ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕКОМБИНАНТНОЙ ЧЕТЫРЕХВАЛЕНТНОЙ (ТИПОВ 6, 11, 16, 18) ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА ЦЕГАРДЕКС® ПРИ ИММУНИЗАЦИИ ВЗРОСЛЫХ

Фельдблюм И.В., Субботина К.А., Голоднова С.О. и др. Иммунологическая эффективность и безопасность рекомбинантной четырехвалентной (типов 6, 11, 16, 18) вакцины против вируса папилломы человека Цегардекс® при иммунизации взрослых (результаты клинических исследований в Российской Федерации). Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2025; 3: 6–15.
DOI 10.46393/27826392_2025_3_6–15

Резюме
Вирус папилломы человека (ВПЧ) приводит к развитию доброкачественных и злокачественных новообразований. Наиболее частое клиническое проявление, обусловленное онкогенными типами ВПЧ, – рак шейки матки (РШМ). Вакцинация против ВПЧ является основной стратегией профилактики РШМ. Четырехвалентные вакцины против ВПЧ применяются для профилактики не только РШМ, но и рака вульвы, влагалища, анального канала, а также аногенитальных кондилом. В марте 2025 г. зарегистрирована первая отечественная вакцина против ВПЧ-инфекции Цегардекс® (вакцина против вируса папилломы человека [типов 6, 11, 16, 18] четырехвалентная (рекомбинантная, адсорбированная)) на основании проведенного сравнительного клинического исследования III фазы с участием взрослых здоровых субъектов в возрасте от 18 до 45 лет. Вакцина Цегардекс® характеризовалась хорошей переносимостью и высоким профилем безопасности, сопоставимыми с вакциной – препаратом сравнения. Установлены выраженные иммуногенные свойства вакцины Цегардекс®, сопоставимые с вакциной – препаратом сравнения, у всех добровольцев, завершивших исследование по протоколу, а также в отдельных возрастных группах 18–26 лет и 27–45 лет. Подтверждена гипотеза о неменьшей эффективности вакцины Цегардекс® по показателям средней геометрической титра и уровню сероконверсии к ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 через месяц после третьей вакцинации у исходно серонегативных лиц в сравнении с вакциной – препаратом сравнения.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является одним из наиболее распространенных инфекционных агентов, передающихся половым путем. Заболевания, обусловленные данным патогеном, характеризуются высокой эпидемиологической, социальной и экономической значимостью. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире ВПЧ инфицировано до 12% населения, что составляет приблизительно 630 млн человек [1]. Распространенность ВПЧ варьирует в зависимости от региона, возраста и уровня профилактики. Наиболее высокая заболеваемость отмечается у молодых людей в возрасте от 15 до 24 лет, что обусловлено началом половой жизни и высоким уровнем сексуальной активности. Однако в последние годы наблюдается тенденция к снижению распространенности ВПЧ среди подростков и молодых взрослых благодаря внедрению программ иммунизации, увеличению объема и улучшению качества просветительской работы. Большинство папилломавирусных инфекций являются доброкачественными и транзиторными, однако персистенция онкогенных типов ВПЧ может привести к интраэпителиальным неоплазиям и раку аногенитальной области. ВПЧ включает более 200 типов, из которых около 40 передаются половым путем и могут вызывать различные патологические состояния, включая аногенитальные бородавки, дисплазии, рак шейки матки (РШМ), анального канала, полости рта, горла и др. [2]. По данным международного метаанализа, наиболее часто встречающимися онкогенными типами, обнаруживаемыми более чем в 70% образцов истинного предрака (cervical intraepithelial neoplasia (CIN) II–III) и 70% образцов цервикального рака, являются ВПЧ 16-го и 18-го типов. Как онкогенные, так и неонкогенные типы ВПЧ ассоциируются с поражениями низкой степени тяжести (CIN I), которые протекают доброкачественно. Неонкогенные ВПЧ 6-го и 11-го типов ответственны более чем за 90% генитальных кондилом и примерно за 10% CIN I [3]. Наиболее частым клиническим проявлением, обусловленным онкогенными типами ВПЧ, является РШМ. По распространенности РШМ занимает 2-е место в структуре онкологической заболеваемости женщин в мире. По данным Международного агентства исследования рака (IARC), ежегодно в мире диагностируют около 500 тыс. новых случаев РШМ, 83% из которых – в развивающихся странах. По данным ВОЗ, РШМ занимает 4-е место по заболеваемости и смертности в структуре онкологических заболеваний у женщин. Ежегодно от цервикального рака умирает 273 тыс. женщин, три четверти которых – в развивающихся странах [1, 4]. В Европе и Северной Америке, несмотря на значительные успехи цервикального скрининга, РШМ остается 2-й (после рака молочной железы) причиной смерти женщин от рака в возрасте 15–44 года. В 2018 г. ВОЗ объявила глобальный призыв к действиям по ликвидации РШМ, и в 2020 г. была опубликована Глобальная стратегия по ускорению элиминации РШМ. Эта инициатива направлена на достижение целей 90–70–90 к 2030 г., определяемых как 90% девочек, полностью вакцинированных вакциной против ВПЧ к 15 годам, 70% женщин, прошедших скрининг с помощью высокоэффективного теста 2 раза в жизни к 35 и 45 годам, и 90% женщин с выявленными заболеваниями шейки матки, получающих лечение и уход [5]. В Российской Федерации, по данным Информационного центра ICO/IARC по ВПЧ и раку (The Catalan Institute of Oncology/International Agency for Research on Cancer), в 2023 г. зарегистрировано 15 308 новых случаев заболевания, умерло 7550 женщин. В структуре злокачественных новообразований РШМ занимает 2-е место у женщин в возрасте от 15 до 44 лет, а в структуре смертности – 1-е [6]. Вакцинация против ВПЧ является основной стратегией профилактики РШМ. Как показали эпидемиологические исследования, вакцина против ВПЧ 16-го и 18-го типов может предотвратить 71% всех цервикальных раков. Включение в вакцину 6-го и 11-го неонкогенных типов сделает ее еще более полезной, поскольку позволит предупредить абсолютное большинство генитальных кондилом [7]. Сегодня в мире зарегистрированы бивалентные (ВПЧ 16 и 18), четырехвалентные (ВПЧ 6, 11, 16 и 18) и девятивалентные (ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58) вакцины против ВПЧ [8]. Современные исследования подтверждают, что внедрение программ массовой вакцинации и скрининга позволяет значительно снизить распространенность ВПЧ и заболеваемость раком. Например, в Австралии, где программа вакцинации началась в 2007 г., за последние 10 лет зарегистрировано снижение случаев РШМ на 50%, и к 2035 г. она может стать первой страной, искоренившей РШМ [9, 10]. В Российской Федерации региональные программы профилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний реализуются более чем в 40 регионах. Так, результаты программы в Московской области, которая началась в 2008 г., продемонстрировали снижение заболеваемости аногенитальными кондиломами у вакцинированных девочек в 3,4 раза в сравнении с территорией, где вакцинация не проводилась. Дальнейшее наблюдение показало стойкое снижение данного показателя, который в 2024 г. достиг уровня 1,6 против 127,2 на 100 тыс. девочек данного возраста в 2009 г. [11]. Также отмечается уменьшение количества пациенток с РШМ в возрасте 15–24 лет – с 1,9 на 100 тыс. женщин 15–24 лет в 2012 г. до 0,5 на 100 тыс. женщин 15–24 лет в 2024 г. Аналогичные результаты, полученные в Томской области, были представлены на VII Международном конгрессе по акушерству, гинекологии и перинатологии в 2025 г. Авторы установили, что у привитых девочек и девушек в возрасте от 9 до 26 лет в течение 14 лет наблюдения (2008–2021 гг.) не было выявлено РШМ, тогда как среди непривитых женщин того же возраста (30–44 года) показатель заболеваемости составил 45,3 на 100 тыс. данного контингента [12]. Таким образом, эпидемиологические исследования, проведенные в мире и на территории РФ, подтверждают высокую эффективность вакцинопрофилактики ВПЧ-инфекции, что свидетельствует о необходимости расширения программ вакцинации. До марта 2025 г. на территории РФ для профилактики данной инфекции использовали только препараты зарубежного производства: вакцину против ВПЧ квадривалентную, рекомбинантную (типов 6, 11, 16, 18) и вакцину против ВПЧ рекомбинантную, адсорбированную, содержащую адъювант AS04 (против ВПЧ 16 и 18). С целью укрепления национальной безопасности страны и обеспечения технологического суверенитета в марте 2025 г. на территории РФ в установленном порядке прошла регистрацию первая отечественная вакцина против ВПЧ-инфекции Цегардекс® (вакцина против вируса папилломы человека [типов 6, 11, 16, 18] четырехвалентная (рекомбинантная, адсорбированная)) [13]. Препарат прошел необходимые доклинические исследования и клиническое исследование I фазы, продемонстрировав эквивалентность уже зарегистрированной в РФ квадривалентной вакцине, а также сопоставимость интенсивности иммунного ответа у сравниваемых препаратов [14]. В соответствии с решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 «О правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения», для целей государственной регистрации вакцины на территории РФ необходимо проведение клинических испытаний с участием здоровых взрослых. Клинические испытания I фазы по оценке переносимости и безопасности Вакцины-ВПЧ (изучаемый препарат) были проведены в 2021 г. с участием 60 здоровых добровольцев, которые были распределены на 2 группы по 30 человек. Первая группа добровольцев была привита Вакциной-ВПЧ, 2-я – квадривалентной вакциной производства «Мерк Шарп и Доум ЛЛС» (США) – препаратом сравнения. В ходе исследования не было зарегистрировано летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и других значимых нежелательных явлений (НЯ), которые были расценены как представляющие особый интерес вследствие их клинической значимости. В общей сложности в период с 1-го по 28-й день после вакцинации исследуемой Вакциной-ВПЧ отмечалось 5 НЯ у 4 (13,3%) добровольцев, после введения вакцины – препарата сравнения зарегистрировано 11 НЯ у 6 (20,0%) добровольцев. Большинство зарегистрированных НЯ имели легкую степени выраженности, прошли самостоятельно без применения медикаментозной терапии. Только у 1 участника 2-й группы зарегистрированное НЯ имело среднюю степень тяжести (повышение температуры тела), а в 2 (18,2%) случаях понадобилась медикаментозная терапия для коррекции НЯ (повышение температуры тела и боль в горле) [14]. Изменения показателей клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи, регистрируемые в динамике наблюдения, расценены как клинически незначимые и не зависящие от вакцинации, что свидетельствует о безопасности вакцины. По данным плановых оценок, случаи клинически значимых отклонений от нормы показателей физикального осмотра, неврологического статуса, иммунного статуса, электрокардиографии у добровольцев не зарегистрированы. Таким образом, по результатам I фазы клинических исследований было получено положительное решение Минздрава России о продолжении исследований новой отечественной вакцины против ВПЧ-инфекции. В связи с этим в период с июля 2022 г. по март 2023 г. было проведено клиническое исследование (II/III фаза) рекомбинантной четырехвалентной (типов 6, 11, 16, 18) вакцины против ВПЧ, суспензия для внутримышечного введения (Цегардекс®, Россия), с участием 440 здоровых добровольцев обоего пола в возрасте от 18 до 45 лет в 5 клинических центрах [15]. В свете вышеизложенного целью настоящего исследования явилась оценка переносимости, безопасности и иммунологической эффективности отечественной вакцины против ВПЧ Цегардекс® в сравнении с аналогичной квадривалентной вакциной производства «Мерк Шарп и Доум ЛЛС» (США) (препарат сравнения) у добровольцев в возрасте от 18 до 45 лет. Материал и методы Переносимость, безопасность и иммуногенность исследуемой вакцины Цегардекс® были изучены в рамках многоцентрового рандомизированного сравнительного исследования в параллельных группах у взрослых здоровых субъектов в возрасте от 18 до 45 лет [16]. Цегардекс® – рекомбинантная четырехвалентная вакцина против ВПЧ, содержащая антигены ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18, представляющая собой суспензию для внутримышечного введения. Препаратом сравнения явилась вакцина против ВПЧ квадривалентная, рекомбинантная (типов 6, 11, 16, 18), суспензия для внутримышечного введения, производства «Мерк Шарп и Доум ЛЛС» (США). Клиническое исследование проводилось в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2013 г.), трехсторонним соглашением по Надлежащей клинической практике и регламентировалось действующим законодательством РФ. Данное исследование проводилось на базе 5 исследовательских центров Кирова (ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России), Новосибирска (ФГБУЗ «Медико-санитарная часть № 163 ФМБА России»), Санкт-Петербурга (ООО «НИЦ Эко-безопасность» – 2 центра) и Перми (ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России). Также было получено разрешение Минздрава России на проведение клинических исследований от 14.06.2022 № 396 и одобрение локальных этических комитетов клинических центров. Все субъекты исследования были застрахованы в соответствии с законодательством РФ. Клиническое исследование с участием взрослых включало 440 здоровых субъектов в возрасте от 18 до 45 лет, соответствовавших критериям включения и не имевших критериев невключения, которые в соотношении 1:1 были распределены на 2 группы. Участникам 1-й группы была введена вакцина Цегардекс® трехкратно (по схеме 0–2–6 месяцев) внутримышечно в объеме 0,5 мл; участникам 2-й группы – препарат сравнения (квадривалентная вакцина) по аналогичной схеме, внутримышечно в объеме 0,5 мл. Дополнительно внутри каждой группы была проведена стратификация по возрасту: страта 18– 26 лет и страта 27–45 лет. Критерии включения в исследование: • здоровые добровольцы обоих полов в возрасте от 18 до 45 лет; • индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне 18,5–30,0 кг/м2; • отсутствие клинически значимых нарушений функций сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, кроветворной, эндокринной системы, желудочно- кишечного тракта, печени и почек, а также других заболеваний и/или состояний, которые, по мнению исследователя, могли повлиять на безопасность участия добровольца и оценку результатов исследования; • информированное согласие на участие в исследовании. Кроме того, одним из условий включения было обязательное использование полноценной контрацепции в течение всего периода исследования. Критерии невключения в исследование: • отягощенный аллергологический анамнез (аллергические реакции на введение вакцин, тяжелые поствакцинальные реакции в анамнезе, гиперчувствительность к какому-либо компоненту исследуемых вакцин, тяжелые аллергические реакции); • наличие в анамнезе вакцинации против ВПЧ, положительного теста на ВПЧ, РШМ, рака вульвы, влагалища, анального канала, а также предраковых генитальных поражений, поражений анального канала и аногенитальных кондилом, бронхиальной астмы, лейкоза, лимфомы, туберкулеза, онкологических заболеваний, асплении, алкоголизма, наркомании, злоупотребления лекарственными препаратами, эпилепсии, эпилептического синдрома, судорожных припадков, а также психиатрических заболеваний, гемофилии, тромбоцитопении и других нарушений свертываемости крови; • длительное (14 дней и более) применение иммунодепрессантов, системных глюкокортикостероидов или иммуномодулирующих препаратов в течение 12 месяцев до скрининга, любое подтвержденное или предполагаемое иммуносупрессивное или иммунодефицитное состояние, а также наличие аутоиммунных заболеваний (в том числе предполагаемых); • клинически значимые отклонения от нормальных значений при лабораторном и/или инструментальном обследовании на скрининге (температура тела ≥ 37,1 °C, артериальное давление более 139 мм рт. ст. или менее 100 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление более 90 мм рт. ст. или менее 60 мм рт. ст.); • положительный результат экспресс-теста на COVID-19 (антиген); • применение других вакцин в течение 30 дней до скрининга или планируемое введение в течение 30 дней после последней дозы вакцины; • злоупотребление курением (более 10 сигарет в день) и алкоголем (более 10 ед. в неделю); • беременность или лактация в ближайшие 7 месяцев; • участие в каком-либо другом клиническом исследовании в течение 30 дней до скрининга; • психические, физические и прочие причины, не позволяющие добровольцу соблюдать условия и процедуры протокола исследования; • добровольцы, являющиеся сотрудниками исследовательского центра. Кроме того, учитывались другие причины, не перечисленные выше, которые, по мнению исследователя, могли исказить результаты исследования. Согласно протоколу, в клиническом исследовании было предусмотрено 4 очных визита с посещением исследовательского центра, включая 3 вакцинации, и 6 телефонных звонков. На визитах врач-исследователь проводил все необходимые процедуры согласно протоколу клинического исследования. Телефонные звонки проводились с целью выявления и регистрации НЯ и СНЯ, а также сбора данных о сопутствующей терапии и оценки критериев исключения из исследования. Для оценки иммунологической эффективности исследуемой отечественной вакцины для профилактики ВПЧ определяли уровень специфических антител в сыворотке крови участников исследования до введения препаратов и через 7 месяцев (через месяц после 3-й вакцинации). Концентрацию специфических IgG в отношении ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 определяли методом иммуноферментного анализа. В соответствии с планом статистического анализа для целей настоящего исследования оценивали порог неменьшей иммуногенности (non-inferiority margin) исследуемой вакцины по сравнению с другой квадривалентной вакциной через месяц после введения 3-й дозы вакцины у изначально серонегативных добровольцев по показателю средней геометрической титра (СГТ). Безопасность вакцины оценивали по частоте и выраженности местных и системных реакций, зафиксированных субъективно (данные дневников самонаблюдения, жалобы участников исследования) в течение 7 месяцев после трехкратной иммунизации и объективно (физикальное обследование врачом-исследователем) в течение 15 дней после каждого введения исследуемого препарата/препарата сравнения. Учитывали частоту и выраженность НЯ и СНЯ, проводили анализ клинически значимых отклонений от референсных значений показателей лабораторных исследований (общий и биохимический анализы крови, коагулограмма, IgЕ и общий анализ мочи), жизненно важных показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений и частота дыхания, аксиллярная температура тела) и данных физикального обследования участников исследования (оценка общего состояния, аускультация и перкуссия сердца и легких, пальпация и перкуссия живота, осмотр кожи и видимых слизистых). Кроме того, для выявления критериев невключения в исследование на скрининге были проведены следующие процедуры: забор крови на ВИЧ, сифилис, гепатиты В и С; экспресс-тест на IgG и IgM к COVID-19; тест на беременность для женщин, способных к деторождению; осмотр врачом-неврологом. Статистическую обработку и оформление результатов исследования проводили с помощью пакета статистических программ MS Excel 2021 и IBM SPSS Statistics, версия 26,0. Оцениваемые показатели (демографические и клинико-лабораторные) представлены в зависимости от вида распределения данных с помощью описательной статистики (среднее значение, стандартное отклонение, медиана, минимальное и максимальное значения, квартили, число валидных случаев – для количественных переменных; абсолютное число, доля (пропорция)). Выбор параметрических или непараметрических критериев для представления данных и тестирования статистических гипотез определялся результатами критерия Шапиро–Уилка (заключением о наличии/отсутствии статистически значимых отличий распределения соответствующего показателя от закона нормального распределения). Сравнение качественных показателей между группами проведено с помощью критерия χ2 или точного критерия Фишера. Для сравнения количественных показателей в группах терапии применяли t-тест Стьюдента для независимых совокупностей или U-критерий Манна–Уитни. Для оценки динамики изменения лабораторных показателей в группах между визитами использовали ANOVA с повторными измерениями для анализа количественных показателей и критерий Q Кохрена, критерий Фридмана для анализа качественных показателей. Для оценки частоты нежелательных явлений и уровня сероконверсии приведены 95% доверительные интервалы (ДИ), рассчитанные по методу Уилсона. СГТ приведены с 95% ДИ. В качестве основной гипотезы исследования проверялась гипотеза о неменьшей эффективности исследуемой вакцины по сравнению с препаратом сравнения через месяц после введения 3-й дозы вакцины у изначально серонегативных добровольцев по показателю СГТ с границей неменьшей эффективности, равной 0,67, вида: H0: СГТисследуемый препарат/СГТпрепарат сравнения ≤ 0,67, На: СГТисследуемый препарат/СГТпрепарат сравнения > 0,67, что соответствует проверке гипотезы о разности арифметических средних от логарифмов титров. Для проверки гипотезы применяли t-тест Стьюдента к логарифмированным данным. Таким образом, вакцина Цегардекс® считалась не менее эффективной, чем вакцина – препарат сравнения, по показателю СГТ, если нижняя граница 95% ДИ соотношения СГТисследуемый препарат/СГТпрепарат сравнения лежала выше 0,67. Данная гипотеза соответствовала проверке гипотезы о разности арифметических средних от логарифмов титров. Для проверки гипотезы данные были логарифмированы, вычислены ДИ для разности средних значений для логарифмированных данных, ДИ для разности средних были потенцированы. В качестве дополнительной гипотезы проверялась гипотеза о неменьшей эффективности исследуемой вакцины по сравнению с вакциной – препаратом сравнения по показателю сероконверсии (СК) с границей неменьшей эффективности, равной 10%, вида: H0: СКисследуемый препарат − СКпрепарат сравнения ≤ -0,1, Hа: СКисследуемый препарат − СКпрепарат сравнения > -0,1. То есть вакцина – исследуемый препарат считалась не менее эффективной, чем вакцина – препарат сравнения, по показателю сероконверсии, если нижняя граница 95% ДИ разности СКисследуемый препарат − СКпрепарат сравнения лежала выше -0,1. Для анализа эффективности применяли односторонний критерий с уровнем значимости 2,5%. В остальных случаях использовали двусторонние критерии с уровнем значимости 5%. Для оценки иммуногенности исследуемой вакцины дополнительно проведено сравнительное исследование обратных кумулятивных кривых распределения титров антител после вакцинации к каждому типу вируса в сравнении с вакциной – препаратом сравнения. Результаты и обсуждение Оценка безопасности, переносимости и иммунологической эффективности исследуемого препарата была проведена по данным добровольцев, завершивших клиническое исследование по протоколу. Из 440 рандомизированных участников досрочно завершили исследование 35, что составило 8,0%. Причинами досрочного завершения явились отзыв информированного согласия, ошибочное включение, необходимость лекарственной терапии, запрещенной протоколом, и беременность участницы исследования. Таким образом, исследование завершили 405 (92,0%) добровольцев. Оценка антропометрических и демографических данных не выявила достоверных различий по возрасту, полу, массе тела и ИМТ в группах сравнения. Таким образом, сравниваемые группы были сопоставимы по всем показателям. Сравнительная оценка переносимости и безопасности исследуемой вакцины ЦегардексR и вакцины – препарата сравнения [16] За весь период поствакцинального наблюдения за добровольцами зарегистрировано 1135 НЯ у 265 (60,2%) участников исследования. В группе наблюдения (вакцина Цегардекс®) отмечалось 675 НЯ у 143 (65%) добровольцев, при этом в страте 18–26 лет – 411 НЯ у 67 (61%) добровольцев, в страте 27–45 лет – 264 НЯ у 76 (69%) добровольцев. В группе сравнения (препарат сравнения) отмечалось 460 НЯ у 122 (55,5%) добровольцев, при этом в страте 18–26 лет – 211 НЯ у 57 (52%) добровольцев, в страте 27–45 лет – 249 НЯ у 65 (59%) добровольцев. Достоверно значимых различий в частоте развития НЯ в исследуемых группах выявлено не было (χ2 = 3,795, p = 0,051). Абсолютное большинство НЯ возникало в течение первых 15 дней после введения первой дозы исследуемых препаратов в виде общих нарушений и реакций в месте введения вакцины. В последующий период наблюдения отмечались лишь отклонения в лабораторных и инструментальных данных, которые не были связаны с введением исследуемых препаратов. Наиболее частыми НЯ у добровольцев всех групп были НЯ, относящиеся к общим проявлениям ПППИ (побочные проявления после иммунизации) и реакциям в месте введения, которые были зарегистрированы у 56,3% добровольцев в возрасте 18–26 лет и у 58,1% добровольцев в возрасте 27–45 лет. Данные о всех НЯ, зарегистрированных в период проведения клинического исследования в зависимости от группы и возраста, представлены в табл. 1. Самыми частыми проявлениями НЯ были боль в месте инъекции, уплотнение в месте инъекции, эритема в месте инъекции, отек в месте инъекции, недомогание, усталость. Практически все зарегистрированные НЯ как в группе наблюдения, так и в группе сравнения характеризовались легкой степенью выраженности. Только у 2 (1,8%) добровольцев 1-й группы страты 18–26 лет отмечалось 4 НЯ средней степени тяжести – боль в месте введения вакцины, недомогание, озноб и усталость. Данные о всех НЯ, зарегистрированных в период проведения клинического исследования, в зависимости от степени выраженности, группы и возраста представлены в табл. 2. Анализ длительности проявлений НЯ показал, что более 95% НЯ, относящихся к общим нарушениям и реакциям в месте инъекции, разрешались в течение 8 дней без применения медикаментозной терапии. Только у 2 участников 1-й группы и 1 участника 2-й группы было зарегистрировано уплотнение в месте инъекции, которое сохранялось в течение 20 и 30 дней соответственно. Достоверных различий в степени выраженности и длительности НЯ в зависимости от возраста участников выявлено не было. В ходе проведения клинического исследования также были зарегистрированы 2 СНЯ, связь с введением вакцины для которых не подтверждена («сомнительная» и «неклассифицируемая»). При оценке взаимосвязи возникновения НЯ с введением исследуемых препаратов было установлено, что в группе наблюдения 82,7% зарегистрированных НЯ были расценены врачом-исследователем как связанные с вакцинацией (связь «определенная», «вероятная» и «возможная »). В группе сравнения данный показатель составил 74,1%. Распределение НЯ по связи в зависимости от возрастной страты представлено в табл. 3. Статистической разницы по возрастным стратам в исследуемых группах выявлено не было (p > 0,05). Согласно результатам лабораторных исследований, что введение исследуемой вакцины добровольцам в возрасте 18–45 лет не оказывает негативного влияния на основные показатели клинического и биохимического анализов крови, уровень IgE и показатели общего анализа мочи. Отклонения лабораторных показателей от нормы регистрировались в обеих группах и отмечались по каждому показателю. Клинически значимые отклонения лабораторных показателей от нормы были зарегистрированы преимущественно у страты 27–45 лет добровольцев обеих групп и носили единичный характер. Выявленные колебания средних в показателях крови и мочи до вакцинации и на различных сроках после прививки не имели схожих трендов и не позволяли говорить о влиянии вакцинации на эти показатели. Они были объяснены случайными факторами и перестройкой иммунной системы организма привитых в ответ на введение антигена. Средние значения показателей жизненно важных функций в исследуемых группах находились в пределах нормы, а изменения данных параметров по результатам измерений, проводимых после начала применения препаратов, по сравнению с исходными значениями были незначительными и в пределах референтных величин. В период исследования отклонений от нормы результатов физикального осмотра и осмотра неврологом не зарегистрировано. Оценка иммунологической эффективности При оценке первичного критерия эффективности было выявлено, что отношение показателей средней геометрической титра (СГТисследуемый препарат/СГТпрепарат сравнения) для ВПЧ-6 составило 1,00 (95% ДИ 0,80–1,23), для ВПЧ- 11 –0,85 (95% ДИ 0,71–1,03), для ВПЧ-16 – 0,83 (95% ДИ 0,69–1,01), для ВПЧ-18 – 1,23 (95% ДИ 1,00–1,51). Условие сопоставимости по показателю СГТ выполнялось для исследуемой вакцины Цегардекс® в сравнении с вакциной – препаратом сравнения для всех четырех типов вируса. При проверке дополнительной гипотезы определили, что разность показателей сероконверсии (СКисследуемый препарат − СКпрепарат сравнения) для ВПЧ-6 составила 0,00 (95% ДИ -0,06–0,06), для ВПЧ-11 – -0,01 (95% ДИ -0,06– 0,03), для ВПЧ-16 – 0,00 (95% ДИ -0,04–0,05), для ВПЧ-18 – -0,06 (95% ДИ -0,03–0,14). Для всех типов ВПЧ нижние границы ДИ лежали выше -0,1. Таким образом, основная гипотеза исследования о неменьшей эффективности по показателю СГТ к ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 через месяц после 3-й вакцинации у исходно серонегативных лиц доказана для всех типов ВПЧ для вакцины Цегардекс® в сравнении с вакциной – препаратом сравнения. Дополнительно подтверждена гипотеза о неменьшей эффективности исследуемого препарата по показателю «уровень сероконверсии» для всех четырех типов ВПЧ. В ходе оценки иммуногенности вакцины Цегардекс® и препарата сравнения установлено, что исходный уровень антител к каждому из четырех типов вируса в исследуемых группах был сопоставим (p > 0,05). Через месяц после законченного курса вакцинации у всех участников, завершивших исследование по протоколу, уровень сероконверсии варьировал от 82,0 до 95,5% в зависимости от типа вируса. В группе наблюдения данный показатель регистрировался в диапазоне от 89,8 до 98,4% в зависимости от типа завершиввируса. Результаты оценки гуморального иммунитета у добровольцев в зависимости от исходного статуса (серонегативные и серопозитивные) представлены на рис. 1. Показатель СГТ в динамике наблюдения, через месяц после курса вакцинации, в обеих группах был выше в 100–1000 раз в зависимости от типа ВПЧ относительно исходного уровня. Показатели СГТ по группам наблюдения представлены на рис. 2. Статистический анализ полученных результатов не выявил достоверных различий изучаемых показателей в сравниваемых группах. Стоит отметить, что показатели иммуногенности были значительно выше у исходно серонегативных лиц относительно исходно серопозитивных. Через месяц после получения 3-й дозы вакцины Цегардекс® у 82,9–97,2% прежде наивных субъектов наблюдалась сероконверсия ко всем четырем типам ВПЧ. В группе привитых вакциной – препаратом сравнения в аналогичной популяции прирост антител происходил сходным образом – уровень сероконверсии составил 77–97,1% ко всем четырем типам ВПЧ. Для оценки иммуногенности вакцины Цегардекс® дополнительно было проведено сравнительное исследование обратных кумулятивных кривых распределения титров антител после вакцинации к каждому типу вируса в сравнении с вакциной – препаратом сравнения, которые продемонстрировали выраженный прирост антител к ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18 в каждой из групп. Прирост антител после вакцинации исследуемой вакциной и препаратом сравнения происходил сходным образом, что свидетельствует о сопоставимости иммунного ответа у сравниваемых препаратов.
Заключение Результаты проведенного исследования позволили сделать следующие выводы [16]: 1. Вакцина Цегардекс® характеризовалась хорошей переносимостью и высоким профилем безопасности, сопоставимыми с вакциной – препаратом сравнения. 2. Полный курс иммунизации (3 инъекции) вакциной Цегардекс® обусловил формирование специфических антител к четырем типам ВПЧ независимо от возраста. 3. Уровень сероконверсии для всех типов вируса у привитых вакциной Цегардекс® и привитых вакциной – препаратом сравнения был выше у изначально серонегативных добровольцев по сравнению с серопозитивными. 4. Для типов ВПЧ 6, 11, 16 регистрировались более высокие показатели СГТ и уровень сероконверсии как среди привитых вакциной Цегардекс®, так и среди привитых вакциной – препаратом сравнения. Более низкие показатели иммуногенности отмечались для ВПЧ типа 18. 5. Установлены выраженные иммуногенные свойства вакцины Цегардекс®, сопоставимые с вакциной – препаратом сравнения, у всех добровольцев, завершив ших исследование по протоколу, а также в отдельных возрастных группах 18–26 лет и 27–45 лет. Выявлены схожие тенденции в формировании иммунного ответа при вакцинации исследуемыми вакцинами для всех возрастных групп. 6. Подтверждена гипотеза о неменьшей эффективности вакцины Цегардекс® по показателям СГТ и уровню сероконверсии к ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 через месяц после 3-й вакцинации у исходно серонегативных лиц в сравнении с вакциной – препаратом сравнения.

Литература
1. World Health Organization. Weekly epidemiological record. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, 2022. No. 50. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/ who-wer9750-645-672 2. Семенова К.Е., Хачатурян А.Р. Современные представления об эпидемиологии папилломавирусной инфекции. Журнал акушерства и женских болезней. 2013; 62 (5): 3–14. 3. Clifford G.M., Rana P.K., Franceshi S. et al. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: comparision by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005; 14 (5): 1157–1164. 4. Ferlay J., Bray F., Pisani P. et al. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC CancerBase. Lion: IARC Press 2004; 5: version 2.0. 5. Глобальная стратегия по ускорению ликвидации рака шейки матки как проблемы общественного здравоохранения [Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem]. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2022. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 6. Bruni L., Albero G., Serrano B. et al. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 10 March 2023. 7. Munoz N., Bosch F.X., Castellsague X. et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int. J. Cancer 2004; 111 (2): 278–285. 8. World Health Organization. List of prequalified vaccines. Available at: https://extranet.who.int/prequal/vaccines/ list-prequalified-vaccines (aссessed November 24, 2025). 9. Hall M.T., Simms K.T., Lew J.-B. et al. The projected timeframe until cervical cancer elimination in Australia: a modelling study. Lancet Public Health. 2019; 4 (1): e19–e27. 10. Brotherton J.M.L. Impact of HPV vaccination: achievements and future challenges. VCS Foundation, PO Box 310, East Melbourne, VIC, 8002, Australia. Available at: https://doi. org/10.1016/j.pvr.2019.04.004 11. Белая Ю.М., Зароченцева Н.В., Лопухов П.Д. Вакцинопрофилактика ВПЧ-инфекции: региональный опыт Московской области. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2025; 2: 6–9. 12. Ананина О.А., Коломиец Л.А., Жуйкова Л.Д. и др. Эффективность вакцинопрофилактики рака шейки матки в Томской области. Опухоли женской репродуктивной системы. 2023; 19 (1): 120–128. 13. ГРЛС. Регистрационное удостоверение ЛП-№(009128)- (РГ-RU), дата регистрации 05.03.2025. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid = 89ef1c8f-42a1-41e7-9675-ad685aa41438 (дата обращения 25.11.2025). 14. Отчет о результатах клинического исследования «Открытое рандомизированное проводимое в параллельных группах сравнительное исследование безопасности, переносимости и иммуногенности Рекомбинантной четырехвалентной (типов 6, 11, 16, 18) вакцины против вируса папилломы человека у здоровых добровольцев», 2021 г., г. Москва, ООО «Нанолек». 15. ГРЛС. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini. aspx?CIStatementGUID = c5e8a4d8-7b6b-4988- a422-a86a9831332a&CIPermGUID = d50e00bb-d75e-4cbb- 9460-a547bbe04897 (дата обращения 25.11.2025). 16. Отчет о результатах клинического исследования «Многоцентровое рандомизированное сравнительное исследование в параллельных группах по оценке иммуногенности, переносимости и безопасности Рекомбинантной четырехвалентной (типов 6, 11, 16, 18) вакцины против вируса папилломы человека у добровольцев», 2023 г., г. Москва, ООО «Нанолек».