Чикишева Е.С., Зароченцева Н.В., Будыкина Т.С. и др. Влагалищные интраэпителиальные неоплазии у пациенток после гистерэктомии. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2025; 3: 37–44. DOI 10.46393/27826392_2025_3_37–44
Резюме
Влагалищные интраэпителиальные неоплазии (VaIN) у пациенток после гистерэктомии представляют собой редкую, но клинически значимую патологию. Заболевание часто развивается на фоне персистенции онкогенных типов вируса папилломы человека (ВПЧ) и предшествующих цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN).
Цель исследования: оценить клинико-морфологические признаки VaIN у пациенток после гистерэктомии.
Материал и методы. Проведено ретроспективное обследование 41 пациентки c установленным диагнозом VaIN после гистерэктомии, проходивших обследование и лечение в поликлиническом отделении ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии имени академика В.И. Краснопольского» в период с 2020 по 2024 г. Средний возраст больных составил 51,4 года. В ходе исследования были проведены клинический осмотр пациенток, анамнестический анализ, контроль цитологического исследования мазков с купола влагалища, ВПЧ-тестирование с генотипированием (19 типов), расширенная вагиноскопия, биопсия со стенок влагалища с патологоанатомическим исследованием биопсийного материала. Статистическая обработка данных осуществлялась c помощью пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 11.
Результаты. В первый год после гистерэктомии VaIN была выявлена у 29 (70,7%) пациенток, в период от 1 года до 5 лет – у 5 (12,2%), спустя более 5 лет – у 7 (17,1%). Частота инфицированности ВПЧ среди всех обследуемых пациенток, перенесших гистерэктомию, составила 90,25% (37/41). При этом ВПЧ обнаружен у 10 (24,4%) пациенток без заболевания шейки матки и у 27 (65,85%) пациенток с заболеванием шейки матки. У всех больных после гистерэктомии выявлены следующие генотипы ВПЧ: 16-й – у 22 (53,66%), 68-й – у 6 (14,63%), 56-й – у 5 (12,20%), 33-й – у 5 (12,20%), 18-й – у 4 (9,76%), 6-й – у 3 (7,3%), 31-й – у 4 (9,76%), 35-й – у 1 (2,4%), 45-й – у 2 (4,9%), 51-й – у 2 (4,9%), 58-й – у 2 (4,9%), 59-й – у 2 (4,9%). Менее 50 копий было у 1 (2,44%) пациентки, одновременное сочетание двух и более ВПЧ – у 16 (39,04%). Проценты указаны по отношению ко всей группе обследованных (n = 41), превышение суммы 100% обусловлено выявлением множественных типов ВПЧ-инфекций у части пациенток. Цитологическое исследование показало преобладание LSIL у 29 (70,7%) пациенток, HSIL – у 12 (29,3%), в то время как гистологическая верификация распределилась следующим образом: VaIN I – 28 (68,29%) случаев, VaIN II – 10 (24,39%), VaIN III – 3 (7,32%). У всех пациенток при проведении вагиноскопии выявлены аномальные признаки, включавшие наличие ацетобелого эпителия и йоднегативных участков в области сводов влагалища.
Заключение. Развитие VaIN после гистерэктомии характеризуется ранней манифестацией (в течение первого года после оперативного лечения), высокой частотой ВПЧ-ассоциированных поражений и преобладанием поражений низкой степени тяжести. Полученные данные подтверждают необходимость обязательного ВПЧ-тестирования, цитологического и инструментального мониторинга в первый год после операции.
Влагалищная интраэпителиальная неоплазия (vaginal intraepithelial neoplasia, VaIN) – редкое предраковое поражение [1, 2], характеризующееся наличием плоскоклеточной атипии без инвазии, аномальным ростом клеток в эпителии влагалища, частота которого составляет от 0,2 до 2 на 100 тыс. женщин в год [3–5]. Согласно данным мировой литературы, частота злокачественной трансформации VaIN в инвазивный рак составляет от 2 до 5% [6]. В 2020 г. показатель распространенности рака влагалища был равен 0,36 на 100 тыс. человек, при этом зарегистрировано 17 908 новых случаев заболевания [7]. В России частота возникновения рака влагалища среди женского населения составила 0,33 на 100 тыс. женщин в год без существенного роста [8]. Важно подчеркнуть, что VaIN, как правило, протекает бессимптомно, что значительно затрудняет его раннюю диагностику [9]. Отсутствие выраженной симптоматики обусловливает важность раннего выявления VaIN, поскольку ее течение и вероятность трансформации в инвазивный рак влагалища до конца не изучены. Наличие VaIN рассматривается как фактор риска, поэтому своевременное обнаружение и, при необходимости, лечение способствуют предотвращению прогрессирования и развития рака влагалища [10]. Одним из наиболее значимых факторов развития VaIN является предшествующая гистерэктомия, выполненная по поводу цервикальных интраэпителиальных неоплазий (cervical intraepithelial neoplasia, CIN), при этом риск возникновения VaIN в отдаленном послеоперационном периоде оценивается от 1 до 7% [11, 12]. Несмотря на общность ключевых факторов риска развития CIN и VaIN, включая персистенцию высокоонкогенных типов вируса папилломы человека (ВПЧ), преимущественно 16-го (15,8%) и 68-го (4,5%), иммуносупрессию, курение и высокую сексуальную активность, данное заболевание развивается лишь у ограниченной группы пациенток после гистерэктомии по поводу CIN [13, 14]. Это свидетельствует о существовании дополнительных, пока недостаточно изученных патогенетических механизмов, определяющих избирательное развитие VaIN в данной популяции [15–17]. Средний возраст постановки на учет пациенток с VaIN I и VaIN II составляет примерно 45 лет, а пациенток с VaIN III – около 60 лет. Патология влагалища в среднем развивается в сроки от 2 до 17 лет [18]. Согласно обновленным рекомендациям Американского общества кольпоскопии и патологии шейки матки (ASCCP) 2019 г. и Коллегии американских патологов (CAP) 2012 г., CIN классифицируется на две категории: поражения низкой степени злокачественности (CIN I) и высокой степени злокачественности (CIN II–III). Всемирная организация здравоохранения в 2020 г. рекомендовала аналогичный подход к классификации VaIN: VaIN I соответствует низкой степени, а VaIN II–III – высокой степени тяжести поражения [19, 20]. По данным масштабного популяционного когортного исследования, проведенного в Швеции (1987–2011 гг., 5 млн женщин), гистерэктомия ассоциирована с повышенным риском развития рака влагалища, особенно при наличии в анамнезе CIN [21]. Из 898 зарегистрированных случаев наиболее высокая заболеваемость наблюдалась среди женщин с гистерэктомией и предшествующим диагнозом CIN III/AIS (51,3 на 100 тыс.). В группе с гистерэктомией без отягощенного анамнеза показатель был значительно ниже (3,65 на 100 тыс.), а наименьший риск был у женщин, не переносивших операцию (0,87 на 100 тыс.). Данное исследование подтверждает, что наличие CIN в анамнезе является значимым фактором риска развития вагинального рака даже после удаления матки [21]. Согласно клиническому ретроспективному исследованию, проведенному в Нанкинском медицинском университете (Китай) в период с февраля 2014 по август 2022 г. и включившему 274 пациентки, ключевыми независимыми факторами риска развития VaIN высокой степени являются персистенция ВПЧ 16-го типа и постменопауза, в то время как предшествующее хирургическое лечение цервикальной патологии ассоциируется со снижением риска, вероятно, благодаря регулярному наблюдению. Выявленная кор реляция между патологией шейки матки и влагалища подчеркивает необходимость пожизненного скрининга и комплексного мониторинга пациенток с ВПЧ-инфекцией и в постменопаузе, и после успешного лечения цервикальной неоплазии [22]. В рамках изучения частоты развития VaIN после гистерэктомии J.H. Kim и соавт. провели ретроспективный анализ 374 пациенток, перенесших тотальную гистерэктомию по поводу CIN. Согласно результатам исследования, из 374 пациенток у 36 (9,6%) в течение медианы наблюдения 0–193 месяцев была выявлена VaIN различной степени тяжести: у 13 (3,5%) – VaIN I, у 6 (1,6%) – VaIN II, у 15(4,0%) – VaIN III и у 2 (0,5%) – инвазивный рак. Из 34 пациенток с VaIN 21 (61,8%) женщина прошла лечение методом лазерной вапоризации, а 11 (32,3%) наблюдались без лечения. Более того, лазерная вапоризация была единственным независимым благоприятным прогностическим фактором для профилактики повторного рецидива VaIN [11]. По данным исследования О.В. Ровинской и соавт., посвященного изучению ВПЧ-ассоциированных поражений купола влагалища и включившего 133 пациентки после тотальной гистерэктомии, частота инфицированности ВПЧ составила 27,8%. У пациенток, перенесших гистерэктомию, чаще выявлялись следующие генотипы ВПЧ: 16-й – у 15,8%, 68-й – у 4,5% женщин. Одновременное сочетание двух и более типов ВПЧ выявлено у 8,3% пациенток. Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL) гистологически подтверждено у 15 (11,28%) женщин, низкой степени (low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL) – у 10 (7,52%), рак влагалища – у 1 (0,75%) пациентки. Полученные результаты свидетельствуют о высокой инфицированности ВПЧ женщин после пангистерэктомии, особенно при наличии в анамнезе CIN [13]. Цель исследования – оценить клинико-морфологические признаки VaIN у пациенток после гистерэктомии.
Материал и методы Проведено ретроспективное обследование пациенток c установленным диагнозом VaIN после гистерэктомии (n = 41), проходивших обследование и лечение в поликлиническом отделении ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии имени академика В.И. Краснопольского» в период с 2020 по 2024 г. Средний возраст больных составил 51,4 года. В ходе исследования были проведены клинический осмотр пациенток, анамнестический анализ, контроль цитологического исследования мазков с купола влагалища, ВПЧ-тестирование с генотипированием (19 типов), диагностика с использованием оптико-электронного устройства TruScreen, расширенная вагиноскопия и биопсия со стенок влагалища с гистологическим исследованием. Статистическую обработку данных выполняли c помощью пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 11. Для описания числовых шкал применяли среднее значение и стандартное отклонение в формате «M ± S». Сопоставление двух групп по числовым показателям осуществляли с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни. Статистическую достоверность различий групп для бинарных и номинальных шкал устанавливали с использованием критерия хи-квадрат Пирсона. Уровнем статистической значимости считали 0,05.
Результаты Средний возраст пациенток составил 51,4 года. Распределение по возрастным группам на момент заболевания было следующим: 29–40 лет – 8 (19,5%) пациенток, 41–50 лет – 16 (39,0%), 51–79 лет – 17 (41,5%). Таким образом, подавляющее большинство (80,5%) случаев VaIN было выявлено у женщин в возрасте старше 40 лет. Из 41 пациентки, включенной в исследование, беременности в анамнезе были у 39 (95,1%), роды – у 39 (95,1%), аборты – у 23 (56,1%), самопроизвольные выкидыши – у 6 (14,6%). Гинекологические заболевания распределились следующим образом: бесплодие – у 1 (2,44%) пациентки, кисты яичников – у 5 (12,20%), аденомиоз тела матки – у 3 (7,32%), полип тела матки – у 3 (7,32%), полип шейки матки – у 2 (4,88%). Отмечены следующие особенности биоценоза влагалища: бактериальный вагиноз – у 13 (31,71%) пациенток, уреаплазменная инфекция – у 9 (21,95%), вульвовагинальный кандидоз – у 3 (7,32%), микоплазменная инфекция – у 7 (17,07%). Распределение по экстрагенитальным заболеваниям было следующим: хронический тонзиллит – у 4 (9,76%) пациенток, заболевание легких и дыхательных путей – у 1 (2,44%), заболевание щитовидной железы – у 4 (9,76%), заболевание сердечно-сосудистой системы – у 14 (34,15%), заболевание желудочно- кишечного тракта – у 11 (26,83%), нарушение жиро-липидного обмена – у 7 (17,07%), варикозное расширение вен нижних конечностей – у 4 (9,76%), заболевание молочных желез – у 1 (2,44%), заболевание глаз – у 6 (14,63%), псориаз – у 1 (2,44%), сифилис – у 3 (7,32%), гепатит С – у 3 (7,32%), ВИЧ – у 2 (4,88%). Всем пациенткам, включенным в исследование, было проведено оперативное лечение в объеме гистерэктомии. Показаниями для операции являлись: миома матки больших размеров, осложненная кровотечением, – у 10 (24,4%), выпадение тела матки – у 2 (4,9%), атипическая гиперплазия эндометрия – у 2 (4,9%), а также у 27 женщин были выявлены заболевания шейки матки: у 23 (56,1%) – тяжелая дисплазия шейки матки в сочетании с миомой матки больших размеров, у 4 (9,8%) – рак шейки матки в со четании с миомой матки больших размеров в анамнезе (табл. 1). Обращают на себя внимание результаты временнoго анализа: в 29 (70,7%) случаях VaIN была диагностирована в течение первого года после гистерэктомии, в 5 (12,2%) – в сроки от 1 до 5 лет и в 7 (17,1%) – спустя 5 и более лет после операции (табл. 2). После оперативного лечения в объеме гистерэктомии ВПЧ высокого онкогенного риска выявлен у 73,2% пациенток, 16-го типа – у 22 (53,66%), 68-го типа – у 6 (14,63%), 56-го типа – у 5 (12,20%), 33-го типа – у 5 (12,20%), 18-го типа – у 4 (9,76%), 6-го типа – у 3 (7,3%), 31-го типа – у 4 (9,76%), 35-го типа – у 1 (2,4%), 45-го типа – у 2 (4,9%), 51-го типа – у 2 (4,9%), 58-го типа – у 2 (4,9%), 59-го типа – у 2(4,9%), менее 50 копий – у 1 (2,44%), одновременное сочетание двух и более типов ВПЧ – у 16 (39,04%). Проценты указаны по отношению ко всей группе обследованных (n = 41), превышение суммы 100% обусловлено выявлением множественных типов ВПЧ-инфекции у части пациенток (табл. 3). В то же время частота инфицированности ВПЧ среди всех обследуемых пациенток до оперативного лечения в объеме гистерэктомии составила 92,6% (n = 38). При этом из 27 пациенток с заболеванием шейки матки в анамнезе ВПЧ выявлен у 63,4%, из 14 пациенток без заболевания шейки матки ВПЧ выявлен у 29,3%. До оперативного лечения у женщин выявлены следующие генотипы ВПЧ: 6-й – у 3 (7,3), 16-й – у 23 (56,1%), 18-й – у 4 (9,8%), 31-й – у 5 (12,2%), 33-й – у 5 (12,2%), 35-й – у 2 (2,4%), 39-й – 1 (2,4%), 45-й – у 1 (2,4%), 51-й – у 1 (2,4%), 52-й – у 1 (2,4%), 56-й – у 4 (9,8%), 58-й – у 2 (4,9%), 59-й – у 2 (4,9%), 68-й – у 4 (9,8%). Одновременное сочетание двух и более типов ВПЧ обнаружено у 13 (31,8%) женщин. Проценты указаны по отношению ко всей группе обследованных (n = 41), превышение суммы 100% обусловлено выявлением множественных типов ВПЧ-инфекции у части пациенток. При проведении цитологического исследования мазков со сводов влагалища LSIL выявлено у 29 (70,7%) пациенток, HSIL – у 12 (29,3%). У всех пациенток при проведении вагиноскопии обнаружены аномальные признаки, в том числе наличие ацетобелого эпителия и йоднегативных участков в области сводов влагалища (рис. 1). Всем пациенткам была выполнена биопсия со стенок влагалища, верифицирована VaIN I различной степени тяжести (табл. 4). Распределение по степеням тяжести было следующим: LSIL (VaIN I) – 28 (68,29%) случаев (большинство наблюдений). Гистологически данная степень характеризовалась признаками папилломавирусной инфекции, такими как койлоцитоз (появление клеток с перинуклеарным просветлением и сморщенными ядрами), акантоз и паракератоз. Эти изменения затрагивали преимущественно верхние слои эпителия (рис. 2); • HSIL (VaIN II) – 10 (24,39%) случаев. При этой степени отмечалось нарушение созревания эпителия, распространяющееся на нижние две трети его толщины. Диагноз подтверждался иммуногистохимически: выявлялась диффузная позитивная ядерная и цитоплазматическая реакция с антителами к p16ink4a (маркер трансформации, ассоциированной с ВПЧ высокого онкогенного риска) и повышенная пролиферативная активность в базальных и парабазальных слоях, де монстрируемая ядерной реакцией с антителами к Ki-67 (рис. 3); • HSIL (VaIN III) – 3 (7,32%) случая. Гистологическая картина соответствовала тяжелой дисплазии или карциноме in situ, при которой нарушение созревания и клеточная атипия охватывали всю толщу эпителия. Отмечалась высокая митотическая активность, иногда с кондиломатозным характером роста. Иммуногистохимическое исследование показывало интенсивную диффузную реакцию с p16 и экспрессию Ki-67 во всех слоях эпителия, что подтверждает высокий потенциал злокачественной трансформации (рис. 4). Таким образом, гистологическое и иммуногистохимическое исследования являются «золотым стандартом» диагностики и дифференциальной диагностики VaIN, позволяя не только точно определить степень поражения, но и объективно оценить биологический потенциал процесса, что имеет ключевое значение для выбора дальнейшей тактики ведения пациенток. У пациенток с различными степенями VaIN применялась дифференцированная тактика лечения, основанная на выраженности эпителиальных изменений и клинико-морфологических данных. Пациентки c VaIN I получали терапию препаратом, действующим веществом которого является дииндолилметан, стимулирующий апоптоз инфицированных ВПЧ клеток. Пациенткам с VaIN II и VaIN III выполняли фотодинамическую терапию (ФДТ) с применением фотосенсибилизатора, после чего назначали препарат, действующим веществом которого является дииндолилметан. Такой комбинированный подход позволял воздействовать как на вирус-инфицированные клетки, так и на патологически измененный эпителий.
Обсуждение Результаты настоящего исследования демонстрируют, что возникновение VaIN у пациенток, перенесших гистерэктомию, представляет собой закономерное следствие персистенции ВПЧ. Данное наблюдение подтверждает концепцию единого патогенеза ВПЧ-ассоциированных поражений нижнего отдела генитального тракта. Полученные выводы согласуются с положениями, установленными в ряде международных исследований, согласно которым гистерэктомия не является мерой, гарантирующей устранение риска развития VaIN у пациенток с ранее диагностированной CIN [11, 23–25]. В исследуемой когорте большинство случаев VaIN (более 70%) было диагностировано в течение первых лет после оперативного вмешательства, что подчеркивает важность раннего скринингового наблюдения, включающего цитологическое исследование и тестирование на ВПЧ, для данной категории пациенток. Это согласуется с результатами, полученными в популяционных исследованиях, в частности при анализе данных шведского регистра, в котором также отмечается сохранение повышенного риска развития рака влагалища в течение продолжительного периода после гистерэктомии, особенно у пациенток с ранее перенесенной CIN II–III степени [21]. Большинство обследованных пациенток были инфицированы ВПЧ высокого онкогенного риска, преимущественно 16-го генотипа, что соответствует мировой структуре ВПЧ-ассоциированных неоплазий. Персистенция ВПЧ после хирургического вмешательства остается ведущим этиологическим фактором формирования VaIN. Применение дииндолилметана при VaIN I и ФДТ в сочетании с препаратом дииндолилметан при VaIN II–III обеспечило выраженную положительную динамику, отсутствие прогрессирования и удовлетворительный цитологический ответ. Эти результаты согласуются с данными российских исследований о высокой клинической эффективности противовирусной и метаболической терапии в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний [14, 26]. Таким образом, выявленные закономерности подтверждают необходимость длительного наблюдения пациенток, перенесших гистерэктомию, особенно при наличии в анамнезе CIN. Пациенткам данной группы показано проведение цитологического исследования, ВПЧ-тестирования и расширенной вагиноскопии не реже одного раза в год в течение первых 5 лет после операции. Такой подход обеспечивает своевременное выявление рецидивирующих или новых очагов неоплазии и позволяет предотвратить развитие инвазивных форм рака влагалища.
Заключение Гистерэктомия не исключает риск развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний влагалища, в частности у пациенток с CIN в анамнезе. В целях своевременного выявления данной патологии показано проведение скринингового обследования, включающего ВПЧ-тестирование, цитологическое исследование со сводов влагалища и расширенную вагиноскопию в первые годы после операции, для раннего выявления и своевременного лечения патологических изменений, что позволяет предотвратить развитие рака влагалища.
Литература
1. Lu M., Hong X., Liu T. et al. Clinical characteristics and risk factors to high-grade vaginal intraepithelial neoplasia: a single-institution study. BMC Womens Health. 2025; 25 (1): 44. 2. Jhingran A. Updates in the treatment of vaginal cancer. Int. J. Gynecol. Cancer. 2022; 32 (3): 344–351. 3. Fiascone S., Vitonis A.F., Feldman S. Topical 5-fluorouracil for women with high-grade vaginal intraepithelial neoplasia. Obstet. Gynecol. 2017; 130 (6): 1237–1243. 4. Tranoulis A., Laios A., Mitsopoulos V. et al. Efficacy of 5% imiquimod for the treatment of vaginal intraepithelial neoplasia – a systematic review of the literature and a meta-analysis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2017; 218: 129–136. 5. Gurumurthy M., Leeson S., Tidy J., Cruickshank M.E. UK national survey of the management of vaginal intraepithelial neoplasia. J. Obstet. Gynaecol. 2020; 40 (5): 694–698. 6. Schnurch H.G., Ackermann S., Alt-Radtke C.D. et al. Diagnosis, therapy and follow-up of vaginal cancer and its precursors. Guideline of the DGGG and the DKG (S2k-Level, AWMF Registry No. 032/042, October 2018). Geburtshilfe Frauenheilkd. 2019; 79 (10): 1060–1078. 7. Huang J., Chan S.C., Pang W.S. et al.; NCD Global Health Research Group, Association of Pacific Rim Universities (APRU). Incidence distributions, risk factors and trends of vaginal cancer: a global population-based study. BJOG. 2024; 131 (12): 1660–1672. 8. Мерабишвили В.М., Бахидзе Е.В., Урманчеева А.Ф. и др. Рак влагалища (С52): заболеваемость и выживаемость в Северо-Западном федеральном округе России (клинико-популяционное исследование). Репродуктивное здоровье Восточная Европа. 2024; 14 (3): 307–318. 9. Wang X., Gu H. Guidelines for the clinical application of aminoketovalic acid photodynamic therapy in dermatology (2021 edition). J. Dermatol. 2021; 54 (01): 1–9. 10. Frega A., Scirpa P., Sopracordevole F. et al. Impact of human papillomavirus infection on the neovaginal and vulval tissues of women who underwent surgical treatment for Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome. Fertil. Steril. 2011; 96 (4): 969–973. 11. Kim J.H., Kim J., Kim K. et al. Risk factor and treatment of vaginal intraepithelial neoplasia after hysterectomy for cervical intraepithelial neoplasia. J. Low Genit. Tract. Dis. 2022; 26 (2): 147–151. 12. Lenehan P.M., Meffe F., Lickrish G.M. Vaginal intraepithelial neoplasia: biologic aspects and management. Obstet. Gynecol. 1986; 68: 333–337. 13. Ровинская О.В., Зароченцева Н.В., Краснопольский В.И. и др. ВПЧ-ассоциированные поражения купола влагалища у женщин после гистерэктомии. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2022; 1: 52–58. 14. Зароченцева Н.В., Краснопольский В.И., Джиджихия Л.К. и др. Влагалищные интраэпителиальные неоплазии: диагностика, лечение, профилактика. Доктор.Ру. 2020; 19 (1): 44–50. 15. Boonlikit S., Noinual N. Vaginal intraepithelial neoplasia: a retrospective analysis of clinical features and colpohistology. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2010; 36: 94–100. 16. Zhang J., Chang X., Qi Y. et al. A retrospective study of 152 women with vaginal intraepithelial neoplasia. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2016; 133: 80–83. 17. Kesic V., Carcopino X., Preti M. et al. The European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), the International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVD), the European College for the Study of Vulval Disease (ECSVD), and the European Federation for Colposcopy (EFC) consensus statement on the management of vaginal intraepithelial neoplasia. Int. J. Gynecol. Cancer. 2023; 33 (4): 446–461. 18. Diakomanolis E., Stefanidis K., Rodolakis A. et al. Vaginal intraepithelial neoplasia: report of 102 cases. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2002; 23 (5): 457–459. 19. Kurman R.J., Carcangiu M.L., Herrington C.S. et al. WHO classification of tumours of female reproductive organs. 4th edn. Lyon: IARC, 2014. Pp. 228–253. 20. Darragh T.M., Colgan T.J., Thomas Cox J. et al.; m embers of LAST Project Work Groups. The lower anogenital squamous terminology standardization project for HPV-associated lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Int. J. Gynecol. Pathol. 2013; 32: 76–115. 21. Alfonzo E., Holmberg E., Sparen P. et al. Risk of vaginal cancer among hysterectomised women with cervical intraepithelial neoplasia: a population-based national cohort study. BJOG. 2020; 127 (4): 448–454. 22. Shen L., Zhou L., Xi X., Hou S. Retrospective analysis of 274 cases suspected vaginal intraepithelial neoplasia. Sci. Rep. 2025; 15 (1): 17506. 23. Frega A., Sopracordevole F., Assorgi C. et al. Vaginal intraepithelial neoplasia: a therapeutical dilemma. Anticancer Res. 2013; 33 (1): 29–38. 24. Gunderson C.C., Nugent E.K., Elfrink S.H. et al. A contemporary analysis of epidemiology and management of vaginal intraepithelial neoplasia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2013; 208 (5): 410.e1-6. 25. Rome R.M., England P.G. Management of vaginal intraepithelial neoplasia: a series of 132 cases with longterm follow-up. Int. J. Gynecol. Cancer. 2000; 10 (5): 382–390. 26. Белоусов М.М., Щукина Н.А., Зароченцева Н.В. и др. Методы профилактики вагинальной интраэпителиальной неоплазии у ВПЧ-позитивных пациенток при радикальных операциях. Российский вестник акушера-гинеколога. 2023; 23 (6-2): 149–154.
Резюме
Влагалищные интраэпителиальные неоплазии (VaIN) у пациенток после гистерэктомии представляют собой редкую, но клинически значимую патологию. Заболевание часто развивается на фоне персистенции онкогенных типов вируса папилломы человека (ВПЧ) и предшествующих цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN).
Цель исследования: оценить клинико-морфологические признаки VaIN у пациенток после гистерэктомии.
Материал и методы. Проведено ретроспективное обследование 41 пациентки c установленным диагнозом VaIN после гистерэктомии, проходивших обследование и лечение в поликлиническом отделении ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии имени академика В.И. Краснопольского» в период с 2020 по 2024 г. Средний возраст больных составил 51,4 года. В ходе исследования были проведены клинический осмотр пациенток, анамнестический анализ, контроль цитологического исследования мазков с купола влагалища, ВПЧ-тестирование с генотипированием (19 типов), расширенная вагиноскопия, биопсия со стенок влагалища с патологоанатомическим исследованием биопсийного материала. Статистическая обработка данных осуществлялась c помощью пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 11.
Результаты. В первый год после гистерэктомии VaIN была выявлена у 29 (70,7%) пациенток, в период от 1 года до 5 лет – у 5 (12,2%), спустя более 5 лет – у 7 (17,1%). Частота инфицированности ВПЧ среди всех обследуемых пациенток, перенесших гистерэктомию, составила 90,25% (37/41). При этом ВПЧ обнаружен у 10 (24,4%) пациенток без заболевания шейки матки и у 27 (65,85%) пациенток с заболеванием шейки матки. У всех больных после гистерэктомии выявлены следующие генотипы ВПЧ: 16-й – у 22 (53,66%), 68-й – у 6 (14,63%), 56-й – у 5 (12,20%), 33-й – у 5 (12,20%), 18-й – у 4 (9,76%), 6-й – у 3 (7,3%), 31-й – у 4 (9,76%), 35-й – у 1 (2,4%), 45-й – у 2 (4,9%), 51-й – у 2 (4,9%), 58-й – у 2 (4,9%), 59-й – у 2 (4,9%). Менее 50 копий было у 1 (2,44%) пациентки, одновременное сочетание двух и более ВПЧ – у 16 (39,04%). Проценты указаны по отношению ко всей группе обследованных (n = 41), превышение суммы 100% обусловлено выявлением множественных типов ВПЧ-инфекций у части пациенток. Цитологическое исследование показало преобладание LSIL у 29 (70,7%) пациенток, HSIL – у 12 (29,3%), в то время как гистологическая верификация распределилась следующим образом: VaIN I – 28 (68,29%) случаев, VaIN II – 10 (24,39%), VaIN III – 3 (7,32%). У всех пациенток при проведении вагиноскопии выявлены аномальные признаки, включавшие наличие ацетобелого эпителия и йоднегативных участков в области сводов влагалища.
Заключение. Развитие VaIN после гистерэктомии характеризуется ранней манифестацией (в течение первого года после оперативного лечения), высокой частотой ВПЧ-ассоциированных поражений и преобладанием поражений низкой степени тяжести. Полученные данные подтверждают необходимость обязательного ВПЧ-тестирования, цитологического и инструментального мониторинга в первый год после операции.
Влагалищная интраэпителиальная неоплазия (vaginal intraepithelial neoplasia, VaIN) – редкое предраковое поражение [1, 2], характеризующееся наличием плоскоклеточной атипии без инвазии, аномальным ростом клеток в эпителии влагалища, частота которого составляет от 0,2 до 2 на 100 тыс. женщин в год [3–5]. Согласно данным мировой литературы, частота злокачественной трансформации VaIN в инвазивный рак составляет от 2 до 5% [6]. В 2020 г. показатель распространенности рака влагалища был равен 0,36 на 100 тыс. человек, при этом зарегистрировано 17 908 новых случаев заболевания [7]. В России частота возникновения рака влагалища среди женского населения составила 0,33 на 100 тыс. женщин в год без существенного роста [8]. Важно подчеркнуть, что VaIN, как правило, протекает бессимптомно, что значительно затрудняет его раннюю диагностику [9]. Отсутствие выраженной симптоматики обусловливает важность раннего выявления VaIN, поскольку ее течение и вероятность трансформации в инвазивный рак влагалища до конца не изучены. Наличие VaIN рассматривается как фактор риска, поэтому своевременное обнаружение и, при необходимости, лечение способствуют предотвращению прогрессирования и развития рака влагалища [10]. Одним из наиболее значимых факторов развития VaIN является предшествующая гистерэктомия, выполненная по поводу цервикальных интраэпителиальных неоплазий (cervical intraepithelial neoplasia, CIN), при этом риск возникновения VaIN в отдаленном послеоперационном периоде оценивается от 1 до 7% [11, 12]. Несмотря на общность ключевых факторов риска развития CIN и VaIN, включая персистенцию высокоонкогенных типов вируса папилломы человека (ВПЧ), преимущественно 16-го (15,8%) и 68-го (4,5%), иммуносупрессию, курение и высокую сексуальную активность, данное заболевание развивается лишь у ограниченной группы пациенток после гистерэктомии по поводу CIN [13, 14]. Это свидетельствует о существовании дополнительных, пока недостаточно изученных патогенетических механизмов, определяющих избирательное развитие VaIN в данной популяции [15–17]. Средний возраст постановки на учет пациенток с VaIN I и VaIN II составляет примерно 45 лет, а пациенток с VaIN III – около 60 лет. Патология влагалища в среднем развивается в сроки от 2 до 17 лет [18]. Согласно обновленным рекомендациям Американского общества кольпоскопии и патологии шейки матки (ASCCP) 2019 г. и Коллегии американских патологов (CAP) 2012 г., CIN классифицируется на две категории: поражения низкой степени злокачественности (CIN I) и высокой степени злокачественности (CIN II–III). Всемирная организация здравоохранения в 2020 г. рекомендовала аналогичный подход к классификации VaIN: VaIN I соответствует низкой степени, а VaIN II–III – высокой степени тяжести поражения [19, 20]. По данным масштабного популяционного когортного исследования, проведенного в Швеции (1987–2011 гг., 5 млн женщин), гистерэктомия ассоциирована с повышенным риском развития рака влагалища, особенно при наличии в анамнезе CIN [21]. Из 898 зарегистрированных случаев наиболее высокая заболеваемость наблюдалась среди женщин с гистерэктомией и предшествующим диагнозом CIN III/AIS (51,3 на 100 тыс.). В группе с гистерэктомией без отягощенного анамнеза показатель был значительно ниже (3,65 на 100 тыс.), а наименьший риск был у женщин, не переносивших операцию (0,87 на 100 тыс.). Данное исследование подтверждает, что наличие CIN в анамнезе является значимым фактором риска развития вагинального рака даже после удаления матки [21]. Согласно клиническому ретроспективному исследованию, проведенному в Нанкинском медицинском университете (Китай) в период с февраля 2014 по август 2022 г. и включившему 274 пациентки, ключевыми независимыми факторами риска развития VaIN высокой степени являются персистенция ВПЧ 16-го типа и постменопауза, в то время как предшествующее хирургическое лечение цервикальной патологии ассоциируется со снижением риска, вероятно, благодаря регулярному наблюдению. Выявленная кор реляция между патологией шейки матки и влагалища подчеркивает необходимость пожизненного скрининга и комплексного мониторинга пациенток с ВПЧ-инфекцией и в постменопаузе, и после успешного лечения цервикальной неоплазии [22]. В рамках изучения частоты развития VaIN после гистерэктомии J.H. Kim и соавт. провели ретроспективный анализ 374 пациенток, перенесших тотальную гистерэктомию по поводу CIN. Согласно результатам исследования, из 374 пациенток у 36 (9,6%) в течение медианы наблюдения 0–193 месяцев была выявлена VaIN различной степени тяжести: у 13 (3,5%) – VaIN I, у 6 (1,6%) – VaIN II, у 15(4,0%) – VaIN III и у 2 (0,5%) – инвазивный рак. Из 34 пациенток с VaIN 21 (61,8%) женщина прошла лечение методом лазерной вапоризации, а 11 (32,3%) наблюдались без лечения. Более того, лазерная вапоризация была единственным независимым благоприятным прогностическим фактором для профилактики повторного рецидива VaIN [11]. По данным исследования О.В. Ровинской и соавт., посвященного изучению ВПЧ-ассоциированных поражений купола влагалища и включившего 133 пациентки после тотальной гистерэктомии, частота инфицированности ВПЧ составила 27,8%. У пациенток, перенесших гистерэктомию, чаще выявлялись следующие генотипы ВПЧ: 16-й – у 15,8%, 68-й – у 4,5% женщин. Одновременное сочетание двух и более типов ВПЧ выявлено у 8,3% пациенток. Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL) гистологически подтверждено у 15 (11,28%) женщин, низкой степени (low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL) – у 10 (7,52%), рак влагалища – у 1 (0,75%) пациентки. Полученные результаты свидетельствуют о высокой инфицированности ВПЧ женщин после пангистерэктомии, особенно при наличии в анамнезе CIN [13]. Цель исследования – оценить клинико-морфологические признаки VaIN у пациенток после гистерэктомии.
Материал и методы Проведено ретроспективное обследование пациенток c установленным диагнозом VaIN после гистерэктомии (n = 41), проходивших обследование и лечение в поликлиническом отделении ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии имени академика В.И. Краснопольского» в период с 2020 по 2024 г. Средний возраст больных составил 51,4 года. В ходе исследования были проведены клинический осмотр пациенток, анамнестический анализ, контроль цитологического исследования мазков с купола влагалища, ВПЧ-тестирование с генотипированием (19 типов), диагностика с использованием оптико-электронного устройства TruScreen, расширенная вагиноскопия и биопсия со стенок влагалища с гистологическим исследованием. Статистическую обработку данных выполняли c помощью пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 11. Для описания числовых шкал применяли среднее значение и стандартное отклонение в формате «M ± S». Сопоставление двух групп по числовым показателям осуществляли с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни. Статистическую достоверность различий групп для бинарных и номинальных шкал устанавливали с использованием критерия хи-квадрат Пирсона. Уровнем статистической значимости считали 0,05.
Результаты Средний возраст пациенток составил 51,4 года. Распределение по возрастным группам на момент заболевания было следующим: 29–40 лет – 8 (19,5%) пациенток, 41–50 лет – 16 (39,0%), 51–79 лет – 17 (41,5%). Таким образом, подавляющее большинство (80,5%) случаев VaIN было выявлено у женщин в возрасте старше 40 лет. Из 41 пациентки, включенной в исследование, беременности в анамнезе были у 39 (95,1%), роды – у 39 (95,1%), аборты – у 23 (56,1%), самопроизвольные выкидыши – у 6 (14,6%). Гинекологические заболевания распределились следующим образом: бесплодие – у 1 (2,44%) пациентки, кисты яичников – у 5 (12,20%), аденомиоз тела матки – у 3 (7,32%), полип тела матки – у 3 (7,32%), полип шейки матки – у 2 (4,88%). Отмечены следующие особенности биоценоза влагалища: бактериальный вагиноз – у 13 (31,71%) пациенток, уреаплазменная инфекция – у 9 (21,95%), вульвовагинальный кандидоз – у 3 (7,32%), микоплазменная инфекция – у 7 (17,07%). Распределение по экстрагенитальным заболеваниям было следующим: хронический тонзиллит – у 4 (9,76%) пациенток, заболевание легких и дыхательных путей – у 1 (2,44%), заболевание щитовидной железы – у 4 (9,76%), заболевание сердечно-сосудистой системы – у 14 (34,15%), заболевание желудочно- кишечного тракта – у 11 (26,83%), нарушение жиро-липидного обмена – у 7 (17,07%), варикозное расширение вен нижних конечностей – у 4 (9,76%), заболевание молочных желез – у 1 (2,44%), заболевание глаз – у 6 (14,63%), псориаз – у 1 (2,44%), сифилис – у 3 (7,32%), гепатит С – у 3 (7,32%), ВИЧ – у 2 (4,88%). Всем пациенткам, включенным в исследование, было проведено оперативное лечение в объеме гистерэктомии. Показаниями для операции являлись: миома матки больших размеров, осложненная кровотечением, – у 10 (24,4%), выпадение тела матки – у 2 (4,9%), атипическая гиперплазия эндометрия – у 2 (4,9%), а также у 27 женщин были выявлены заболевания шейки матки: у 23 (56,1%) – тяжелая дисплазия шейки матки в сочетании с миомой матки больших размеров, у 4 (9,8%) – рак шейки матки в со четании с миомой матки больших размеров в анамнезе (табл. 1). Обращают на себя внимание результаты временнoго анализа: в 29 (70,7%) случаях VaIN была диагностирована в течение первого года после гистерэктомии, в 5 (12,2%) – в сроки от 1 до 5 лет и в 7 (17,1%) – спустя 5 и более лет после операции (табл. 2). После оперативного лечения в объеме гистерэктомии ВПЧ высокого онкогенного риска выявлен у 73,2% пациенток, 16-го типа – у 22 (53,66%), 68-го типа – у 6 (14,63%), 56-го типа – у 5 (12,20%), 33-го типа – у 5 (12,20%), 18-го типа – у 4 (9,76%), 6-го типа – у 3 (7,3%), 31-го типа – у 4 (9,76%), 35-го типа – у 1 (2,4%), 45-го типа – у 2 (4,9%), 51-го типа – у 2 (4,9%), 58-го типа – у 2 (4,9%), 59-го типа – у 2(4,9%), менее 50 копий – у 1 (2,44%), одновременное сочетание двух и более типов ВПЧ – у 16 (39,04%). Проценты указаны по отношению ко всей группе обследованных (n = 41), превышение суммы 100% обусловлено выявлением множественных типов ВПЧ-инфекции у части пациенток (табл. 3). В то же время частота инфицированности ВПЧ среди всех обследуемых пациенток до оперативного лечения в объеме гистерэктомии составила 92,6% (n = 38). При этом из 27 пациенток с заболеванием шейки матки в анамнезе ВПЧ выявлен у 63,4%, из 14 пациенток без заболевания шейки матки ВПЧ выявлен у 29,3%. До оперативного лечения у женщин выявлены следующие генотипы ВПЧ: 6-й – у 3 (7,3), 16-й – у 23 (56,1%), 18-й – у 4 (9,8%), 31-й – у 5 (12,2%), 33-й – у 5 (12,2%), 35-й – у 2 (2,4%), 39-й – 1 (2,4%), 45-й – у 1 (2,4%), 51-й – у 1 (2,4%), 52-й – у 1 (2,4%), 56-й – у 4 (9,8%), 58-й – у 2 (4,9%), 59-й – у 2 (4,9%), 68-й – у 4 (9,8%). Одновременное сочетание двух и более типов ВПЧ обнаружено у 13 (31,8%) женщин. Проценты указаны по отношению ко всей группе обследованных (n = 41), превышение суммы 100% обусловлено выявлением множественных типов ВПЧ-инфекции у части пациенток. При проведении цитологического исследования мазков со сводов влагалища LSIL выявлено у 29 (70,7%) пациенток, HSIL – у 12 (29,3%). У всех пациенток при проведении вагиноскопии обнаружены аномальные признаки, в том числе наличие ацетобелого эпителия и йоднегативных участков в области сводов влагалища (рис. 1). Всем пациенткам была выполнена биопсия со стенок влагалища, верифицирована VaIN I различной степени тяжести (табл. 4). Распределение по степеням тяжести было следующим: LSIL (VaIN I) – 28 (68,29%) случаев (большинство наблюдений). Гистологически данная степень характеризовалась признаками папилломавирусной инфекции, такими как койлоцитоз (появление клеток с перинуклеарным просветлением и сморщенными ядрами), акантоз и паракератоз. Эти изменения затрагивали преимущественно верхние слои эпителия (рис. 2); • HSIL (VaIN II) – 10 (24,39%) случаев. При этой степени отмечалось нарушение созревания эпителия, распространяющееся на нижние две трети его толщины. Диагноз подтверждался иммуногистохимически: выявлялась диффузная позитивная ядерная и цитоплазматическая реакция с антителами к p16ink4a (маркер трансформации, ассоциированной с ВПЧ высокого онкогенного риска) и повышенная пролиферативная активность в базальных и парабазальных слоях, де монстрируемая ядерной реакцией с антителами к Ki-67 (рис. 3); • HSIL (VaIN III) – 3 (7,32%) случая. Гистологическая картина соответствовала тяжелой дисплазии или карциноме in situ, при которой нарушение созревания и клеточная атипия охватывали всю толщу эпителия. Отмечалась высокая митотическая активность, иногда с кондиломатозным характером роста. Иммуногистохимическое исследование показывало интенсивную диффузную реакцию с p16 и экспрессию Ki-67 во всех слоях эпителия, что подтверждает высокий потенциал злокачественной трансформации (рис. 4). Таким образом, гистологическое и иммуногистохимическое исследования являются «золотым стандартом» диагностики и дифференциальной диагностики VaIN, позволяя не только точно определить степень поражения, но и объективно оценить биологический потенциал процесса, что имеет ключевое значение для выбора дальнейшей тактики ведения пациенток. У пациенток с различными степенями VaIN применялась дифференцированная тактика лечения, основанная на выраженности эпителиальных изменений и клинико-морфологических данных. Пациентки c VaIN I получали терапию препаратом, действующим веществом которого является дииндолилметан, стимулирующий апоптоз инфицированных ВПЧ клеток. Пациенткам с VaIN II и VaIN III выполняли фотодинамическую терапию (ФДТ) с применением фотосенсибилизатора, после чего назначали препарат, действующим веществом которого является дииндолилметан. Такой комбинированный подход позволял воздействовать как на вирус-инфицированные клетки, так и на патологически измененный эпителий.
Обсуждение Результаты настоящего исследования демонстрируют, что возникновение VaIN у пациенток, перенесших гистерэктомию, представляет собой закономерное следствие персистенции ВПЧ. Данное наблюдение подтверждает концепцию единого патогенеза ВПЧ-ассоциированных поражений нижнего отдела генитального тракта. Полученные выводы согласуются с положениями, установленными в ряде международных исследований, согласно которым гистерэктомия не является мерой, гарантирующей устранение риска развития VaIN у пациенток с ранее диагностированной CIN [11, 23–25]. В исследуемой когорте большинство случаев VaIN (более 70%) было диагностировано в течение первых лет после оперативного вмешательства, что подчеркивает важность раннего скринингового наблюдения, включающего цитологическое исследование и тестирование на ВПЧ, для данной категории пациенток. Это согласуется с результатами, полученными в популяционных исследованиях, в частности при анализе данных шведского регистра, в котором также отмечается сохранение повышенного риска развития рака влагалища в течение продолжительного периода после гистерэктомии, особенно у пациенток с ранее перенесенной CIN II–III степени [21]. Большинство обследованных пациенток были инфицированы ВПЧ высокого онкогенного риска, преимущественно 16-го генотипа, что соответствует мировой структуре ВПЧ-ассоциированных неоплазий. Персистенция ВПЧ после хирургического вмешательства остается ведущим этиологическим фактором формирования VaIN. Применение дииндолилметана при VaIN I и ФДТ в сочетании с препаратом дииндолилметан при VaIN II–III обеспечило выраженную положительную динамику, отсутствие прогрессирования и удовлетворительный цитологический ответ. Эти результаты согласуются с данными российских исследований о высокой клинической эффективности противовирусной и метаболической терапии в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний [14, 26]. Таким образом, выявленные закономерности подтверждают необходимость длительного наблюдения пациенток, перенесших гистерэктомию, особенно при наличии в анамнезе CIN. Пациенткам данной группы показано проведение цитологического исследования, ВПЧ-тестирования и расширенной вагиноскопии не реже одного раза в год в течение первых 5 лет после операции. Такой подход обеспечивает своевременное выявление рецидивирующих или новых очагов неоплазии и позволяет предотвратить развитие инвазивных форм рака влагалища.
Заключение Гистерэктомия не исключает риск развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний влагалища, в частности у пациенток с CIN в анамнезе. В целях своевременного выявления данной патологии показано проведение скринингового обследования, включающего ВПЧ-тестирование, цитологическое исследование со сводов влагалища и расширенную вагиноскопию в первые годы после операции, для раннего выявления и своевременного лечения патологических изменений, что позволяет предотвратить развитие рака влагалища.
Литература
1. Lu M., Hong X., Liu T. et al. Clinical characteristics and risk factors to high-grade vaginal intraepithelial neoplasia: a single-institution study. BMC Womens Health. 2025; 25 (1): 44. 2. Jhingran A. Updates in the treatment of vaginal cancer. Int. J. Gynecol. Cancer. 2022; 32 (3): 344–351. 3. Fiascone S., Vitonis A.F., Feldman S. Topical 5-fluorouracil for women with high-grade vaginal intraepithelial neoplasia. Obstet. Gynecol. 2017; 130 (6): 1237–1243. 4. Tranoulis A., Laios A., Mitsopoulos V. et al. Efficacy of 5% imiquimod for the treatment of vaginal intraepithelial neoplasia – a systematic review of the literature and a meta-analysis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2017; 218: 129–136. 5. Gurumurthy M., Leeson S., Tidy J., Cruickshank M.E. UK national survey of the management of vaginal intraepithelial neoplasia. J. Obstet. Gynaecol. 2020; 40 (5): 694–698. 6. Schnurch H.G., Ackermann S., Alt-Radtke C.D. et al. Diagnosis, therapy and follow-up of vaginal cancer and its precursors. Guideline of the DGGG and the DKG (S2k-Level, AWMF Registry No. 032/042, October 2018). Geburtshilfe Frauenheilkd. 2019; 79 (10): 1060–1078. 7. Huang J., Chan S.C., Pang W.S. et al.; NCD Global Health Research Group, Association of Pacific Rim Universities (APRU). Incidence distributions, risk factors and trends of vaginal cancer: a global population-based study. BJOG. 2024; 131 (12): 1660–1672. 8. Мерабишвили В.М., Бахидзе Е.В., Урманчеева А.Ф. и др. Рак влагалища (С52): заболеваемость и выживаемость в Северо-Западном федеральном округе России (клинико-популяционное исследование). Репродуктивное здоровье Восточная Европа. 2024; 14 (3): 307–318. 9. Wang X., Gu H. Guidelines for the clinical application of aminoketovalic acid photodynamic therapy in dermatology (2021 edition). J. Dermatol. 2021; 54 (01): 1–9. 10. Frega A., Scirpa P., Sopracordevole F. et al. Impact of human papillomavirus infection on the neovaginal and vulval tissues of women who underwent surgical treatment for Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome. Fertil. Steril. 2011; 96 (4): 969–973. 11. Kim J.H., Kim J., Kim K. et al. Risk factor and treatment of vaginal intraepithelial neoplasia after hysterectomy for cervical intraepithelial neoplasia. J. Low Genit. Tract. Dis. 2022; 26 (2): 147–151. 12. Lenehan P.M., Meffe F., Lickrish G.M. Vaginal intraepithelial neoplasia: biologic aspects and management. Obstet. Gynecol. 1986; 68: 333–337. 13. Ровинская О.В., Зароченцева Н.В., Краснопольский В.И. и др. ВПЧ-ассоциированные поражения купола влагалища у женщин после гистерэктомии. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2022; 1: 52–58. 14. Зароченцева Н.В., Краснопольский В.И., Джиджихия Л.К. и др. Влагалищные интраэпителиальные неоплазии: диагностика, лечение, профилактика. Доктор.Ру. 2020; 19 (1): 44–50. 15. Boonlikit S., Noinual N. Vaginal intraepithelial neoplasia: a retrospective analysis of clinical features and colpohistology. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2010; 36: 94–100. 16. Zhang J., Chang X., Qi Y. et al. A retrospective study of 152 women with vaginal intraepithelial neoplasia. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2016; 133: 80–83. 17. Kesic V., Carcopino X., Preti M. et al. The European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), the International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVD), the European College for the Study of Vulval Disease (ECSVD), and the European Federation for Colposcopy (EFC) consensus statement on the management of vaginal intraepithelial neoplasia. Int. J. Gynecol. Cancer. 2023; 33 (4): 446–461. 18. Diakomanolis E., Stefanidis K., Rodolakis A. et al. Vaginal intraepithelial neoplasia: report of 102 cases. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2002; 23 (5): 457–459. 19. Kurman R.J., Carcangiu M.L., Herrington C.S. et al. WHO classification of tumours of female reproductive organs. 4th edn. Lyon: IARC, 2014. Pp. 228–253. 20. Darragh T.M., Colgan T.J., Thomas Cox J. et al.; m embers of LAST Project Work Groups. The lower anogenital squamous terminology standardization project for HPV-associated lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Int. J. Gynecol. Pathol. 2013; 32: 76–115. 21. Alfonzo E., Holmberg E., Sparen P. et al. Risk of vaginal cancer among hysterectomised women with cervical intraepithelial neoplasia: a population-based national cohort study. BJOG. 2020; 127 (4): 448–454. 22. Shen L., Zhou L., Xi X., Hou S. Retrospective analysis of 274 cases suspected vaginal intraepithelial neoplasia. Sci. Rep. 2025; 15 (1): 17506. 23. Frega A., Sopracordevole F., Assorgi C. et al. Vaginal intraepithelial neoplasia: a therapeutical dilemma. Anticancer Res. 2013; 33 (1): 29–38. 24. Gunderson C.C., Nugent E.K., Elfrink S.H. et al. A contemporary analysis of epidemiology and management of vaginal intraepithelial neoplasia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2013; 208 (5): 410.e1-6. 25. Rome R.M., England P.G. Management of vaginal intraepithelial neoplasia: a series of 132 cases with longterm follow-up. Int. J. Gynecol. Cancer. 2000; 10 (5): 382–390. 26. Белоусов М.М., Щукина Н.А., Зароченцева Н.В. и др. Методы профилактики вагинальной интраэпителиальной неоплазии у ВПЧ-позитивных пациенток при радикальных операциях. Российский вестник акушера-гинеколога. 2023; 23 (6-2): 149–154.
