КАК НЕ ПРОПУСТИТЬ РАК ШЕЙКИ МАТКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДИСПЛАЗИИ ШЕЙКИ МАТКИ?

Шумейкина А.О., Красильников С.Э. Как не пропустить рак шейки матки при лечении дисплазии шейки матки? Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2025; 3: 22–28.
DOI 10.46393/27826392_2025_3_22–28

Резюме
Цель исследования: оценить частоту выявления ранних форм рака шейки матки (карцинома in situ, микроинвазивный рак IA1 стадии, аденокарцинома in situ) при хирургическом лечении CIN II–III, определить факторы риска недооценки диагноза и рецидива, предложить алгоритм ведения. Материал и методы. В исследование включены 402 пациентки с HSIL (CIN II–III), пролеченные в онкогинекологических центрах Новосибирска (2018–2025). Проведены цитологическое исследование, ВПЧ-тестирование с типизацией, кольпоскопия, биопсия, эндоцервикальный кюретаж, иммуногистохимическое исследование (p16, Ki-67), исследование микробиоты. У молодых нерожавших женщин применялся эндоцервикальный резектор. Результаты. У 7,9% пациенток выявлены ранние формы рака шейки матки: карцинома in situ (6,2%), микроинвазивный рак IA1 стадии (1,2%), аденокарцинома in situ (0,5%). Наибольшие трудности представляли очаги в цервикальном канале и при зоне трансформации 2–3-го типа. Применение резектора позволило обнаружить скрытые формы у 75% пациенток этой группы. Факторами риска рецидива были возраст > 36 лет, положительные края резекции, вовлечение эндоцервикальных крипт, экспрессия p16, высокий Ki-67, персистенция вируса папилломы человека 16/18-го типов, дисбиотический микробиом, снижение Lactobacillus spp. Заключение. У каждой восьмой пациентки с HSIL выявляются скрытые формы рака. Для ранней диагностики рака шейки матки необходимы исследования цервикального канала с использованием эндоцервикального резектора при зоне трансформации 2–3-го типа. С целью снижения риска рецидивов HSIL возможно применение препарата Цервикон-ДИМ.

Неопластические поражения шейки матки занимают 1-е место в структуре онкологических заболеваний у пациенток репродуктивного возраста. Во всем мире наблюдается тенденция к повышению уровня заболеваемости цервикальной интраэпителиальной неоплазией (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) и раком шейки матки (РШМ) у женщин молодого возраста. В России РШМ выявлен у 35,25% пациенток 30–44 лет, является причиной смерти в 21,3% случаев, опережая смертность от рака молочной железы (19,6%). Глобальная цель – ликвидация РШМ как проблемы общественного здравоохранения, то есть снижение заболеваемости ниже порогового уровня 4 случая на 100 тыс. женщин в год к 2030 г. (в настоящее время этот показатель в 3 раза выше – 13,3 случая на 100 тыс.) [1]. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия высокой степени (CIN II–III), или плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL), остается ключевой мишенью вторичной профилактики РШМ. Однако даже при корректной предоперационной оценке под маской HSIL может скрываться ранний рак – карцинома in situ / аденокарцинома in situ (CIS/AIS) и микроинвазивный рак IA1. По данным современных обзоров, доля оккультного инвазивного рака, выявляемого лишь при конизации/ эксцизии после стандартного дооперационного комплекса (цитология, тестирование на вирус папилломы человека (ВПЧ), кольпоскопия, прицельные биопсии/ эндоцервикальный образец (ЭЦО)), варьирует примерно от 1 до 8%. В частности, в многоцентровом исследовании (n = 1253) частота оккультного рака, установленного только после конизации, составила 1,6%, при этом чувствительность цитологии и кольпоскопии в отношении к окончательному диагнозу была низкой (4,8 и 7,1% соответственно), а наилучшую информативность (однако недостаточную для исключения инвазивного роста без эксцизии) обеспечивала комбинация прицельных биопсий с ЭЦО (47,4%) [2]. Критически важным источником диагностических ошибок остаются очаги, локализованные в цервикальном канале, и/или при зоне трансформации (ЗТ) 3-го типа, когда граница плоско-железистого перехода не визуализируется при кольпоскопии. В многоцентровом исследовании стандартизированной кольпоскопии у 9,6% женщин с гистологически подтвержденной CIN 2+ исходная кольпоскопическая картина была расценена как норма (в том числе у 4 пациенток впоследствии верифицирован рак), что иллюстрирует риск пропуска значимых поражений при внешне неизмененной шейке [3]. Дополнительные данные подтверждают, что ЗТ 3-го типа, поражение канала и ВПЧ 16/18-го типов относятся к независимым предикторам недооценки тяжести поражения и пропуска HSIL/рака на этапе неэксцизионной диагностики [4]. Особое значение имеют аденокарцинома in situ (AIS) и железистый компонент предрака, которые чаще располагаются эндоцервикально и нередко минимально выражены при осмотре. По данным согласованного руководства SGO/ASCCP (Общества гинекологической онкологии/Американского общества кольпоскопии и цервикальной патологии), AIS характеризуется эндоцервикальной локализацией с неочевидными кольпоскопическими признаками, что обосновывает необходимость полноценных эксцизионных методик для исключения микроинвазии и адекватной оценки краев [5]. В когортах сравнительного анализа медианный возраст пациенток с AIS составляет около 35 лет, то есть сопоставим или лишь немного выше, чем при CIN III (~31 год), что подчеркивает релевантность проблемы для молодых женщин с нереализованными репродуктивными планами [6]. Дополнительно показано, что риск «апгрейда» до инвазивного рака при конизации зависит от возраста и клинико-морфологических признаков (включая поражение канала и железистый компонент); в ряде современных серий доля «апгрейда» до инвазии после конусов составляет ~12% (любой инвазивный рак), что подчеркивает необходимость точного выбора глубины/высоты конуса и методики вмешательства [7]. Таким образом, суммарный риск пропуска раннего рака при лечении HSIL определяется сочетанием анатомических факторов (ЗТ 3-го типа, эндоцервикальная локализация), вирусно-этиологических детерминант (ге нотипы ВПЧ 16/18) и возрастных/репродуктивных соображений (значимая доля случаев в молодом возрасте, включая AIS). Это обусловливает практическую необходимость алгоритмов, предусматривающих обязательное вовлечение цервикального канала в зону эксцизии и использование методик, обеспечивающих оценку краев и исключение микроинвазии, особенно у пациенток с клинико-цитологическими «несоответствиями» и/или персистирующей ВПЧ-16/18-инфекцией [8]. Цель исследования – оценить частоту выявления раннего рака при хирургическом лечении CIN II–III, проанализировать факторы риска пропуска инвазивного процесса и предложить алгоритм ведения пациенток, основанный на собственных данных и современных международных рекомендациях (Европейского общества онкогинекологов, Европейского общества радиотерапевтов и Европейского общества патологов (ESGO/ ESTRO/ESP), ASCCP, Минздрава России), разработать персонализированную модель для оценки риска возникновения рецидивов HSIL. Материал и методы В исследование были включены 402 пациентки с морфологически подтвержденной цервикальной интраэпителиальной неоплазией высокой степени (CIN II–III, HSIL), которые проходили обследование и лечение в Новосибирском областном клиническом онкологическом диспансере, Сибирском центре онкологии и гинекологии ООО «Ависмед», ООО «Здоровье» в период с 2018 по 2025 г. Средний возраст пациенток составил 34,5 ± 7,2 года (от 19 до 72 лет). Преобладали женщины в возрасте 28–40 лет (45,5%), реже встречались пациентки младше 28 лет (26,0%), в возрасте 41–50 лет (21,5%) и старше 50 лет (7,0%). Все пациентки проходили стандартный комплекс обследования, включавший расширенную кольпоскопию, цитологическое исследование (жидкостная цитология или традиционный ПАП-тест) с забором материала как из экто-, так и из эндоцервикса, а также тестирование на ВПЧ высокого онкогенного риска (ВКР) (14 типов). При подозрении на дисплазию шейки матки выполняли мультифокальную прицельную биопсию, дополненную эндоцервикальным кюретажем. В ряде случаев для уточнения диагноза проводили иммуноцитохимическое или иммуногистохимическое исследование с маркерами p16 и Ki-67. Дополнительно оценивали состояние вагинальной микробиоты, включая уровень лактобактерий и наличие условно-патогенной флоры. Хирургическое лечение осуществляли дифференцированно. У пациенток старше 35 лет, а также у женщин, реализовавших репродуктивную функцию, преимущественно выполняли классическую радиоволновую конизацию шейки матки. У молодых нерожавших пациенток с ЗТ 1-го типа выполняли петлевую эксцизию с захватом ЗТ. У молодых нерожавших пациенток с ЗТ 2–3-го типа и вовлечением цервикального канала применяли эндоцервикальный резектор [9], позволяющий радикально иссекать и абластично извлекать пораженную слизистую внутри цервикального канала вместе с прилегающей фиброзно- мышечной стромой шейки матки. Всего с использованием эндоцервикального резектора было прооперировано 8 пациенток. Для пациенток, у которых был выявлен РШМ 0, IA1 стадии, применяли дифференцированный подход в зависимости от возраста и планов реализовать репродуктивную функцию: 1) пациенткам старше 45 лет (n = 20), не имевшим репродуктивных планов, при положительных краях резекции и отсутствии лимфоваскулярной инвазии выполняли лапароскопическую гистерэктомию с маточными трубами; 2) пациенткам репродуктивного возраста (n = 12) был рекомендован пересмотр патоморфологического материала в референсном центре и получение «второго мнения» для подтверждения диагноза, при отсутствии лимфоваскулярной инвазии, отрицательных краях резекции – активное динамическое наблюдение с применением препарата Цервикон-ДИМ по 1 свече во влагалище 2 раза в сутки в течение 6 месяцев (с огласно инструкции по применению препарата) с цитологическим, кольпоскопическим контролем каждые 3 месяца (рис. 1). Статистические расчеты выполняли в программе RStudio v.2022.07.2+576 (США) на языке R (v. 4.1.3 (2022-03-10)) (Австрия). Данные для исследования собирали в электронную таблицу со структурой длинного формата (long format table), после чего исследовали на полноту и наличие ошибок ввода. Далее проводили разведочный анализ данных для выявления методом Тьюки аномальных значений («выбросов»), проверки эмпирических распределений непрерывных показателей в группах на согласие с законом нормального распределения критерием Шапиро– Уилка, изучения сопоставимости дисперсий (квадратов стандартных отклонений) от среднего у непрерывных показателей в сравниваемых группах F-критерием Фишера. Ввиду малого количества показателей, удовлетворяющих условиям применимости параметрических критериев (t-критерия Стьюдента), для сравнения между группами в одной временной точке непрерывных показателей использовали непараметрический U-критерий Манна–Уитни. Для оценки различий (величины эффекта) рассчитывали псевдомедианы попарных разностей между группами и стандартизированные разницы средних с оценками 95% доверительных интервалов. Основные дескриптивные характеристики непрерывных показателей представлены как медиана [первый квартиль; третий квартиль], вспомогательные – в виде среднего ± стандартное отклонение и минимального – максимального значений. Категориальные показатели представлены как количество пациентов и процент в каждой категории. Сравнение категориальных показателей между группами проводили с помощью точного двустороннего критерия Фишера. Проверку статистических гипотез проводили при критическом уровне значимости р = 0,05, то есть различие считали статистически значимым, если p < 0,05. Для поисков предикторов рецидивов выполняли расчет однофакторных и многофакторных моделей логистической регрессии, ROC для калибровки моделей, тест Хосмера–Лемешова для оценки качества соответствия построенных многофакторных моделей (goodness of fit test). Результаты Среди 402 включенных в исследование пациенток при окончательном гистологическом исследовании операционного материала у 32 (7,9%) были выявлены ранние формы РШМ. Из них карцинома in situ диагностирована у 25 (6,2%) женщин, микроинвазивный рак IA1 стадии – у 5 (1,2%), аденокарцинома in situ – у 2 (0,5%). Таким образом, у каждой 8-й пациентки, поступавшей с диагнозом HSIL, обнаружена скрытая злокачественная трансформация, не установленная на предоперационном этапе (табл. 1). Особое значение имело использование эндоцервикального резектора у 8 пациенток репродуктивного возраста. В данной подгруппе скрытые очаги CIS и AIS были выявлены у 6 (75%) пациенток. Во всех случаях поражение локализовалось преимущественно в цервикальном канале, что подтверждает низкую информативность стандартной кольпоскопии при данной локализации процесса и обосновывает необходимость применения более расширенных хирургических подходов (табл. 2). С помощью метода логистической регрессии были выявлены факторы, которые статистически значимо и достоверно (p < 0,05) увеличивают риск наступления рецидива: возраст старше 36 лет, положительный край резекции, вовлечение эндоцервикальных крипт, p16 позитивный, Ki-67 > 30% , множественная ВПЧ-инфекция, CST IV (дисбиотический микробиом), низкое обогащение Lactobacillus crispatus, L. jensenii, зона поражения при кольпоскопии более 3 квадрантов. По результатам дополнительных исследований с участием 32 пациенток с РШМ (карцинома in situ, аденокарцинома in situ, микроинвазивный рак IA1 стадии), типирование ВПЧ показало преобладание высокоонкогенных генотипов. Инфекция ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18 выявлена у 21 (65,6%) пациентки, другие типы ВПЧ ВКР – у 6 (18,8%), отсутствие ВПЧ – у 5 (15,6%). Иммуногистохимическое исследование проводилось у пациенток с выявленным РШМ: экспрессия p16INK4a была положительной у 27 из 30 обследованных пациенток (90,0%), высокий уровень пролиферативной активности (Ki-67 > 60%) отмечен у 22 из 29 пациенток (75,9%). Анализ вагинальной микробиоты выполнен в меньшем числе случаев и продемонстрировал тенденцию к снижению уровня лактобактерий у 18 из 26 обследованных женщин (69,2%) с преобладанием условно-патогенной флоры у 11 (42,3%). Отдаленные результаты Частота рецидивов составила 18%. По локализации рецидивы распределились следующим образом: 82% – на экзоцервиксе, 16% – в эндоцервиксе, 2% – в куполе влагалища (после гистерэктомии). Сроки возникновения рецидива варьировали от 6 до 102 месяцев. Медиана времени до рецидива в группе Цервикона-ДИМ составила 34,5 месяца, в то время как в группе изолированного хирургического лечения – 8,7 месяца. Диагностику рецидивов проводили с использованием иммуногистохимического исследования (p16, Ki67). Для рецидивов, локализованных на поверхности шейки матки или в куполе влагалища, выполняли радиоволновую петлевую биопсию шейки матки, при рецидивах в цервикальном канале применяли эндоцервикальный резектор. Лечение проводили в зависимости от степени дисплазии и локализации: при плоскоклеточном интраэпителиальном поражении низкой степени (lowgrade squamous intraepithelial lesion, LSIL) на шейке матки или вагинальной интраэпителиальной неоплазии 1-й степени (vaginal intraepithelial neoplasia, VaIN I) применяли Цервикон-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, при HSIL – реконизацию шейки матки + Цервикон-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, при VaIN III (после гистерэктомии) – фотодинамическую терапию купола влагалища + Цервикон-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 6 месяцев (табл. 3). Обсуждение У каждой 8-й пациентки, оперированной по поводу HSIL, в удаленном материале обнаружены ранние формы РШМ. Факторами риска являются ЗТ 2–3-го типа, поражение цервикального канала, экспрессия p16 и высокий Ki-67, персистенция ВПЧ-16/18, снижение количества лактобактерий [10]. Несмотря на высокую эффективность существующих методов лечения тяжелой дисплазии шейки матки, частота рецидивов составляет 12–14% в течение первых двух лет. По данным российского многоцентрового исследования, двухлетняя безрецидивная выживаемость составляет 88%. Такие факторы, как поражение цервикального канала, положительные края резекции, а также возраст старше 36 лет, значительно увеличивают риски рецидива [11]. Помимо этого, значимыми прогностическими факторами являются снижение Lactobacillus spp. (L. iners, L. crispatus и др.), наличие оппортунистических патогенов (Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Cutibacterium acnes), что диктует необходимость исследования и коррекции цервиковагинального микробиома [12]. Необходимость противовирусной терапии и применения комбинированных методик была показана еще в 1999 г., что привело к снижению рецидивов с 12 до 2% в группе противовирусной терапии [13]. По данным многоцентрового исследования «Церера », эффективность лечения при применении комбинированного подхода – Цервикон-ДИМ в сочетании с конизацией шейки матки – составила 100% [14]. Таким образом, профилактика рецидивов заключается в применении местной противовирусной терапии, восстановлении цервиковагинального микробиома и пожизненном диспансерном наблюдении. Алгоритм ведения пациенток с CIN II–III (HSIL) с целью раннего выявления рака шейки матки 1. Первичное обследование. 1.1. Расширенная кольпоскопия с фотофиксацией. 1.2. Цитологическое исследование (жидкостная цитология или ПАП-тест) с забором материала с экзоцервикса и эндоцервикса (при сомнительных результатах – иммуноцитохимия p16/Ki67). 1.3. Тестирование на ВПЧ ВКР с типированием (обязательное определение 14 типов). 1.4. Иммуногистохимия: p16, Ki-67 (при CIN II, сомнительных результатах цитологии и кольпоскопии). 1.5. Прицельная мультифокальная биопсия шейки матки. 1.6. Эндоцервикальный кюретаж (ЭЦО). 1.7. При наличии жалоб на межменструальные кровянистые выделения – раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала под контролем гистероцервикоскопии. 2. Хирургическое лечение. 2.1. Пациентки 35 лет и старше или завершившие репродуктивную функцию – классическая конизация шейки матки (радиоволновая, петлевая или ножом) с обязательным соскобом из цервикального канала. 2.2. Пациентки младше 35 лет, нерожавшие: 2.2.1. При ЗТ 1-го типа – плоская конизация шейки матки (эксцизия ЗТ) + соскоб из цервикального канала. 2.2.2. При ЗТ 2–3-го типа и морфологически подтвержденном вовлечении цервикального канала – использование эндоцервикального резектора. 3. Морфологическая верификация. 3.1. Стандартное гистологическое исследование: степень CIN, глубина инвазии, края резекции, наличие опухолевых эмболов (лимфоваскулярная инвазия). 3.2. Иммуногистохимия p16, Ki-67 (если не выполнена на предыдущем этапе). 4. Оценка факторов риска рецидива/прогрессии по персонализированной модели оценки риска рецидива (табл. 4). 5. Тактика наблюдения и адъювантная терапия. 5.1. При наличии факторов риска: 5.1.1. Комбинированная терапия (Цервикон-ДИМ). 5.1.2. Динамическое наблюдение: каждые 3 месяца в течение первых 3 лет (цитология, ВПЧ-тестирование, кольпоскопия), далее 1 раз в 6 месяцев, с 5-го года наблюдения – ежегодно. 5.2. При отсутствии факторов риска: 5.2.1. Стандартное наблюдение – цитология и ВПЧ-тестирование каждые 3 месяца первые 2 года, 3–4-й год наблюдения – 1 раз в 6 месяцев, далее ежегодно. Клиническое наблюдение № 1 Пациентка А., 25 лет, жалобы на нерегулярные менструации до 2 раз в месяц, обильные и болезненные. Биопсия шейки матки от 03.2025 – HSIL/CIN II (рис. 2). Установлен диагноз: HSIL шейки матки; ВПЧ 16-го типа. 21.06.2025 – радиоволновая конизация шейки матки, соскоб из верхней трети цервикального канала. Гистологическое исследование послеоперационного материала: экзоцервикс – железистая эктопия, эндоцервикс – аденокарцинома шейки матки желудочного типа. Учитывая молодой возраст пациентки и отсутствие беременностей в анамнезе, редкий тип опухоли, стекла пересмотрены в Томском национальном исследовательском медицинском центре, проведено дообследование – магнитно-резонансная томография органов малого таза с контрастированием, компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости с контрастированием, ультразвуковое исследование органов малого таза, брюшной полости, лимфатических узлов. По результатам обследований метастазов не диагностировано. С учетом гистотипа опухоли проведено обследование желудочно-кишечного тракта – фиброгастродуоденоскопия, колоноскопия. С учетом возраста пациентки, желания реализовать репродуктивную функцию, отсутствия отдаленных метастазов, 18.08.2025 выполнены гистероцервикоскопия, эндоцервикальная резекция, конусная эксцизия шейки матки, биопсия эндометрия. Гистологический результат: эндоцервикс – HSIL, края резекции негативные, экзоцервикс – без атипии и дисплазии (рис. 3). Учитывая возраст и желание реализовать репродуктивную функцию, рекомендовано активное динамическое наблюдение у онкогинеколога. Учитывая наличие ВПЧ 16-го типа, рекомендован прием препарата Цервикон-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 3 месяцев. Клиническое наблюдение № 2 Пациентка И., 51 год, обратилась после выполнения биопсии шейки матки. По результатам гистологиче ского исследования – HSIL шейки матки, ВПЧ 18-го типа, по результатам онкоцитологии из цервикального канала – клетки аденокарциномы (рис. 4). Учитывая возраст пациентки, реализованную репродуктивную функцию, рекомендованы лапароскопия, тотальная гистерэктомия с маточными трубами. (выполнены 18.08.2025). По результатам гистологического исследования – микроинвазивная плоскоклеточная карцинома на фоне интраэпителиального поражения высокой степени (HSIL) шейки матки. pT1a1. Глубина инвазии – 0,4 мм. Лимфоваскулярная и периневральная инвазия не обнаружены. Рекомендовано динамическое наблюдение у онкогинеколога. По результатам исследования цервиковагинального микробиома отмечено снижение количества лактобактерий, выявлено преобладание условно-патогенных микроорганизмов, назначена коррекция микробиома с последующим применением Цервикона-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 6 месяцев.
Заключение Рак in situ и микроинвазивный РШМ выявляются у 7,9% пациенток, оперированных по поводу CIN III. Ключевые факторы, которые статистически значимо и достоверно (p < 0,05) увеличивают риск наступления рецидива, – возраст старше 36 лет, положительный край резекции, вовлечение эндоцервикальных крипт, p16 позитивный, Ki-67 > 30%, множественная ВПЧ-инфекция, CST IV (дисбиотический микробиом), низкое обогащение L. crispatus, L. jensenii, зона поражения при кольпоскопии более 3 квадрантов. Разработанный алгоритм ведения позволяет выявить ранний РШМ. С целью снижения риска рецидива рекомендована комбинированная терапия тяжелой дисплазии шейки матки – хирургическое лечение в сочетании с препаратом Цервикон-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 6 месяцев.

Литература
1. Лапикова С.Н., Сайдуллаева К.Х., Росюк Е.А. Динамика цервикальной интраэпителиальной неоплазии по данным цитологического и морфологического исследований на примере женских консультаций г. Екатеринбурга. Опухоли женской репродуктивной системы. 2024; 20 (3): 61–68. 2. Li Y., Gong Y.X., Wang Q. et al. Optimizing the detection of occult cervical cancer: a prospective multicentre study in China. Int. J. Womens Health. 2021; 13: 1005–1015. 3. Valls J., Baena A., Venegas G. et al.; ESTAMPA study group. Performance of standardised colposcopy to detect cervical precancer and cancer for triage of women testing positive for human papillomavirus: results from the ESTAMPA multicentric screening study. Lancet Glob. Health. 2023; 11 (3): e350–e360. 4. Li D., Wang Z., Liu Y. et al. Assessing the risk of high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL+) in women with LSIL biopsies: a machine learning-based study. Infect. Agent Cancer. 2024; 19 (1): 61. 5. Teoh D., Musa F., Salani R. et al. Diagnosis and management of adenocarcinoma in situ: a Society of Gynecologic Oncology evidence-based review and recommendations. Obstet. Gynecol. 2020; 135 (4): 869–878. 6. Cleveland A.A., Gargano J.W., Park I.U. et al.; HPVIMPACT Working Group. Cervical adenocarcinoma in situ: human papillomavirus types and incidence trends in five states, 2008–2015. Int. J. Cancer. 2020; 146 (3): 810–818. 7. Liu Q., Yang J., Cheng H. et al. A Clinical prediction model for pathologic upgrade to invasive carcinoma following conization of cervical high-grade squamous intraepithelial lesions. Cancer Med. 2025; 14 (1): e70540. 8. Liu Q., Li W., Xie M. et al. Development and validation of a SEER‐based prognostic nomogram for cervical cancer patients below the age of 45 years. Bosn. J. Basic Med. Sci. 2021; 21 (5): 620–631. 9. Макиян З.Н., Адамян Л.В., Шумейкина А.О., Красильников С.Э., авторы; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, ФГБУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины», патентообладатели. Эндоцервикальный резектор: патент на полезную модель. Патент RU234202U1 Российская Федерация. МПК А61В 17/42. Опубл. 22.05.2025. 10. Зароченцева Н.В., Баринова И.В., Джиджихия Л.К. Возможности применения противовирусной терапии у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями тяжелой степени (CIN II+/HSIL) при эксцизионных методах лечения. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2024; 1: 18–25. 11. Шумейкина А.О., Кедрова А.Г., Жданова Е.А. и др. Рецидивы высокодифференцированного плоскоклеточного интраэпителиального поражения и начальных стадий рака шейки матки (рак in situ): предикторы, отдаленные результаты, возможности лечения и профилактики. Опухоли женской репродуктивной системы. 2025; 21 (1): 106–115. 12. Ivanov M.K., Brenner E.V., Hodkevich A.A. et al. Cervicovaginal- microbiome analysis by 16S sequencing and real-time PCR in patients from Novosibirsk (Russia) with cervical lesions and several years after cancer treatment. Diagnostics. 2023; 13: 140. 13. Красильников С.Э. Современная тактика ведения и лечения больных с генитальной инфекцией при фоновых, предраковых заболеваниях и преинвазивном раке шейки матки: автореф. дис. … канд. мед. наук. Омск, 1999. 22 с. 14. Аполихина И.А., Зароченцева Н.В., Горбунова Е.А. и др. Влияние препарата с дииндолилметаном на течение цервикальной интраэпителиальной неоплазии, ассоциированной с ВПЧ-инфекцией, у пациенток в условиях рутинной клинической практики (исследование «Церера »). Акушерство и гинекология. 2025; 3: 178–188.