а динамики не было, однако это различие не достигло уровня стати стической достоверности. При оценке IGA шелушения выявлены достоверные отличия в 1-й контрольной точ- ке между группами 1а и 1в и между группами 1б и 1в, что свидетельствует о значительном улучшении по это- му показателю в группе 1в всего через неделю терапии, возможно связанном с использованием термальной воды в терапии пациентов этой группы (рис. 3). Что ка- сается субъективного ощущения сухости, то оно в мень- шей степени беспокоило пациентов группы 1в, что так- же можно объяснить использованием термальной воды. Более выраженное ощущение сухости зарегистрирова- но в группе 1б (p < 0,05), почти без изменений ощуще- ние сухости по сравнению с точкой 0 осталось в группе 1а, обнаружив достоверные отличия от групп 1б и 1в (p < 0,05) (рис. 4). Эти показатели отразились на DLQI, который демонстрировал положительную динамику во всех группах, но в группе 1а динамика была хуже, чем в группах 1б и 1в (различие достоверно) (рис. 5). Через 2 недели терапии (2-я контрольная точка) показатели IGA эритемы и инфильтрации продолжали снижаться во всех группах равномерно без достоверных различий. По показателю IGA шелушения разрыв между группами увеличился, отмечены достоверные различия (p < 0,05) между группами 1а и 1в, лучшую динамику до полного исчезновения шелушения демонстрировал показатель в группе 1в (см. рис. 3). Значение BSA также было наименьшим в группе 1в и достоверно отличалось от показателя группы 1а (p < 0,05) (см. рис. 2). Оценки ощущения сухости в группах 1б и 1в были примерно одинаковыми и значительно отличались от среднего по- казателя в группе 1а (p < 0,05). По данному параметру в группе 1а отмечена незначительная положительная ди- намика (см. рис. 4). DLQI в группах 1б и 1в соответство вал уровню «заболевание оказывает незначительное влияние на жизнь пациента», в группе 1а среднее значе- ние DLQI сохранялось на уровне начала сопроводитель- ной терапии и интерпретировалось как «заболевание оказывает очень сильное влияние на жизнь пациента». Достоверные различия DLQI зарегистрированы между группами 1а и 1в (p < 0,05) (см. рис. 5). Через 6 недель терапии (3-я контрольная точка) во всех группах сохранилась плавная положитель- ная тенденция к снижению показателя IGA эритемы. За период исследования ни в одной группе не достиг- нуто полного разрешения эритемы, однако она была наименее выраженной у пациентов группы 1в. Также у пациентов группы 1в разрешилась инфильтрация, в группе 1б отмечено значительное улучшение IGA ин- фильтрации, в то время как в группе 1а наблюдалась от- рицательная динамика, то есть практически отсутствие изменений по сравнению с первичными показателями. Как и во 2-й контрольной точке, у пациентов группы 1в практически полностью отсутствовало шелушение, что достоверно отличалось от результатов группы 1а (p < 0,05), в которой шелушение даже усилилось по срав- нению с состоянием до начала лечения реактивных на- рушений кератинизации кожи. В группе 1б шелушение активно регрессировало, но не достигло уровня группы 1в (см. рис. 3). Распространенность кожного процесса продолжала демонстрировать увеличивающуюся разни- цу между тремя группами, показатель BSA в последней контрольной точке в группе 1в приблизился к 0, в груп- пе 1б – к 5%, а в группе 1а снизился лишь на 10% по срав- нению со значением перед началом лечения. Достовер- ные различия по показателю BSA зарегистрированы между группами 1а и 1в (p < 0,05) (см. рис. 2). Пациенты группы 1в почти не жаловались на ощущение сухости, что демонстрирует уровень оценки по ВАШ; в группе 1б оценка шелушения по ВАШ также был низкой, а в груп- пе 1а практически не изменилась. Достоверные отличия по этому субъективному показателю отмечены между группами 1а и 1в (p < 0,05) и между группами 1а и 1б (p < 0,05) (см. рис. 4). Среднее значение DLQI в группе 1а сохранялось на уровне начала сопроводительной тера- пии и интерпретировалось как «заболевание оказывает очень сильное влияние на жизнь пациента», в группе 1в демонстрировало отсутствие влияния кожных измене- ний на качество жизни пациентов, в группе 1б соответ- ствовало уровню «заболевание оказывает незначитель- ное влияние на жизнь пациента», что имеет достоверные отличия в последней контрольной точке как в группе 1в, так и в группе 1б в сравнении с группой 1а (p < 0,05). Гра- фик показателей DLQI в группе 1а демонстрирует ухуд- шение качества жизни пациентов по сравнению с пре- дыдущей контрольной точкой (см. рис. 5). Обобщив статистические данные и динамику всех показателей, отраженную на графиках, можно заклю- чить, что метод сопроводительной терапии реактивных нарушений кератинизиции кожи в группе 1а был недо- статочно эффективным, что подтверждается отсутстви- ем достоверных различий по показателям инфильтра- ции кожи, шелушения, зуда. Хорошую эффективность продемонстрировал метод терапии кожных изменений в группе 1б и наилучшую эффективность – в группе 1в, что подтверждает как клинический регресс дНЯ (рис. 6), так и достоверность различий. Заключение Анализируя результаты исследования эффективно- сти сопроводительной терапии нарушений кератиниза- ции, вызванных ингибиторами Bcr-Abl при лечении паци- ентов с ХМЛ, можно отметить хорошую эффективность метода сопроводительной терапии в группах 1б и 1в, где помимо эмолентов в схему лечения был введен комбини- рованный препарат местного действия – крем с дипро- пионатом бетаметазона и кальципотриолом. Дополнение сопроводительной терапии термальной водой в группе 1в способствовало достоверному улучшению показателя IGA шелушения уже через неделю терапии, а также оцен- ки субъективного ощущения сухости – через 2 недели она в меньшей степени беспокоила пациентов группы 1в, что можно объяснить использованием термальной воды, В группе 1б было более выраженное ощущение сухости (p < 0,05), и почти без изменений ощущение сухости по сравнению с точкой 0 осталось в группе 1а, обнаружив достоверные отличия от групп 1б и 1в по этому показ телю (p < 0,05). Данные клинических параметров и субъ- ективных ощущений отразились на DLQI, который имел лучшие показатели в группе, где использовалась термаль- ная вода. По показателю IGA шелушения разрыв между группами увеличился во 2-й контрольной точке, уста- новлены достоверные различия (p < 0,05) между группа- ми 1а и 1в, лучшую динамику до полного исчезновения шелушения демонстрировал показатель в группе 1в, где в сопроводительном лечении использовалась термальная вода перед нанесением кремов. Дерматологические нежелательные явления – одно из наиболее частых проявлений токсичности лечения онкологических заболеваний. Несмотря на то что дНЯ редко проявляются как угрожающие жизни нарушения, они могут привести к снижению дозы или даже пре- кращению противоопухолевого лечения, влияя на ис- ход заболевания. Кроме того, дНЯ оказывают сильное влияние на качество жизни пациента. Способность распознавать кожные токсические эффекты и управлять ими обусловливает важную роль врачей-дерматологов в междисциплинарной команде, основополагающей це- лью работы которой является выбор лучшего поддержи- вающего лечения онкологических больных. Для определения оптимальной тактики лечения дНЯ необходимы дальнейшие более масштабные проспек- тивные рандомизированные исследования. Изучение механизмов развития дНЯ в зависимости от точек при- ложения ингибиторов тирозинкиназ в кожных структу- рах позволит не только определить наиболее эффектив- ные патогенетические методы лечения дНЯ и повысить качество жизни больных, но и глубже понять иммуно- биологию кожи. Интерес к этому направлению медици- ны и дальнейшие исследования будут способствовать развитию поддерживающей онкодерматологии.
Литература
1. Ren Z., Zhu K., Kang H. et al. Randomized controlled trial of the prophylactic effect of urea-based cream on sorafenib-associated hand-foot skin reactions in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J. Clin. Oncol. 2015; 33 (8): 894–900. 2. Drucker A.M., Wu S., Busam K.J. et al. Rash with the multitargeted kinase inhibitors nilotinib and dasati- nib: meta-analysis and clinical characterization. Eur. J. Haematol. 2013; 90 (2): 142–150. 3. Shah N.P., Tran C., Lee F.Y. et al. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science. 2004; 305 (5682): 399–401. 4. Broekman F., Giovannetti E., Peters G.J. Tyrosine ki- nase inhibitors: multi-targeted or single-targeted? World J. Clin. Oncol. 2011; 2 (2): 80–93. 5. Brazzelli V., Grasso V., Borroni G. Imatinib, dasatinib and nilotinib: a review of adverse cutaneous reactions with emphasis on our clinical experience. J. Eur. Acad. Derma- tol. Venereol. 2013; 27 (12): 1471–1480. 6. Druker B.J. Imatinib and chronic myeloid leukemia: va- lidating the promise of molecularly targeted therapy. Eur. J. Cancer. 2002; 38 (Suppl. 5): 70–76. 7. O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A. et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leuke- mia. N. Engl. J. Med. 2003; 348 (11): 994–1004. 8. Paolino G., Didona D., Clerico R. et al. Skin lesions in pa- tients treated with imatinib mesylate: a 5-year prospective study. Cutis. 2016; 97 (6): E12–E16. 9. Park S.R., Ryu M.H., Ryoo B.Y. et al. Severe Imatinib- associated skin rash in gastrointestinal stromal tumor pa- tients: management and clinical implications. Cancer Res. Treat. 2016; 48 (1): 162–170. 10. Wei G., Rafiyath S., Li D. First-line treatment for chronic myeloid leukemia: dasatinib, nilotinib, or imatinib. J. He- matol. Oncol. 2010; 3: 47. 11. Cario-André M., Ardilouze L., Pain C. et al. Imatinib mesilate inhibits melanogenesis in vitro. Br. J. Dermatol. 2006; 155 (3): 493–494. 12. Arora B., Kumar L., Sharma A. et al. Pigmentary changes in chronic myeloid leukemia patients treated with imati- nib mesylate. Ann. Oncol. 2004; 15 (2): 358–359. 13. Llamas-Velasco M., Fraga J., Kutzner H. et al. Hypopig- mented macules secondary to imatinib for the treatment of chronic myeloid leukemia: a histopathologic and immuno- histochemical study. J. Cutan. Pathol. 2014; 41 (5): 417–426. 14. Pretel-Irazabal M., Tuneu-Valls A., Ormaechea-Pérez N. Adverse skin effects of imatinib, a tyrosine kinase inhibi- tor. Actas Dermosifiliogr. 2014; 105 (7): 655–662. 15. Baran R. Etretinate and the nails (study of 130 cases) pos- sible mechanisms of some side-effects. Clin. Exp. Derma- tol. 1986; 11 (2): 148–152. 16. McPherson T., Sherman V., Turner R. Imatinib-associ- ated hyperpigmentation, a side effect that should be re- cognized. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2009; 23 (1): 82–83. 17. Sun A., Akin R.S., Cobos E. et al. Hair depigmentation during chemotherapy with dasatinib, a dual Bcr-Abl/Src family tyrosine kinase inhibitor. J. Drugs Dermatol. 2009; 8 (4): 395–398. 18. Burkhart C., Morrell D., Goldsmith L. Dermatological Pharmacology. In: The Pharmacological Basis of Thera peutics. 12 th edn. Ed. by L.L. Brunton, B.A. Chabner, B.C. Knollmann. New York: McGraw-Hill Education; 2011. 19. Valeyrie L., Bastuji-Garin S., Revuz J. et al. Adverse cu- taneous reactions to imatinib (STI571) in Philadelphia chromosome-positive leukemias: a prospective study of 54 patients. J. Am. Acad. Dermatol. 2003; 48 (2): 201–206. 20. Amitay-Laish I., Stemmer S.M., Lacouture M.E. Adverse cutaneous reactions secondary to tyrosine kinase inhibi- tors including imatinib mesylate, nilotinib, and dasatinib. Dermatol. Ther. 2011; 24 (4): 386–395. 21. Bhatia A., Kanish B., Chaudhary P. Lichenoid drug erup- tion due to imatinib mesylate. Int. J. Appl. Basic Med. Res. 2015; 5 (1): 68–69. 22. Sendagorta E., Herranz P., Feito M. et al. Lichenoid drug eruption related to imatinib: report of a new case and re- view of the literature. Clin. Exp. Dermatol. 2009; 34 (7): 315–316. 23. Kawakami T., Kawanabe T., Soma Y. Cutaneous lichenoid eruption caused by imatinib mesylate in a Japanese pa- tient with chronic myeloid leukaemia. Acta Derm. Vene- reol. 2009; 89 (3): 325–326. 24. Kuraishi N., Nagai Y., Hasegawa M. et al. Lichenoid drug eruption with palmoplantar hyperkeratosis due to imati- nib mesylate: a case report and a review of the literature. Acta Derm. Venereol. 2010; 90 (1): 73–76. 25. Orenay O.M., Tamer F., Sarifakioglu E. et al. Lamellar ich- thyosis-like eruption associated with ponatinib. Acta Der- matovenerol. Alp. Pannonica Adriat. 2016; 25 (3): 59–60. 26. Alloo A., Sheu J., Butrynski J.E. et al. Ponatinib-induced pityriasiform, folliculocentric and ichthyosiform cutane- ous toxicities. Br. J. Dermatol. 2015; 173 (2): 574–577. 27. US Department of Health and Human Services. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 4.0 (May 28, 2009). National Institute of Health, National Cancer Institute v.4.03: June 14, 2010. Available on: https:// evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/Archive/CT- CAE_4.0_2009-05-29_QuickReference_8.5x11.pdf 28. Жукова О.В., Круглова Л.С. Клиническая эффектив- ность термальной воды Авен в дерматологии. Клини- ческая дерматология и венерология. 2015; 14 (5): 78–85. 29. Casas C., Ribet V., Alvarez-Georges S. et al. Modulation of Interleukin-8 and staphylococcal flora by Avène hydro- therapy in patients suffering from chronic inflammatory dermatoses. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2011; 25 (Suppl. 1): 19–23. 30. Dalenc F., Ribet V., Rossi A.B. et al. Efficacy of a global supportive skin care programme with hydrotherapy after non-metastatic breast cancer treatment: a randomised, controlled study. Eur. J. Cancer Care (Engl.). 2017; 27 (5): e12735. 31. Mourgues C., Gerbaud L., Leger S. et al. Positive and cost-effectiveness effect of spa therapy on the resumption of occupational and non-occupational activities in wom- en in breast cancer remission: a French multicentre ran- domised controlled trial. Eur. J. Oncol. Nurs. 2014; 18 (5): 505–511.
На фоне применения ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl в терапии хронического миелоидного лейкоза и других забо- леваний возникает большой спектр дерматологических нежелательных явлений (дНЯ), требующих изучения их специ- фики и определения своевременного и оптимального дерматологического лечения. В связи с этим разработка и внедре- ние новых методов терапии дНЯ представляют актуальную проблему современной гематологии и дерматологии. Материал и методы. В исследование были включены 36 пациентов с нарушениями кератинизации I–II степени тяжести (псориазиформные, лихеноидные реакции кожи, фолликулярный кератоз), возникшими в результате лечения инги- биторами Bcr-Аbl. Участники исследования были разделены на группы 1а, 1б, 1в в зависимости от схемы лечения дан- ной кожной реакции. Во всех группах использовались эмоленты (липидовосполняющий крем, крем с мочевиной 10%). В дополнение к эмолентам пациентам группы 1а назначали 1% гидрокортизоновую мазь, пациентам группы 1б – мазь, содержащую 0,05% дипропионат бетаметазона и 0,005% кальципотриол. В группе 1в помимо мази, содержащей 0,05% дипропионат бетаметазона и 0,005% кальципотриол, была добавлена гипотоническая термальная вода Avène. Продол- жительность исследования составила 6 недель, проводилась динамическая оценка клинических индексов и качества жизни. Результаты. Доказана эффективность метода лечения дНЯ в группах 1б и 1в, но дополнение сопроводительной терапии термальной водой в группе 1в способствовало достоверному улучшению оценки IGA шелушения уже через неделю терапии, как и субъективного ощущения сухости, которая в меньшей степени через 2 недели беспокоила пациентов группы 1в, в то время как в группе 1б ощущение сухости было более выраженным (p < 0,05), а в группе 1а осталось поч- ти без изменений по сравнению с точкой 0, обнаружив достоверные отличия от групп 1б и 1в по этому показателю (p < 0,05). По показателю IGA шелушения разрыв между группами увеличился во 2-й контрольной точке, установлены достоверные различия (p < 0,05) между группами 1а и 1в, лучшую динамику до полного исчезновения шелушения про- демонстрировал показатель в группе 1в. Значения этих показателей отразились на BSA и DLQI, которые имели лучшие показатели в группе 1в, где в сопроводительном лечении использовалась термальная вода перед нанесением кремов. Заключение. Наиболее эффективным методом лечения нарушений кератинизации, индуцированных ингибиторами Bcr-Abl, является комбинированная сопроводительная терапия, включающая эмоленты (липидовосстанавливающий крем, крем с 10% мочевиной), крем с дипропионатом бетаметазона и кальципотриолом и использование гипотониче- ской термальной воды Avène перед нанесением кремов.
Введение
Самой важной клеточной мишенью ингибиторов тирозинкиназы, предназначенных для лечения хрони- ческого миелоидного лейкоза (ХМЛ), является белок Bcr-Abl, который играет ключевую роль в развитии ХМЛ и острого лимфобластного лейкоза В-клеток [1]. Первый ингибитор Bcr-Abl – иматиниб вызывает полный ответ у 91% пациентов с хронической фазой ХМЛ, однако на более поздних стадиях заболевания часто наблюдает- ся резистентность [2]. Нилотиниб и дазатиниб способ- ны преодолевать устойчивость иматиниба при лечении ХМЛ. Нилотиниб – селективный ингибитор Bcr-Abl – обладает более сильным, нежели иматиниб, действием против Bcr-Abl дикого типа, а также активен в отноше- нии устойчивых к иматинибу форм при измененных ва- риантах химерного гена BCR-ABL1 и соответствующего белка (за исключением T315I). Дазатиниб представляет собой двойной ингибитор Bcr-Abl и SRC [3]. Другим активным ингибитором Bcr-Abl является понатиниб, который характеризуется большей эффективностью, чем иматиниб, и может быть эффективен у пациентов с устойчивостью к иматинибу, а также воздействует на T315I мутантного типа (табл. 1) [4]. По данным литературы, среди дерматологических нежелательных явлений (дНЯ) ингибиторов Bcr-Abl наи- более часто встречается сыпь, при этом ее характеристи- ки подробно не описаны, за исключением макулопапу- лезной сыпи как реакции на иматиниб – один из самых изученных препаратов этой группы. Также есть данные о влиянии ингибиторов Bcr-Abl на меланогенез, что при- водит к депигментации и гиперпигментации кожных покровов. Сравнение эффективности и побочных ре акций основных используемых для лечения ХМЛ инги- биторов Bcr-Аbl (иматиниба, нилотиниба и дазатиниба) показало, что сыпь была одним из наиболее распростра- ненных негематологических побочных эффектов [5–10], но в большинстве исследований не приводятся ее точные морфологические характеристики. На фоне таргетной терапии часто возникают пиг- ментные изменения, такие как депигментация волос и, в меньшей степени, кожи или ее придатков. Белок c-Kit участвует в физиологии меланоцитов, регулируя меланогенез и пролиферацию, миграцию и выжива- ние меланоцитов [11]. Иматиниб, ингибируя с-Kit, мо- жет вызывать гипопигментацию или депигментацию кожи у 40% пациентов, чаще всего с более темным фототипом кожи [12–14]. В некоторых случаях может наблюдаться синеватая пигментация полости рта [15]. Кожная депигментация может быть локализованной или диффузной, развивается после нескольких недель терапии и обычно исчезает по окончании лечения. В некоторых случаях описано ухудшение существую- щего витилиго или даже гиперпигментация [16]. Нило- тиниб и дазатиниб также вызывают пигментные изме- нения, но реже [17]. При макулопапулезной сыпи слабой степени реко- мендованы местные стероидные средства [18], местные (крем с доксепином) или пероральные антигистамин- ные препараты (цетиризин 10 мг перорально ежедневно или гидроксизин 25–75 мг перорально вечером), в более тяжелых случаях – короткий курс системных глюкокор- тикостероидов. Как правило, при кожной сыпи низкой степени тяжести нет необходимости прерывать терапию иматинибом, в то время как пациентам с рефрактерной сыпью высокой степени тяжести может потребоваться прекращение приема препарата [19]. В особо тяжелых случаях можно рассмотреть назначение ингибиторов тирозинкиназы второй линии [20]. У пациентов, получавших иматиниб, может раз- виться лихеноидный дерматит, обычно через 2–3 ме- сяца после начала лечения [8, 21, 22]. Поражения кожи и слизистой оболочки имеют различную локализацию. При высыпаниях слабой степени тяжести используют- ся местные стероидные кремы, в более тяжелых случаях назначаются системные глюкокортикостероиды в низ ких дозах (преднизолон 30 мг перорально). В отсутствие эффекта терапии требуется временное прекращение приема иматиниба или снижение его дозы [9, 21, 23, 24]. Другие кожные нежелательные явления, связанные с иматинибом, такие как псориазоподобные высыпания, розовый лишай, острый генерализованный пустулез, нейтрофильный дерматоз, ксероз и хейлит, довольно редки, в связи с чем опыт их коррекции ограничен. На фоне приема понатиниба могут наблюдаться их- тиозоподобные высыпания. Они представляют собой эритематозную сыпь, возникающую примерно через ме- сяц после начала терапии. Лечение заключается в актив- ном смягчении, применении высокоэффективных мест- ных стероидов и кератолитических кремов, содержащих мочевину. Комбинации местных препаратов позволяют продолжить лечение понатинибом при условии контро- ля кожных изменений [25, 26]. Таким образом, на фоне применения различных тар- гетных препаратов возникает большой спектр дНЯ, тре- бующих своевременного и оптимального дерматологи- ческого лечения. В связи с этим разработка и внедрение новых методов терапии данных нежелательных явлений является актуальной проблемой современной онколо- гии и дерматологии. Материал и методы В исследование были включены 36 пациентов с на- рушениями кератинизации I–II степени тяжести, такими как псориазиформные, лихеноидные кожные реакции и фолликулярный кератоз, возникшими в результате ле- чения ингибиторами Bcr-Аbl. Диагноз дНЯ устанавлива- ли на основании жалоб, анамнестических данных, объек- тивного статуса. Проводили подробный опрос пациентов о предшествующей кожным изменениям противоопухо- левой терапии, ее переносимости. Отмечали срок появ- ления дерматологических реакций, их выраженность и скорость развития, изменения на фоне поддержива- ющей дерматологической терапии. Проводили тщатель- ный осмотр кожных покровов и придатков кожи, фото- графирование кожных изменений до и после лечения. Все пациенты проходили анкетирование для оценки дерматологического индекса качества жизни (Dermatology Life Quality Index, DLQI). Для определения тяжести дНЯ использовали эта- лонную шкалу тяжести различных нежелательных явле- ний противоопухолевой терапии, в том числе кожных, разработанную Национальным институтом рака США (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v.4.03) [27], которая опи- сывает побочные эффекты, их серьезность и влияние на повседневную жизнь. Участники исследования были распределены в группы 1а, 1б, 1в для определения опти- мальной схемы лечения дНЯ. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и степени выраженности нарушений кератинизации (табл. 2). Во всех группах использовались эмоленты (липи- довосполняющий крем 1 раз в день, крем с мочевиной 10% 1 раз в день в течение 6 недель). Пациенты группы 1а в дополнение к эмолентам получали 1% гидрокорти- зоновую мазь 2 раза в день в течение 6 недель. Пациен- ты группы 1б помимо эмолентов применяли мазь, со- держащую 0,05% дипропионат бетаметазона и 0,005% кальципотриол, 2 раза в день в течение 6 недель. В группе 1в, кроме мази, содержащей 0,05% дипропио- нат бетаметазона и 0,005% кальципотриол 2 раза в день в течение 6 недель, была добавлена гипотоническая термальная вода Avène 2 раза в день в течение 6 недель. Гипотоническую термальную воду распыляли на по- врежденные участки кожи с расстояния 15 см за 15 ми- нут до нанесения кремов, излишки удаляли бумажны- ми салфетками. Термальная вода Avène относится к водам с низкой минерализацией (до 500 мг/л) и содержит микроэлемен- ты, играющие ведущую роль в обменных внутрикле- точных процессах и способствующие восстановлению барьерной функции кожи. Особый интерес представля- ет биологическая составляющая термальной воды – ак- тивные субстанции (липополисахариды, аминокислоты, сахара) и специфичные микроорганизмы: в 2001 г. в ис- следованиях на базе лаборатории Avène было подтверж- дено наличие в ее составе глубоководной специфиче- ской микрофлоры, представленной микроорганизмом Аquafilius dolomia (зарегистрирован в Институте Пасте- ра в 2004 г.), который продуцирует активные субстан- ции, обусловливающие действие в отношении количест венно или качественно измененной микробиоты кожи и, что особенно важно, подавления роста Staphylococcus aureus [28–31]. Имеются публикации об эффективности термальной воды при реабилитации онкологических па- циентов [30, 31]. Для оценки качества жизни использовался DLQI, выраженности и тяжести кожного процесса – индекс IGA (Investigator’s Global Assessment – глобальная оценка исследователем, от 0 до 5 баллов), распространенности высыпаний – индекс BSA (body surface area – площадь поверхности тела), выражающийся в процентном по- ражении кожного покрова. Субъективные ощущения (зуд и ощущение сухости) оценивались с помощью ви- зуальной аналоговой шкалой (ВАШ, от 0 до 5 баллов). Контрольные точки исследования: до лечения – нулевая точка, через 2 недели лечения – 1-я контрольная точка, через 4 недели – 2-я контрольная точка, через 6 недель терапии – 3-я контрольная точка. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica 13.5. Использо- вали методы описательной, а также непараметрической статистики: для определения достоверности различий средних значений применяли критерий Манна–Уитни, статистической значимости межгрупповых различий – критерий Краскела–Уоллиса, различия категориальных показателей – критерий χ 2 Пирсона, значимости измене- ний в группах по интервалам исследования – критерий Вилкоксона для связанных выборок. Результаты Качество жизни пациентов с дерматологическими нежелательными явлениями ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl По результатам оценки DLQI, наибольший дис- комфорт испытывали пациенты с такими нежела- тельными явлениями со стороны кожи, как макуло- папулезная сыпь – 12,3 ± 7,1 балла, дискератотические нарушения (псориазиформный дерматит/лихеноидные высыпания) – 14,9 ± 2,9 балла и фолликулярный кера- тоз – 10,7 ± 5,0 балла. Диапазон показателей DLQI от 11 до 20 баллов соответствует интерпретации «оказывает очень сильное влияние на жизнь пациента» (рис. 1). При сравнении показателей DLQI при разных дНЯ, преимущественно на основании достоверных различий, определена структура дНЯ ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl. В зависимости от степени влияния на качество жизни пациентов дНЯ препаратов этой группы распо- ложились следующим образом (в порядке убывания): псориазиформные/лихеноидные высыпания, макулопа- пулезная сыпь, фолликулярный кератоз, ксероз (сухость кожи), гиперпигментация, периорбитальный отек, гипо- пигментация. На основании полученных результатов, касающихся структуры и выраженности дНЯ ингибиторов Bcr-Abl, изменения режима терапии и отмены ингибиторов ти- розинкиназы по причине дНЯ, а также показателей DLQI пациентов с кожными токсическими реакциями нами выделены поражения кожи, которые наиболее ча- сто требуют консультации дерматолога, ведут к преры- ванию терапии и отмене противоопухолевого препарата или значительному ухудшению качества жизни, влия- ющему на возможность продолжения терапии ХМЛ. Такими дНЯ оказались макулопапулезная сыпь и дис- кератотические изменения кожи: псориазиформный, лихеноидный дерматиты и фолликулярный кератоз. Оценка эффективности методик лечения пациентов с нарушениями кератинизации, индуцированными ингибиторами Bcr-Abl Через неделю лечения (1-я контрольная точка) на- блюдался равномерный регресс высыпаний по IGA эри- темы и индексу BSA (рис. 2) во всех группах без досто- верных различий. В группах 1б и 1в отмечено снижение IGA инфильтрации, в то время как в группе 1а динамики не было, однако это различие не достигло уровня стати стической достоверности. При оценке IGA шелушения выявлены достоверные отличия в 1-й контрольной точ- ке между группами 1а и 1в и между группами 1б и 1в, что свидетельствует о значительном улучшении по это- му показателю в группе 1в всего через неделю терапии, возможно связанном с использованием термальной воды в терапии пациентов этой группы (рис. 3). Что ка- сается субъективного ощущения сухости, то оно в мень- шей степени беспокоило пациентов группы 1в, что так- же можно объяснить использованием термальной воды. Более выраженное ощущение сухости зарегистрирова- но в группе 1б (p < 0,05), почти без изменений ощуще- ние сухости по сравнению с точкой 0 осталось в группе 1а, обнаружив достоверные отличия от групп 1б и 1в (p < 0,05) (рис. 4). Эти показатели отразились на DLQI, который демонстрировал положительную динамику во всех группах, но в группе 1а динамика была хуже, чем в группах 1б и 1в (различие достоверно) (рис. 5). Через 2 недели терапии (2-я контрольная точка) показатели IGA эритемы и инфильтрации продолжали снижаться во всех группах равномерно без достоверных различий. По показателю IGA шелушения разрыв между группами увеличился, отмечены достоверные различия (p < 0,05) между группами 1а и 1в, лучшую динамику до полного исчезновения шелушения демонстрировал показатель в группе 1в (см. рис. 3). Значение BSA также было наименьшим в группе 1в и достоверно отличалось от показателя группы 1а (p < 0,05) (см. рис. 2). Оценки ощущения сухости в группах 1б и 1в были примерно одинаковыми и значительно отличались от среднего по- казателя в группе 1а (p < 0,05). По данному параметру в группе 1а отмечена незначительная положительная ди- намика (см. рис. 4). DLQI в группах 1б и 1в соответство вал уровню «заболевание оказывает незначительное влияние на жизнь пациента», в группе 1а среднее значе- ние DLQI сохранялось на уровне начала сопроводитель- ной терапии и интерпретировалось как «заболевание оказывает очень сильное влияние на жизнь пациента». Достоверные различия DLQI зарегистрированы между группами 1а и 1в (p < 0,05) (см. рис. 5). Через 6 недель терапии (3-я контрольная точка) во всех группах сохранилась плавная положитель- ная тенденция к снижению показателя IGA эритемы. За период исследования ни в одной группе не достиг- нуто полного разрешения эритемы, однако она была наименее выраженной у пациентов группы 1в. Также у пациентов группы 1в разрешилась инфильтрация, в группе 1б отмечено значительное улучшение IGA ин- фильтрации, в то время как в группе 1а наблюдалась от- рицательная динамика, то есть практически отсутствие изменений по сравнению с первичными показателями. Как и во 2-й контрольной точке, у пациентов группы 1в практически полностью отсутствовало шелушение, что достоверно отличалось от результатов группы 1а (p < 0,05), в которой шелушение даже усилилось по срав- нению с состоянием до начала лечения реактивных на- рушений кератинизации кожи. В группе 1б шелушение активно регрессировало, но не достигло уровня группы 1в (см. рис. 3). Распространенность кожного процесса продолжала демонстрировать увеличивающуюся разни- цу между тремя группами, показатель BSA в последней контрольной точке в группе 1в приблизился к 0, в груп- пе 1б – к 5%, а в группе 1а снизился лишь на 10% по срав- нению со значением перед началом лечения. Достовер- ные различия по показателю BSA зарегистрированы между группами 1а и 1в (p < 0,05) (см. рис. 2). Пациенты группы 1в почти не жаловались на ощущение сухости, что демонстрирует уровень оценки по ВАШ; в группе 1б оценка шелушения по ВАШ также был низкой, а в груп- пе 1а практически не изменилась. Достоверные отличия по этому субъективному показателю отмечены между группами 1а и 1в (p < 0,05) и между группами 1а и 1б (p < 0,05) (см. рис. 4). Среднее значение DLQI в группе 1а сохранялось на уровне начала сопроводительной тера- пии и интерпретировалось как «заболевание оказывает очень сильное влияние на жизнь пациента», в группе 1в демонстрировало отсутствие влияния кожных измене- ний на качество жизни пациентов, в группе 1б соответ- ствовало уровню «заболевание оказывает незначитель- ное влияние на жизнь пациента», что имеет достоверные отличия в последней контрольной точке как в группе 1в, так и в группе 1б в сравнении с группой 1а (p < 0,05). Гра- фик показателей DLQI в группе 1а демонстрирует ухуд- шение качества жизни пациентов по сравнению с пре- дыдущей контрольной точкой (см. рис. 5). Обобщив статистические данные и динамику всех показателей, отраженную на графиках, можно заклю- чить, что метод сопроводительной терапии реактивных нарушений кератинизиции кожи в группе 1а был недо- статочно эффективным, что подтверждается отсутстви- ем достоверных различий по показателям инфильтра- ции кожи, шелушения, зуда. Хорошую эффективность продемонстрировал метод терапии кожных изменений в группе 1б и наилучшую эффективность – в группе 1в, что подтверждает как клинический регресс дНЯ (рис. 6), так и достоверность различий. Заключение Анализируя результаты исследования эффективно- сти сопроводительной терапии нарушений кератиниза- ции, вызванных ингибиторами Bcr-Abl при лечении паци- ентов с ХМЛ, можно отметить хорошую эффективность метода сопроводительной терапии в группах 1б и 1в, где помимо эмолентов в схему лечения был введен комбини- рованный препарат местного действия – крем с дипро- пионатом бетаметазона и кальципотриолом. Дополнение сопроводительной терапии термальной водой в группе 1в способствовало достоверному улучшению показателя IGA шелушения уже через неделю терапии, а также оцен- ки субъективного ощущения сухости – через 2 недели она в меньшей степени беспокоила пациентов группы 1в, что можно объяснить использованием термальной воды, В группе 1б было более выраженное ощущение сухости (p < 0,05), и почти без изменений ощущение сухости по сравнению с точкой 0 осталось в группе 1а, обнаружив достоверные отличия от групп 1б и 1в по этому показ телю (p < 0,05). Данные клинических параметров и субъ- ективных ощущений отразились на DLQI, который имел лучшие показатели в группе, где использовалась термаль- ная вода. По показателю IGA шелушения разрыв между группами увеличился во 2-й контрольной точке, уста- новлены достоверные различия (p < 0,05) между группа- ми 1а и 1в, лучшую динамику до полного исчезновения шелушения демонстрировал показатель в группе 1в, где в сопроводительном лечении использовалась термальная вода перед нанесением кремов. Дерматологические нежелательные явления – одно из наиболее частых проявлений токсичности лечения онкологических заболеваний. Несмотря на то что дНЯ редко проявляются как угрожающие жизни нарушения, они могут привести к снижению дозы или даже пре- кращению противоопухолевого лечения, влияя на ис- ход заболевания. Кроме того, дНЯ оказывают сильное влияние на качество жизни пациента. Способность распознавать кожные токсические эффекты и управлять ими обусловливает важную роль врачей-дерматологов в междисциплинарной команде, основополагающей це- лью работы которой является выбор лучшего поддержи- вающего лечения онкологических больных. Для определения оптимальной тактики лечения дНЯ необходимы дальнейшие более масштабные проспек- тивные рандомизированные исследования. Изучение механизмов развития дНЯ в зависимости от точек при- ложения ингибиторов тирозинкиназ в кожных структу- рах позволит не только определить наиболее эффектив- ные патогенетические методы лечения дНЯ и повысить качество жизни больных, но и глубже понять иммуно- биологию кожи. Интерес к этому направлению медици- ны и дальнейшие исследования будут способствовать развитию поддерживающей онкодерматологии.
Литература
1. Ren Z., Zhu K., Kang H. et al. Randomized controlled trial of the prophylactic effect of urea-based cream on sorafenib-associated hand-foot skin reactions in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J. Clin. Oncol. 2015; 33 (8): 894–900. 2. Drucker A.M., Wu S., Busam K.J. et al. Rash with the multitargeted kinase inhibitors nilotinib and dasati- nib: meta-analysis and clinical characterization. Eur. J. Haematol. 2013; 90 (2): 142–150. 3. Shah N.P., Tran C., Lee F.Y. et al. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science. 2004; 305 (5682): 399–401. 4. Broekman F., Giovannetti E., Peters G.J. Tyrosine ki- nase inhibitors: multi-targeted or single-targeted? World J. Clin. Oncol. 2011; 2 (2): 80–93. 5. Brazzelli V., Grasso V., Borroni G. Imatinib, dasatinib and nilotinib: a review of adverse cutaneous reactions with emphasis on our clinical experience. J. Eur. Acad. Derma- tol. Venereol. 2013; 27 (12): 1471–1480. 6. Druker B.J. Imatinib and chronic myeloid leukemia: va- lidating the promise of molecularly targeted therapy. Eur. J. Cancer. 2002; 38 (Suppl. 5): 70–76. 7. O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A. et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leuke- mia. N. Engl. J. Med. 2003; 348 (11): 994–1004. 8. Paolino G., Didona D., Clerico R. et al. Skin lesions in pa- tients treated with imatinib mesylate: a 5-year prospective study. Cutis. 2016; 97 (6): E12–E16. 9. Park S.R., Ryu M.H., Ryoo B.Y. et al. Severe Imatinib- associated skin rash in gastrointestinal stromal tumor pa- tients: management and clinical implications. Cancer Res. Treat. 2016; 48 (1): 162–170. 10. Wei G., Rafiyath S., Li D. First-line treatment for chronic myeloid leukemia: dasatinib, nilotinib, or imatinib. J. He- matol. Oncol. 2010; 3: 47. 11. Cario-André M., Ardilouze L., Pain C. et al. Imatinib mesilate inhibits melanogenesis in vitro. Br. J. Dermatol. 2006; 155 (3): 493–494. 12. Arora B., Kumar L., Sharma A. et al. Pigmentary changes in chronic myeloid leukemia patients treated with imati- nib mesylate. Ann. Oncol. 2004; 15 (2): 358–359. 13. Llamas-Velasco M., Fraga J., Kutzner H. et al. Hypopig- mented macules secondary to imatinib for the treatment of chronic myeloid leukemia: a histopathologic and immuno- histochemical study. J. Cutan. Pathol. 2014; 41 (5): 417–426. 14. Pretel-Irazabal M., Tuneu-Valls A., Ormaechea-Pérez N. Adverse skin effects of imatinib, a tyrosine kinase inhibi- tor. Actas Dermosifiliogr. 2014; 105 (7): 655–662. 15. Baran R. Etretinate and the nails (study of 130 cases) pos- sible mechanisms of some side-effects. Clin. Exp. Derma- tol. 1986; 11 (2): 148–152. 16. McPherson T., Sherman V., Turner R. Imatinib-associ- ated hyperpigmentation, a side effect that should be re- cognized. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2009; 23 (1): 82–83. 17. Sun A., Akin R.S., Cobos E. et al. Hair depigmentation during chemotherapy with dasatinib, a dual Bcr-Abl/Src family tyrosine kinase inhibitor. J. Drugs Dermatol. 2009; 8 (4): 395–398. 18. Burkhart C., Morrell D., Goldsmith L. Dermatological Pharmacology. In: The Pharmacological Basis of Thera peutics. 12 th edn. Ed. by L.L. Brunton, B.A. Chabner, B.C. Knollmann. New York: McGraw-Hill Education; 2011. 19. Valeyrie L., Bastuji-Garin S., Revuz J. et al. Adverse cu- taneous reactions to imatinib (STI571) in Philadelphia chromosome-positive leukemias: a prospective study of 54 patients. J. Am. Acad. Dermatol. 2003; 48 (2): 201–206. 20. Amitay-Laish I., Stemmer S.M., Lacouture M.E. Adverse cutaneous reactions secondary to tyrosine kinase inhibi- tors including imatinib mesylate, nilotinib, and dasatinib. Dermatol. Ther. 2011; 24 (4): 386–395. 21. Bhatia A., Kanish B., Chaudhary P. Lichenoid drug erup- tion due to imatinib mesylate. Int. J. Appl. Basic Med. Res. 2015; 5 (1): 68–69. 22. Sendagorta E., Herranz P., Feito M. et al. Lichenoid drug eruption related to imatinib: report of a new case and re- view of the literature. Clin. Exp. Dermatol. 2009; 34 (7): 315–316. 23. Kawakami T., Kawanabe T., Soma Y. Cutaneous lichenoid eruption caused by imatinib mesylate in a Japanese pa- tient with chronic myeloid leukaemia. Acta Derm. Vene- reol. 2009; 89 (3): 325–326. 24. Kuraishi N., Nagai Y., Hasegawa M. et al. Lichenoid drug eruption with palmoplantar hyperkeratosis due to imati- nib mesylate: a case report and a review of the literature. Acta Derm. Venereol. 2010; 90 (1): 73–76. 25. Orenay O.M., Tamer F., Sarifakioglu E. et al. Lamellar ich- thyosis-like eruption associated with ponatinib. Acta Der- matovenerol. Alp. Pannonica Adriat. 2016; 25 (3): 59–60. 26. Alloo A., Sheu J., Butrynski J.E. et al. Ponatinib-induced pityriasiform, folliculocentric and ichthyosiform cutane- ous toxicities. Br. J. Dermatol. 2015; 173 (2): 574–577. 27. US Department of Health and Human Services. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 4.0 (May 28, 2009). National Institute of Health, National Cancer Institute v.4.03: June 14, 2010. Available on: https:// evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/Archive/CT- CAE_4.0_2009-05-29_QuickReference_8.5x11.pdf 28. Жукова О.В., Круглова Л.С. Клиническая эффектив- ность термальной воды Авен в дерматологии. Клини- ческая дерматология и венерология. 2015; 14 (5): 78–85. 29. Casas C., Ribet V., Alvarez-Georges S. et al. Modulation of Interleukin-8 and staphylococcal flora by Avène hydro- therapy in patients suffering from chronic inflammatory dermatoses. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2011; 25 (Suppl. 1): 19–23. 30. Dalenc F., Ribet V., Rossi A.B. et al. Efficacy of a global supportive skin care programme with hydrotherapy after non-metastatic breast cancer treatment: a randomised, controlled study. Eur. J. Cancer Care (Engl.). 2017; 27 (5): e12735. 31. Mourgues C., Gerbaud L., Leger S. et al. Positive and cost-effectiveness effect of spa therapy on the resumption of occupational and non-occupational activities in wom- en in breast cancer remission: a French multicentre ran- domised controlled trial. Eur. J. Oncol. Nurs. 2014; 18 (5): 505–511.
