Шумейкина А.О., Красильников С.Э. Как не пропустить рак шейки матки при лечении дисплазии шейки матки? Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2025; 3: 22–28.
DOI 10.46393/27826392_2025_3_22–28
Резюме
Цель исследования: оценить частоту выявления ранних форм рака шейки матки (карцинома in situ, микроинвазивный рак IA1 стадии, аденокарцинома in situ) при хирургическом лечении CIN II–III, определить факторы риска недооценки диагноза и рецидива, предложить алгоритм ведения. Материал и методы. В исследование включены 402 пациентки с HSIL (CIN II–III), пролеченные в онкогинекологических центрах Новосибирска (2018–2025). Проведены цитологическое исследование, ВПЧ-тестирование с типизацией, кольпоскопия, биопсия, эндоцервикальный кюретаж, иммуногистохимическое исследование (p16, Ki-67), исследование микробиоты. У молодых нерожавших женщин применялся эндоцервикальный резектор. Результаты. У 7,9% пациенток выявлены ранние формы рака шейки матки: карцинома in situ (6,2%), микроинвазивный рак IA1 стадии (1,2%), аденокарцинома in situ (0,5%). Наибольшие трудности представляли очаги в цервикальном канале и при зоне трансформации 2–3-го типа. Применение резектора позволило обнаружить скрытые формы у 75% пациенток этой группы. Факторами риска рецидива были возраст > 36 лет, положительные края резекции, вовлечение эндоцервикальных крипт, экспрессия p16, высокий Ki-67, персистенция вируса папилломы человека 16/18-го типов, дисбиотический микробиом, снижение Lactobacillus spp. Заключение. У каждой восьмой пациентки с HSIL выявляются скрытые формы рака. Для ранней диагностики рака шейки матки необходимы исследования цервикального канала с использованием эндоцервикального резектора при зоне трансформации 2–3-го типа. С целью снижения риска рецидивов HSIL возможно применение препарата Цервикон-ДИМ.
Неопластические поражения шейки матки занимают 1-е место в структуре онкологических заболеваний у пациенток репродуктивного возраста. Во всем мире наблюдается тенденция к повышению уровня заболеваемости цервикальной интраэпителиальной неоплазией (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) и раком шейки матки (РШМ) у женщин молодого возраста. В России РШМ выявлен у 35,25% пациенток 30–44 лет, является причиной смерти в 21,3% случаев, опережая смертность от рака молочной железы (19,6%). Глобальная цель – ликвидация РШМ как проблемы общественного здравоохранения, то есть снижение заболеваемости ниже порогового уровня 4 случая на 100 тыс. женщин в год к 2030 г. (в настоящее время этот показатель в 3 раза выше – 13,3 случая на 100 тыс.) [1]. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия высокой степени (CIN II–III), или плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL), остается ключевой мишенью вторичной профилактики РШМ. Однако даже при корректной предоперационной оценке под маской HSIL может скрываться ранний рак – карцинома in situ / аденокарцинома in situ (CIS/AIS) и микроинвазивный рак IA1. По данным современных обзоров, доля оккультного инвазивного рака, выявляемого лишь при конизации/ эксцизии после стандартного дооперационного комплекса (цитология, тестирование на вирус папилломы человека (ВПЧ), кольпоскопия, прицельные биопсии/ эндоцервикальный образец (ЭЦО)), варьирует примерно от 1 до 8%. В частности, в многоцентровом исследовании (n = 1253) частота оккультного рака, установленного только после конизации, составила 1,6%, при этом чувствительность цитологии и кольпоскопии в отношении к окончательному диагнозу была низкой (4,8 и 7,1% соответственно), а наилучшую информативность (однако недостаточную для исключения инвазивного роста без эксцизии) обеспечивала комбинация прицельных биопсий с ЭЦО (47,4%) [2]. Критически важным источником диагностических ошибок остаются очаги, локализованные в цервикальном канале, и/или при зоне трансформации (ЗТ) 3-го типа, когда граница плоско-железистого перехода не визуализируется при кольпоскопии. В многоцентровом исследовании стандартизированной кольпоскопии у 9,6% женщин с гистологически подтвержденной CIN 2+ исходная кольпоскопическая картина была расценена как норма (в том числе у 4 пациенток впоследствии верифицирован рак), что иллюстрирует риск пропуска значимых поражений при внешне неизмененной шейке [3]. Дополнительные данные подтверждают, что ЗТ 3-го типа, поражение канала и ВПЧ 16/18-го типов относятся к независимым предикторам недооценки тяжести поражения и пропуска HSIL/рака на этапе неэксцизионной диагностики [4]. Особое значение имеют аденокарцинома in situ (AIS) и железистый компонент предрака, которые чаще располагаются эндоцервикально и нередко минимально выражены при осмотре. По данным согласованного руководства SGO/ASCCP (Общества гинекологической онкологии/Американского общества кольпоскопии и цервикальной патологии), AIS характеризуется эндоцервикальной локализацией с неочевидными кольпоскопическими признаками, что обосновывает необходимость полноценных эксцизионных методик для исключения микроинвазии и адекватной оценки краев [5]. В когортах сравнительного анализа медианный возраст пациенток с AIS составляет около 35 лет, то есть сопоставим или лишь немного выше, чем при CIN III (~31 год), что подчеркивает релевантность проблемы для молодых женщин с нереализованными репродуктивными планами [6]. Дополнительно показано, что риск «апгрейда» до инвазивного рака при конизации зависит от возраста и клинико-морфологических признаков (включая поражение канала и железистый компонент); в ряде современных серий доля «апгрейда» до инвазии после конусов составляет ~12% (любой инвазивный рак), что подчеркивает необходимость точного выбора глубины/высоты конуса и методики вмешательства [7]. Таким образом, суммарный риск пропуска раннего рака при лечении HSIL определяется сочетанием анатомических факторов (ЗТ 3-го типа, эндоцервикальная локализация), вирусно-этиологических детерминант (ге нотипы ВПЧ 16/18) и возрастных/репродуктивных соображений (значимая доля случаев в молодом возрасте, включая AIS). Это обусловливает практическую необходимость алгоритмов, предусматривающих обязательное вовлечение цервикального канала в зону эксцизии и использование методик, обеспечивающих оценку краев и исключение микроинвазии, особенно у пациенток с клинико-цитологическими «несоответствиями» и/или персистирующей ВПЧ-16/18-инфекцией [8]. Цель исследования – оценить частоту выявления раннего рака при хирургическом лечении CIN II–III, проанализировать факторы риска пропуска инвазивного процесса и предложить алгоритм ведения пациенток, основанный на собственных данных и современных международных рекомендациях (Европейского общества онкогинекологов, Европейского общества радиотерапевтов и Европейского общества патологов (ESGO/ ESTRO/ESP), ASCCP, Минздрава России), разработать персонализированную модель для оценки риска возникновения рецидивов HSIL. Материал и методы В исследование были включены 402 пациентки с морфологически подтвержденной цервикальной интраэпителиальной неоплазией высокой степени (CIN II–III, HSIL), которые проходили обследование и лечение в Новосибирском областном клиническом онкологическом диспансере, Сибирском центре онкологии и гинекологии ООО «Ависмед», ООО «Здоровье» в период с 2018 по 2025 г. Средний возраст пациенток составил 34,5 ± 7,2 года (от 19 до 72 лет). Преобладали женщины в возрасте 28–40 лет (45,5%), реже встречались пациентки младше 28 лет (26,0%), в возрасте 41–50 лет (21,5%) и старше 50 лет (7,0%). Все пациентки проходили стандартный комплекс обследования, включавший расширенную кольпоскопию, цитологическое исследование (жидкостная цитология или традиционный ПАП-тест) с забором материала как из экто-, так и из эндоцервикса, а также тестирование на ВПЧ высокого онкогенного риска (ВКР) (14 типов). При подозрении на дисплазию шейки матки выполняли мультифокальную прицельную биопсию, дополненную эндоцервикальным кюретажем. В ряде случаев для уточнения диагноза проводили иммуноцитохимическое или иммуногистохимическое исследование с маркерами p16 и Ki-67. Дополнительно оценивали состояние вагинальной микробиоты, включая уровень лактобактерий и наличие условно-патогенной флоры. Хирургическое лечение осуществляли дифференцированно. У пациенток старше 35 лет, а также у женщин, реализовавших репродуктивную функцию, преимущественно выполняли классическую радиоволновую конизацию шейки матки. У молодых нерожавших пациенток с ЗТ 1-го типа выполняли петлевую эксцизию с захватом ЗТ. У молодых нерожавших пациенток с ЗТ 2–3-го типа и вовлечением цервикального канала применяли эндоцервикальный резектор [9], позволяющий радикально иссекать и абластично извлекать пораженную слизистую внутри цервикального канала вместе с прилегающей фиброзно- мышечной стромой шейки матки. Всего с использованием эндоцервикального резектора было прооперировано 8 пациенток. Для пациенток, у которых был выявлен РШМ 0, IA1 стадии, применяли дифференцированный подход в зависимости от возраста и планов реализовать репродуктивную функцию: 1) пациенткам старше 45 лет (n = 20), не имевшим репродуктивных планов, при положительных краях резекции и отсутствии лимфоваскулярной инвазии выполняли лапароскопическую гистерэктомию с маточными трубами; 2) пациенткам репродуктивного возраста (n = 12) был рекомендован пересмотр патоморфологического материала в референсном центре и получение «второго мнения» для подтверждения диагноза, при отсутствии лимфоваскулярной инвазии, отрицательных краях резекции – активное динамическое наблюдение с применением препарата Цервикон-ДИМ по 1 свече во влагалище 2 раза в сутки в течение 6 месяцев (с огласно инструкции по применению препарата) с цитологическим, кольпоскопическим контролем каждые 3 месяца (рис. 1). Статистические расчеты выполняли в программе RStudio v.2022.07.2+576 (США) на языке R (v. 4.1.3 (2022-03-10)) (Австрия). Данные для исследования собирали в электронную таблицу со структурой длинного формата (long format table), после чего исследовали на полноту и наличие ошибок ввода. Далее проводили разведочный анализ данных для выявления методом Тьюки аномальных значений («выбросов»), проверки эмпирических распределений непрерывных показателей в группах на согласие с законом нормального распределения критерием Шапиро– Уилка, изучения сопоставимости дисперсий (квадратов стандартных отклонений) от среднего у непрерывных показателей в сравниваемых группах F-критерием Фишера. Ввиду малого количества показателей, удовлетворяющих условиям применимости параметрических критериев (t-критерия Стьюдента), для сравнения между группами в одной временной точке непрерывных показателей использовали непараметрический U-критерий Манна–Уитни. Для оценки различий (величины эффекта) рассчитывали псевдомедианы попарных разностей между группами и стандартизированные разницы средних с оценками 95% доверительных интервалов. Основные дескриптивные характеристики непрерывных показателей представлены как медиана [первый квартиль; третий квартиль], вспомогательные – в виде среднего ± стандартное отклонение и минимального – максимального значений. Категориальные показатели представлены как количество пациентов и процент в каждой категории. Сравнение категориальных показателей между группами проводили с помощью точного двустороннего критерия Фишера. Проверку статистических гипотез проводили при критическом уровне значимости р = 0,05, то есть различие считали статистически значимым, если p < 0,05. Для поисков предикторов рецидивов выполняли расчет однофакторных и многофакторных моделей логистической регрессии, ROC для калибровки моделей, тест Хосмера–Лемешова для оценки качества соответствия построенных многофакторных моделей (goodness of fit test). Результаты Среди 402 включенных в исследование пациенток при окончательном гистологическом исследовании операционного материала у 32 (7,9%) были выявлены ранние формы РШМ. Из них карцинома in situ диагностирована у 25 (6,2%) женщин, микроинвазивный рак IA1 стадии – у 5 (1,2%), аденокарцинома in situ – у 2 (0,5%). Таким образом, у каждой 8-й пациентки, поступавшей с диагнозом HSIL, обнаружена скрытая злокачественная трансформация, не установленная на предоперационном этапе (табл. 1). Особое значение имело использование эндоцервикального резектора у 8 пациенток репродуктивного возраста. В данной подгруппе скрытые очаги CIS и AIS были выявлены у 6 (75%) пациенток. Во всех случаях поражение локализовалось преимущественно в цервикальном канале, что подтверждает низкую информативность стандартной кольпоскопии при данной локализации процесса и обосновывает необходимость применения более расширенных хирургических подходов (табл. 2). С помощью метода логистической регрессии были выявлены факторы, которые статистически значимо и достоверно (p < 0,05) увеличивают риск наступления рецидива: возраст старше 36 лет, положительный край резекции, вовлечение эндоцервикальных крипт, p16 позитивный, Ki-67 > 30% , множественная ВПЧ-инфекция, CST IV (дисбиотический микробиом), низкое обогащение Lactobacillus crispatus, L. jensenii, зона поражения при кольпоскопии более 3 квадрантов. По результатам дополнительных исследований с участием 32 пациенток с РШМ (карцинома in situ, аденокарцинома in situ, микроинвазивный рак IA1 стадии), типирование ВПЧ показало преобладание высокоонкогенных генотипов. Инфекция ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18 выявлена у 21 (65,6%) пациентки, другие типы ВПЧ ВКР – у 6 (18,8%), отсутствие ВПЧ – у 5 (15,6%). Иммуногистохимическое исследование проводилось у пациенток с выявленным РШМ: экспрессия p16INK4a была положительной у 27 из 30 обследованных пациенток (90,0%), высокий уровень пролиферативной активности (Ki-67 > 60%) отмечен у 22 из 29 пациенток (75,9%). Анализ вагинальной микробиоты выполнен в меньшем числе случаев и продемонстрировал тенденцию к снижению уровня лактобактерий у 18 из 26 обследованных женщин (69,2%) с преобладанием условно-патогенной флоры у 11 (42,3%). Отдаленные результаты Частота рецидивов составила 18%. По локализации рецидивы распределились следующим образом: 82% – на экзоцервиксе, 16% – в эндоцервиксе, 2% – в куполе влагалища (после гистерэктомии). Сроки возникновения рецидива варьировали от 6 до 102 месяцев. Медиана времени до рецидива в группе Цервикона-ДИМ составила 34,5 месяца, в то время как в группе изолированного хирургического лечения – 8,7 месяца. Диагностику рецидивов проводили с использованием иммуногистохимического исследования (p16, Ki67). Для рецидивов, локализованных на поверхности шейки матки или в куполе влагалища, выполняли радиоволновую петлевую биопсию шейки матки, при рецидивах в цервикальном канале применяли эндоцервикальный резектор. Лечение проводили в зависимости от степени дисплазии и локализации: при плоскоклеточном интраэпителиальном поражении низкой степени (lowgrade squamous intraepithelial lesion, LSIL) на шейке матки или вагинальной интраэпителиальной неоплазии 1-й степени (vaginal intraepithelial neoplasia, VaIN I) применяли Цервикон-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, при HSIL – реконизацию шейки матки + Цервикон-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, при VaIN III (после гистерэктомии) – фотодинамическую терапию купола влагалища + Цервикон-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 6 месяцев (табл. 3). Обсуждение У каждой 8-й пациентки, оперированной по поводу HSIL, в удаленном материале обнаружены ранние формы РШМ. Факторами риска являются ЗТ 2–3-го типа, поражение цервикального канала, экспрессия p16 и высокий Ki-67, персистенция ВПЧ-16/18, снижение количества лактобактерий [10]. Несмотря на высокую эффективность существующих методов лечения тяжелой дисплазии шейки матки, частота рецидивов составляет 12–14% в течение первых двух лет. По данным российского многоцентрового исследования, двухлетняя безрецидивная выживаемость составляет 88%. Такие факторы, как поражение цервикального канала, положительные края резекции, а также возраст старше 36 лет, значительно увеличивают риски рецидива [11]. Помимо этого, значимыми прогностическими факторами являются снижение Lactobacillus spp. (L. iners, L. crispatus и др.), наличие оппортунистических патогенов (Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Cutibacterium acnes), что диктует необходимость исследования и коррекции цервиковагинального микробиома [12]. Необходимость противовирусной терапии и применения комбинированных методик была показана еще в 1999 г., что привело к снижению рецидивов с 12 до 2% в группе противовирусной терапии [13]. По данным многоцентрового исследования «Церера », эффективность лечения при применении комбинированного подхода – Цервикон-ДИМ в сочетании с конизацией шейки матки – составила 100% [14]. Таким образом, профилактика рецидивов заключается в применении местной противовирусной терапии, восстановлении цервиковагинального микробиома и пожизненном диспансерном наблюдении. Алгоритм ведения пациенток с CIN II–III (HSIL) с целью раннего выявления рака шейки матки 1. Первичное обследование. 1.1. Расширенная кольпоскопия с фотофиксацией. 1.2. Цитологическое исследование (жидкостная цитология или ПАП-тест) с забором материала с экзоцервикса и эндоцервикса (при сомнительных результатах – иммуноцитохимия p16/Ki67). 1.3. Тестирование на ВПЧ ВКР с типированием (обязательное определение 14 типов). 1.4. Иммуногистохимия: p16, Ki-67 (при CIN II, сомнительных результатах цитологии и кольпоскопии). 1.5. Прицельная мультифокальная биопсия шейки матки. 1.6. Эндоцервикальный кюретаж (ЭЦО). 1.7. При наличии жалоб на межменструальные кровянистые выделения – раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала под контролем гистероцервикоскопии. 2. Хирургическое лечение. 2.1. Пациентки 35 лет и старше или завершившие репродуктивную функцию – классическая конизация шейки матки (радиоволновая, петлевая или ножом) с обязательным соскобом из цервикального канала. 2.2. Пациентки младше 35 лет, нерожавшие: 2.2.1. При ЗТ 1-го типа – плоская конизация шейки матки (эксцизия ЗТ) + соскоб из цервикального канала. 2.2.2. При ЗТ 2–3-го типа и морфологически подтвержденном вовлечении цервикального канала – использование эндоцервикального резектора. 3. Морфологическая верификация. 3.1. Стандартное гистологическое исследование: степень CIN, глубина инвазии, края резекции, наличие опухолевых эмболов (лимфоваскулярная инвазия). 3.2. Иммуногистохимия p16, Ki-67 (если не выполнена на предыдущем этапе). 4. Оценка факторов риска рецидива/прогрессии по персонализированной модели оценки риска рецидива (табл. 4). 5. Тактика наблюдения и адъювантная терапия. 5.1. При наличии факторов риска: 5.1.1. Комбинированная терапия (Цервикон-ДИМ). 5.1.2. Динамическое наблюдение: каждые 3 месяца в течение первых 3 лет (цитология, ВПЧ-тестирование, кольпоскопия), далее 1 раз в 6 месяцев, с 5-го года наблюдения – ежегодно. 5.2. При отсутствии факторов риска: 5.2.1. Стандартное наблюдение – цитология и ВПЧ-тестирование каждые 3 месяца первые 2 года, 3–4-й год наблюдения – 1 раз в 6 месяцев, далее ежегодно. Клиническое наблюдение № 1 Пациентка А., 25 лет, жалобы на нерегулярные менструации до 2 раз в месяц, обильные и болезненные. Биопсия шейки матки от 03.2025 – HSIL/CIN II (рис. 2). Установлен диагноз: HSIL шейки матки; ВПЧ 16-го типа. 21.06.2025 – радиоволновая конизация шейки матки, соскоб из верхней трети цервикального канала. Гистологическое исследование послеоперационного материала: экзоцервикс – железистая эктопия, эндоцервикс – аденокарцинома шейки матки желудочного типа. Учитывая молодой возраст пациентки и отсутствие беременностей в анамнезе, редкий тип опухоли, стекла пересмотрены в Томском национальном исследовательском медицинском центре, проведено дообследование – магнитно-резонансная томография органов малого таза с контрастированием, компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости с контрастированием, ультразвуковое исследование органов малого таза, брюшной полости, лимфатических узлов. По результатам обследований метастазов не диагностировано. С учетом гистотипа опухоли проведено обследование желудочно-кишечного тракта – фиброгастродуоденоскопия, колоноскопия. С учетом возраста пациентки, желания реализовать репродуктивную функцию, отсутствия отдаленных метастазов, 18.08.2025 выполнены гистероцервикоскопия, эндоцервикальная резекция, конусная эксцизия шейки матки, биопсия эндометрия. Гистологический результат: эндоцервикс – HSIL, края резекции негативные, экзоцервикс – без атипии и дисплазии (рис. 3). Учитывая возраст и желание реализовать репродуктивную функцию, рекомендовано активное динамическое наблюдение у онкогинеколога. Учитывая наличие ВПЧ 16-го типа, рекомендован прием препарата Цервикон-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 3 месяцев. Клиническое наблюдение № 2 Пациентка И., 51 год, обратилась после выполнения биопсии шейки матки. По результатам гистологиче ского исследования – HSIL шейки матки, ВПЧ 18-го типа, по результатам онкоцитологии из цервикального канала – клетки аденокарциномы (рис. 4). Учитывая возраст пациентки, реализованную репродуктивную функцию, рекомендованы лапароскопия, тотальная гистерэктомия с маточными трубами. (выполнены 18.08.2025). По результатам гистологического исследования – микроинвазивная плоскоклеточная карцинома на фоне интраэпителиального поражения высокой степени (HSIL) шейки матки. pT1a1. Глубина инвазии – 0,4 мм. Лимфоваскулярная и периневральная инвазия не обнаружены. Рекомендовано динамическое наблюдение у онкогинеколога. По результатам исследования цервиковагинального микробиома отмечено снижение количества лактобактерий, выявлено преобладание условно-патогенных микроорганизмов, назначена коррекция микробиома с последующим применением Цервикона-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 6 месяцев.
Заключение Рак in situ и микроинвазивный РШМ выявляются у 7,9% пациенток, оперированных по поводу CIN III. Ключевые факторы, которые статистически значимо и достоверно (p < 0,05) увеличивают риск наступления рецидива, – возраст старше 36 лет, положительный край резекции, вовлечение эндоцервикальных крипт, p16 позитивный, Ki-67 > 30%, множественная ВПЧ-инфекция, CST IV (дисбиотический микробиом), низкое обогащение L. crispatus, L. jensenii, зона поражения при кольпоскопии более 3 квадрантов. Разработанный алгоритм ведения позволяет выявить ранний РШМ. С целью снижения риска рецидива рекомендована комбинированная терапия тяжелой дисплазии шейки матки – хирургическое лечение в сочетании с препаратом Цервикон-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 6 месяцев.
Литература
1. Лапикова С.Н., Сайдуллаева К.Х., Росюк Е.А. Динамика цервикальной интраэпителиальной неоплазии по данным цитологического и морфологического исследований на примере женских консультаций г. Екатеринбурга. Опухоли женской репродуктивной системы. 2024; 20 (3): 61–68. 2. Li Y., Gong Y.X., Wang Q. et al. Optimizing the detection of occult cervical cancer: a prospective multicentre study in China. Int. J. Womens Health. 2021; 13: 1005–1015. 3. Valls J., Baena A., Venegas G. et al.; ESTAMPA study group. Performance of standardised colposcopy to detect cervical precancer and cancer for triage of women testing positive for human papillomavirus: results from the ESTAMPA multicentric screening study. Lancet Glob. Health. 2023; 11 (3): e350–e360. 4. Li D., Wang Z., Liu Y. et al. Assessing the risk of high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL+) in women with LSIL biopsies: a machine learning-based study. Infect. Agent Cancer. 2024; 19 (1): 61. 5. Teoh D., Musa F., Salani R. et al. Diagnosis and management of adenocarcinoma in situ: a Society of Gynecologic Oncology evidence-based review and recommendations. Obstet. Gynecol. 2020; 135 (4): 869–878. 6. Cleveland A.A., Gargano J.W., Park I.U. et al.; HPVIMPACT Working Group. Cervical adenocarcinoma in situ: human papillomavirus types and incidence trends in five states, 2008–2015. Int. J. Cancer. 2020; 146 (3): 810–818. 7. Liu Q., Yang J., Cheng H. et al. A Clinical prediction model for pathologic upgrade to invasive carcinoma following conization of cervical high-grade squamous intraepithelial lesions. Cancer Med. 2025; 14 (1): e70540. 8. Liu Q., Li W., Xie M. et al. Development and validation of a SEER‐based prognostic nomogram for cervical cancer patients below the age of 45 years. Bosn. J. Basic Med. Sci. 2021; 21 (5): 620–631. 9. Макиян З.Н., Адамян Л.В., Шумейкина А.О., Красильников С.Э., авторы; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, ФГБУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины», патентообладатели. Эндоцервикальный резектор: патент на полезную модель. Патент RU234202U1 Российская Федерация. МПК А61В 17/42. Опубл. 22.05.2025. 10. Зароченцева Н.В., Баринова И.В., Джиджихия Л.К. Возможности применения противовирусной терапии у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями тяжелой степени (CIN II+/HSIL) при эксцизионных методах лечения. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2024; 1: 18–25. 11. Шумейкина А.О., Кедрова А.Г., Жданова Е.А. и др. Рецидивы высокодифференцированного плоскоклеточного интраэпителиального поражения и начальных стадий рака шейки матки (рак in situ): предикторы, отдаленные результаты, возможности лечения и профилактики. Опухоли женской репродуктивной системы. 2025; 21 (1): 106–115. 12. Ivanov M.K., Brenner E.V., Hodkevich A.A. et al. Cervicovaginal- microbiome analysis by 16S sequencing and real-time PCR in patients from Novosibirsk (Russia) with cervical lesions and several years after cancer treatment. Diagnostics. 2023; 13: 140. 13. Красильников С.Э. Современная тактика ведения и лечения больных с генитальной инфекцией при фоновых, предраковых заболеваниях и преинвазивном раке шейки матки: автореф. дис. … канд. мед. наук. Омск, 1999. 22 с. 14. Аполихина И.А., Зароченцева Н.В., Горбунова Е.А. и др. Влияние препарата с дииндолилметаном на течение цервикальной интраэпителиальной неоплазии, ассоциированной с ВПЧ-инфекцией, у пациенток в условиях рутинной клинической практики (исследование «Церера »). Акушерство и гинекология. 2025; 3: 178–188.
DOI 10.46393/27826392_2025_3_22–28
Резюме
Цель исследования: оценить частоту выявления ранних форм рака шейки матки (карцинома in situ, микроинвазивный рак IA1 стадии, аденокарцинома in situ) при хирургическом лечении CIN II–III, определить факторы риска недооценки диагноза и рецидива, предложить алгоритм ведения. Материал и методы. В исследование включены 402 пациентки с HSIL (CIN II–III), пролеченные в онкогинекологических центрах Новосибирска (2018–2025). Проведены цитологическое исследование, ВПЧ-тестирование с типизацией, кольпоскопия, биопсия, эндоцервикальный кюретаж, иммуногистохимическое исследование (p16, Ki-67), исследование микробиоты. У молодых нерожавших женщин применялся эндоцервикальный резектор. Результаты. У 7,9% пациенток выявлены ранние формы рака шейки матки: карцинома in situ (6,2%), микроинвазивный рак IA1 стадии (1,2%), аденокарцинома in situ (0,5%). Наибольшие трудности представляли очаги в цервикальном канале и при зоне трансформации 2–3-го типа. Применение резектора позволило обнаружить скрытые формы у 75% пациенток этой группы. Факторами риска рецидива были возраст > 36 лет, положительные края резекции, вовлечение эндоцервикальных крипт, экспрессия p16, высокий Ki-67, персистенция вируса папилломы человека 16/18-го типов, дисбиотический микробиом, снижение Lactobacillus spp. Заключение. У каждой восьмой пациентки с HSIL выявляются скрытые формы рака. Для ранней диагностики рака шейки матки необходимы исследования цервикального канала с использованием эндоцервикального резектора при зоне трансформации 2–3-го типа. С целью снижения риска рецидивов HSIL возможно применение препарата Цервикон-ДИМ.
Неопластические поражения шейки матки занимают 1-е место в структуре онкологических заболеваний у пациенток репродуктивного возраста. Во всем мире наблюдается тенденция к повышению уровня заболеваемости цервикальной интраэпителиальной неоплазией (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) и раком шейки матки (РШМ) у женщин молодого возраста. В России РШМ выявлен у 35,25% пациенток 30–44 лет, является причиной смерти в 21,3% случаев, опережая смертность от рака молочной железы (19,6%). Глобальная цель – ликвидация РШМ как проблемы общественного здравоохранения, то есть снижение заболеваемости ниже порогового уровня 4 случая на 100 тыс. женщин в год к 2030 г. (в настоящее время этот показатель в 3 раза выше – 13,3 случая на 100 тыс.) [1]. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия высокой степени (CIN II–III), или плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL), остается ключевой мишенью вторичной профилактики РШМ. Однако даже при корректной предоперационной оценке под маской HSIL может скрываться ранний рак – карцинома in situ / аденокарцинома in situ (CIS/AIS) и микроинвазивный рак IA1. По данным современных обзоров, доля оккультного инвазивного рака, выявляемого лишь при конизации/ эксцизии после стандартного дооперационного комплекса (цитология, тестирование на вирус папилломы человека (ВПЧ), кольпоскопия, прицельные биопсии/ эндоцервикальный образец (ЭЦО)), варьирует примерно от 1 до 8%. В частности, в многоцентровом исследовании (n = 1253) частота оккультного рака, установленного только после конизации, составила 1,6%, при этом чувствительность цитологии и кольпоскопии в отношении к окончательному диагнозу была низкой (4,8 и 7,1% соответственно), а наилучшую информативность (однако недостаточную для исключения инвазивного роста без эксцизии) обеспечивала комбинация прицельных биопсий с ЭЦО (47,4%) [2]. Критически важным источником диагностических ошибок остаются очаги, локализованные в цервикальном канале, и/или при зоне трансформации (ЗТ) 3-го типа, когда граница плоско-железистого перехода не визуализируется при кольпоскопии. В многоцентровом исследовании стандартизированной кольпоскопии у 9,6% женщин с гистологически подтвержденной CIN 2+ исходная кольпоскопическая картина была расценена как норма (в том числе у 4 пациенток впоследствии верифицирован рак), что иллюстрирует риск пропуска значимых поражений при внешне неизмененной шейке [3]. Дополнительные данные подтверждают, что ЗТ 3-го типа, поражение канала и ВПЧ 16/18-го типов относятся к независимым предикторам недооценки тяжести поражения и пропуска HSIL/рака на этапе неэксцизионной диагностики [4]. Особое значение имеют аденокарцинома in situ (AIS) и железистый компонент предрака, которые чаще располагаются эндоцервикально и нередко минимально выражены при осмотре. По данным согласованного руководства SGO/ASCCP (Общества гинекологической онкологии/Американского общества кольпоскопии и цервикальной патологии), AIS характеризуется эндоцервикальной локализацией с неочевидными кольпоскопическими признаками, что обосновывает необходимость полноценных эксцизионных методик для исключения микроинвазии и адекватной оценки краев [5]. В когортах сравнительного анализа медианный возраст пациенток с AIS составляет около 35 лет, то есть сопоставим или лишь немного выше, чем при CIN III (~31 год), что подчеркивает релевантность проблемы для молодых женщин с нереализованными репродуктивными планами [6]. Дополнительно показано, что риск «апгрейда» до инвазивного рака при конизации зависит от возраста и клинико-морфологических признаков (включая поражение канала и железистый компонент); в ряде современных серий доля «апгрейда» до инвазии после конусов составляет ~12% (любой инвазивный рак), что подчеркивает необходимость точного выбора глубины/высоты конуса и методики вмешательства [7]. Таким образом, суммарный риск пропуска раннего рака при лечении HSIL определяется сочетанием анатомических факторов (ЗТ 3-го типа, эндоцервикальная локализация), вирусно-этиологических детерминант (ге нотипы ВПЧ 16/18) и возрастных/репродуктивных соображений (значимая доля случаев в молодом возрасте, включая AIS). Это обусловливает практическую необходимость алгоритмов, предусматривающих обязательное вовлечение цервикального канала в зону эксцизии и использование методик, обеспечивающих оценку краев и исключение микроинвазии, особенно у пациенток с клинико-цитологическими «несоответствиями» и/или персистирующей ВПЧ-16/18-инфекцией [8]. Цель исследования – оценить частоту выявления раннего рака при хирургическом лечении CIN II–III, проанализировать факторы риска пропуска инвазивного процесса и предложить алгоритм ведения пациенток, основанный на собственных данных и современных международных рекомендациях (Европейского общества онкогинекологов, Европейского общества радиотерапевтов и Европейского общества патологов (ESGO/ ESTRO/ESP), ASCCP, Минздрава России), разработать персонализированную модель для оценки риска возникновения рецидивов HSIL. Материал и методы В исследование были включены 402 пациентки с морфологически подтвержденной цервикальной интраэпителиальной неоплазией высокой степени (CIN II–III, HSIL), которые проходили обследование и лечение в Новосибирском областном клиническом онкологическом диспансере, Сибирском центре онкологии и гинекологии ООО «Ависмед», ООО «Здоровье» в период с 2018 по 2025 г. Средний возраст пациенток составил 34,5 ± 7,2 года (от 19 до 72 лет). Преобладали женщины в возрасте 28–40 лет (45,5%), реже встречались пациентки младше 28 лет (26,0%), в возрасте 41–50 лет (21,5%) и старше 50 лет (7,0%). Все пациентки проходили стандартный комплекс обследования, включавший расширенную кольпоскопию, цитологическое исследование (жидкостная цитология или традиционный ПАП-тест) с забором материала как из экто-, так и из эндоцервикса, а также тестирование на ВПЧ высокого онкогенного риска (ВКР) (14 типов). При подозрении на дисплазию шейки матки выполняли мультифокальную прицельную биопсию, дополненную эндоцервикальным кюретажем. В ряде случаев для уточнения диагноза проводили иммуноцитохимическое или иммуногистохимическое исследование с маркерами p16 и Ki-67. Дополнительно оценивали состояние вагинальной микробиоты, включая уровень лактобактерий и наличие условно-патогенной флоры. Хирургическое лечение осуществляли дифференцированно. У пациенток старше 35 лет, а также у женщин, реализовавших репродуктивную функцию, преимущественно выполняли классическую радиоволновую конизацию шейки матки. У молодых нерожавших пациенток с ЗТ 1-го типа выполняли петлевую эксцизию с захватом ЗТ. У молодых нерожавших пациенток с ЗТ 2–3-го типа и вовлечением цервикального канала применяли эндоцервикальный резектор [9], позволяющий радикально иссекать и абластично извлекать пораженную слизистую внутри цервикального канала вместе с прилегающей фиброзно- мышечной стромой шейки матки. Всего с использованием эндоцервикального резектора было прооперировано 8 пациенток. Для пациенток, у которых был выявлен РШМ 0, IA1 стадии, применяли дифференцированный подход в зависимости от возраста и планов реализовать репродуктивную функцию: 1) пациенткам старше 45 лет (n = 20), не имевшим репродуктивных планов, при положительных краях резекции и отсутствии лимфоваскулярной инвазии выполняли лапароскопическую гистерэктомию с маточными трубами; 2) пациенткам репродуктивного возраста (n = 12) был рекомендован пересмотр патоморфологического материала в референсном центре и получение «второго мнения» для подтверждения диагноза, при отсутствии лимфоваскулярной инвазии, отрицательных краях резекции – активное динамическое наблюдение с применением препарата Цервикон-ДИМ по 1 свече во влагалище 2 раза в сутки в течение 6 месяцев (с огласно инструкции по применению препарата) с цитологическим, кольпоскопическим контролем каждые 3 месяца (рис. 1). Статистические расчеты выполняли в программе RStudio v.2022.07.2+576 (США) на языке R (v. 4.1.3 (2022-03-10)) (Австрия). Данные для исследования собирали в электронную таблицу со структурой длинного формата (long format table), после чего исследовали на полноту и наличие ошибок ввода. Далее проводили разведочный анализ данных для выявления методом Тьюки аномальных значений («выбросов»), проверки эмпирических распределений непрерывных показателей в группах на согласие с законом нормального распределения критерием Шапиро– Уилка, изучения сопоставимости дисперсий (квадратов стандартных отклонений) от среднего у непрерывных показателей в сравниваемых группах F-критерием Фишера. Ввиду малого количества показателей, удовлетворяющих условиям применимости параметрических критериев (t-критерия Стьюдента), для сравнения между группами в одной временной точке непрерывных показателей использовали непараметрический U-критерий Манна–Уитни. Для оценки различий (величины эффекта) рассчитывали псевдомедианы попарных разностей между группами и стандартизированные разницы средних с оценками 95% доверительных интервалов. Основные дескриптивные характеристики непрерывных показателей представлены как медиана [первый квартиль; третий квартиль], вспомогательные – в виде среднего ± стандартное отклонение и минимального – максимального значений. Категориальные показатели представлены как количество пациентов и процент в каждой категории. Сравнение категориальных показателей между группами проводили с помощью точного двустороннего критерия Фишера. Проверку статистических гипотез проводили при критическом уровне значимости р = 0,05, то есть различие считали статистически значимым, если p < 0,05. Для поисков предикторов рецидивов выполняли расчет однофакторных и многофакторных моделей логистической регрессии, ROC для калибровки моделей, тест Хосмера–Лемешова для оценки качества соответствия построенных многофакторных моделей (goodness of fit test). Результаты Среди 402 включенных в исследование пациенток при окончательном гистологическом исследовании операционного материала у 32 (7,9%) были выявлены ранние формы РШМ. Из них карцинома in situ диагностирована у 25 (6,2%) женщин, микроинвазивный рак IA1 стадии – у 5 (1,2%), аденокарцинома in situ – у 2 (0,5%). Таким образом, у каждой 8-й пациентки, поступавшей с диагнозом HSIL, обнаружена скрытая злокачественная трансформация, не установленная на предоперационном этапе (табл. 1). Особое значение имело использование эндоцервикального резектора у 8 пациенток репродуктивного возраста. В данной подгруппе скрытые очаги CIS и AIS были выявлены у 6 (75%) пациенток. Во всех случаях поражение локализовалось преимущественно в цервикальном канале, что подтверждает низкую информативность стандартной кольпоскопии при данной локализации процесса и обосновывает необходимость применения более расширенных хирургических подходов (табл. 2). С помощью метода логистической регрессии были выявлены факторы, которые статистически значимо и достоверно (p < 0,05) увеличивают риск наступления рецидива: возраст старше 36 лет, положительный край резекции, вовлечение эндоцервикальных крипт, p16 позитивный, Ki-67 > 30% , множественная ВПЧ-инфекция, CST IV (дисбиотический микробиом), низкое обогащение Lactobacillus crispatus, L. jensenii, зона поражения при кольпоскопии более 3 квадрантов. По результатам дополнительных исследований с участием 32 пациенток с РШМ (карцинома in situ, аденокарцинома in situ, микроинвазивный рак IA1 стадии), типирование ВПЧ показало преобладание высокоонкогенных генотипов. Инфекция ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18 выявлена у 21 (65,6%) пациентки, другие типы ВПЧ ВКР – у 6 (18,8%), отсутствие ВПЧ – у 5 (15,6%). Иммуногистохимическое исследование проводилось у пациенток с выявленным РШМ: экспрессия p16INK4a была положительной у 27 из 30 обследованных пациенток (90,0%), высокий уровень пролиферативной активности (Ki-67 > 60%) отмечен у 22 из 29 пациенток (75,9%). Анализ вагинальной микробиоты выполнен в меньшем числе случаев и продемонстрировал тенденцию к снижению уровня лактобактерий у 18 из 26 обследованных женщин (69,2%) с преобладанием условно-патогенной флоры у 11 (42,3%). Отдаленные результаты Частота рецидивов составила 18%. По локализации рецидивы распределились следующим образом: 82% – на экзоцервиксе, 16% – в эндоцервиксе, 2% – в куполе влагалища (после гистерэктомии). Сроки возникновения рецидива варьировали от 6 до 102 месяцев. Медиана времени до рецидива в группе Цервикона-ДИМ составила 34,5 месяца, в то время как в группе изолированного хирургического лечения – 8,7 месяца. Диагностику рецидивов проводили с использованием иммуногистохимического исследования (p16, Ki67). Для рецидивов, локализованных на поверхности шейки матки или в куполе влагалища, выполняли радиоволновую петлевую биопсию шейки матки, при рецидивах в цервикальном канале применяли эндоцервикальный резектор. Лечение проводили в зависимости от степени дисплазии и локализации: при плоскоклеточном интраэпителиальном поражении низкой степени (lowgrade squamous intraepithelial lesion, LSIL) на шейке матки или вагинальной интраэпителиальной неоплазии 1-й степени (vaginal intraepithelial neoplasia, VaIN I) применяли Цервикон-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, при HSIL – реконизацию шейки матки + Цервикон-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, при VaIN III (после гистерэктомии) – фотодинамическую терапию купола влагалища + Цервикон-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 6 месяцев (табл. 3). Обсуждение У каждой 8-й пациентки, оперированной по поводу HSIL, в удаленном материале обнаружены ранние формы РШМ. Факторами риска являются ЗТ 2–3-го типа, поражение цервикального канала, экспрессия p16 и высокий Ki-67, персистенция ВПЧ-16/18, снижение количества лактобактерий [10]. Несмотря на высокую эффективность существующих методов лечения тяжелой дисплазии шейки матки, частота рецидивов составляет 12–14% в течение первых двух лет. По данным российского многоцентрового исследования, двухлетняя безрецидивная выживаемость составляет 88%. Такие факторы, как поражение цервикального канала, положительные края резекции, а также возраст старше 36 лет, значительно увеличивают риски рецидива [11]. Помимо этого, значимыми прогностическими факторами являются снижение Lactobacillus spp. (L. iners, L. crispatus и др.), наличие оппортунистических патогенов (Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Cutibacterium acnes), что диктует необходимость исследования и коррекции цервиковагинального микробиома [12]. Необходимость противовирусной терапии и применения комбинированных методик была показана еще в 1999 г., что привело к снижению рецидивов с 12 до 2% в группе противовирусной терапии [13]. По данным многоцентрового исследования «Церера », эффективность лечения при применении комбинированного подхода – Цервикон-ДИМ в сочетании с конизацией шейки матки – составила 100% [14]. Таким образом, профилактика рецидивов заключается в применении местной противовирусной терапии, восстановлении цервиковагинального микробиома и пожизненном диспансерном наблюдении. Алгоритм ведения пациенток с CIN II–III (HSIL) с целью раннего выявления рака шейки матки 1. Первичное обследование. 1.1. Расширенная кольпоскопия с фотофиксацией. 1.2. Цитологическое исследование (жидкостная цитология или ПАП-тест) с забором материала с экзоцервикса и эндоцервикса (при сомнительных результатах – иммуноцитохимия p16/Ki67). 1.3. Тестирование на ВПЧ ВКР с типированием (обязательное определение 14 типов). 1.4. Иммуногистохимия: p16, Ki-67 (при CIN II, сомнительных результатах цитологии и кольпоскопии). 1.5. Прицельная мультифокальная биопсия шейки матки. 1.6. Эндоцервикальный кюретаж (ЭЦО). 1.7. При наличии жалоб на межменструальные кровянистые выделения – раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала под контролем гистероцервикоскопии. 2. Хирургическое лечение. 2.1. Пациентки 35 лет и старше или завершившие репродуктивную функцию – классическая конизация шейки матки (радиоволновая, петлевая или ножом) с обязательным соскобом из цервикального канала. 2.2. Пациентки младше 35 лет, нерожавшие: 2.2.1. При ЗТ 1-го типа – плоская конизация шейки матки (эксцизия ЗТ) + соскоб из цервикального канала. 2.2.2. При ЗТ 2–3-го типа и морфологически подтвержденном вовлечении цервикального канала – использование эндоцервикального резектора. 3. Морфологическая верификация. 3.1. Стандартное гистологическое исследование: степень CIN, глубина инвазии, края резекции, наличие опухолевых эмболов (лимфоваскулярная инвазия). 3.2. Иммуногистохимия p16, Ki-67 (если не выполнена на предыдущем этапе). 4. Оценка факторов риска рецидива/прогрессии по персонализированной модели оценки риска рецидива (табл. 4). 5. Тактика наблюдения и адъювантная терапия. 5.1. При наличии факторов риска: 5.1.1. Комбинированная терапия (Цервикон-ДИМ). 5.1.2. Динамическое наблюдение: каждые 3 месяца в течение первых 3 лет (цитология, ВПЧ-тестирование, кольпоскопия), далее 1 раз в 6 месяцев, с 5-го года наблюдения – ежегодно. 5.2. При отсутствии факторов риска: 5.2.1. Стандартное наблюдение – цитология и ВПЧ-тестирование каждые 3 месяца первые 2 года, 3–4-й год наблюдения – 1 раз в 6 месяцев, далее ежегодно. Клиническое наблюдение № 1 Пациентка А., 25 лет, жалобы на нерегулярные менструации до 2 раз в месяц, обильные и болезненные. Биопсия шейки матки от 03.2025 – HSIL/CIN II (рис. 2). Установлен диагноз: HSIL шейки матки; ВПЧ 16-го типа. 21.06.2025 – радиоволновая конизация шейки матки, соскоб из верхней трети цервикального канала. Гистологическое исследование послеоперационного материала: экзоцервикс – железистая эктопия, эндоцервикс – аденокарцинома шейки матки желудочного типа. Учитывая молодой возраст пациентки и отсутствие беременностей в анамнезе, редкий тип опухоли, стекла пересмотрены в Томском национальном исследовательском медицинском центре, проведено дообследование – магнитно-резонансная томография органов малого таза с контрастированием, компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости с контрастированием, ультразвуковое исследование органов малого таза, брюшной полости, лимфатических узлов. По результатам обследований метастазов не диагностировано. С учетом гистотипа опухоли проведено обследование желудочно-кишечного тракта – фиброгастродуоденоскопия, колоноскопия. С учетом возраста пациентки, желания реализовать репродуктивную функцию, отсутствия отдаленных метастазов, 18.08.2025 выполнены гистероцервикоскопия, эндоцервикальная резекция, конусная эксцизия шейки матки, биопсия эндометрия. Гистологический результат: эндоцервикс – HSIL, края резекции негативные, экзоцервикс – без атипии и дисплазии (рис. 3). Учитывая возраст и желание реализовать репродуктивную функцию, рекомендовано активное динамическое наблюдение у онкогинеколога. Учитывая наличие ВПЧ 16-го типа, рекомендован прием препарата Цервикон-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 3 месяцев. Клиническое наблюдение № 2 Пациентка И., 51 год, обратилась после выполнения биопсии шейки матки. По результатам гистологиче ского исследования – HSIL шейки матки, ВПЧ 18-го типа, по результатам онкоцитологии из цервикального канала – клетки аденокарциномы (рис. 4). Учитывая возраст пациентки, реализованную репродуктивную функцию, рекомендованы лапароскопия, тотальная гистерэктомия с маточными трубами. (выполнены 18.08.2025). По результатам гистологического исследования – микроинвазивная плоскоклеточная карцинома на фоне интраэпителиального поражения высокой степени (HSIL) шейки матки. pT1a1. Глубина инвазии – 0,4 мм. Лимфоваскулярная и периневральная инвазия не обнаружены. Рекомендовано динамическое наблюдение у онкогинеколога. По результатам исследования цервиковагинального микробиома отмечено снижение количества лактобактерий, выявлено преобладание условно-патогенных микроорганизмов, назначена коррекция микробиома с последующим применением Цервикона-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 6 месяцев.
Заключение Рак in situ и микроинвазивный РШМ выявляются у 7,9% пациенток, оперированных по поводу CIN III. Ключевые факторы, которые статистически значимо и достоверно (p < 0,05) увеличивают риск наступления рецидива, – возраст старше 36 лет, положительный край резекции, вовлечение эндоцервикальных крипт, p16 позитивный, Ki-67 > 30%, множественная ВПЧ-инфекция, CST IV (дисбиотический микробиом), низкое обогащение L. crispatus, L. jensenii, зона поражения при кольпоскопии более 3 квадрантов. Разработанный алгоритм ведения позволяет выявить ранний РШМ. С целью снижения риска рецидива рекомендована комбинированная терапия тяжелой дисплазии шейки матки – хирургическое лечение в сочетании с препаратом Цервикон-ДИМ по 1 свече 2 раза в сутки в течение 6 месяцев.
Литература
1. Лапикова С.Н., Сайдуллаева К.Х., Росюк Е.А. Динамика цервикальной интраэпителиальной неоплазии по данным цитологического и морфологического исследований на примере женских консультаций г. Екатеринбурга. Опухоли женской репродуктивной системы. 2024; 20 (3): 61–68. 2. Li Y., Gong Y.X., Wang Q. et al. Optimizing the detection of occult cervical cancer: a prospective multicentre study in China. Int. J. Womens Health. 2021; 13: 1005–1015. 3. Valls J., Baena A., Venegas G. et al.; ESTAMPA study group. Performance of standardised colposcopy to detect cervical precancer and cancer for triage of women testing positive for human papillomavirus: results from the ESTAMPA multicentric screening study. Lancet Glob. Health. 2023; 11 (3): e350–e360. 4. Li D., Wang Z., Liu Y. et al. Assessing the risk of high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL+) in women with LSIL biopsies: a machine learning-based study. Infect. Agent Cancer. 2024; 19 (1): 61. 5. Teoh D., Musa F., Salani R. et al. Diagnosis and management of adenocarcinoma in situ: a Society of Gynecologic Oncology evidence-based review and recommendations. Obstet. Gynecol. 2020; 135 (4): 869–878. 6. Cleveland A.A., Gargano J.W., Park I.U. et al.; HPVIMPACT Working Group. Cervical adenocarcinoma in situ: human papillomavirus types and incidence trends in five states, 2008–2015. Int. J. Cancer. 2020; 146 (3): 810–818. 7. Liu Q., Yang J., Cheng H. et al. A Clinical prediction model for pathologic upgrade to invasive carcinoma following conization of cervical high-grade squamous intraepithelial lesions. Cancer Med. 2025; 14 (1): e70540. 8. Liu Q., Li W., Xie M. et al. Development and validation of a SEER‐based prognostic nomogram for cervical cancer patients below the age of 45 years. Bosn. J. Basic Med. Sci. 2021; 21 (5): 620–631. 9. Макиян З.Н., Адамян Л.В., Шумейкина А.О., Красильников С.Э., авторы; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, ФГБУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины», патентообладатели. Эндоцервикальный резектор: патент на полезную модель. Патент RU234202U1 Российская Федерация. МПК А61В 17/42. Опубл. 22.05.2025. 10. Зароченцева Н.В., Баринова И.В., Джиджихия Л.К. Возможности применения противовирусной терапии у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями тяжелой степени (CIN II+/HSIL) при эксцизионных методах лечения. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2024; 1: 18–25. 11. Шумейкина А.О., Кедрова А.Г., Жданова Е.А. и др. Рецидивы высокодифференцированного плоскоклеточного интраэпителиального поражения и начальных стадий рака шейки матки (рак in situ): предикторы, отдаленные результаты, возможности лечения и профилактики. Опухоли женской репродуктивной системы. 2025; 21 (1): 106–115. 12. Ivanov M.K., Brenner E.V., Hodkevich A.A. et al. Cervicovaginal- microbiome analysis by 16S sequencing and real-time PCR in patients from Novosibirsk (Russia) with cervical lesions and several years after cancer treatment. Diagnostics. 2023; 13: 140. 13. Красильников С.Э. Современная тактика ведения и лечения больных с генитальной инфекцией при фоновых, предраковых заболеваниях и преинвазивном раке шейки матки: автореф. дис. … канд. мед. наук. Омск, 1999. 22 с. 14. Аполихина И.А., Зароченцева Н.В., Горбунова Е.А. и др. Влияние препарата с дииндолилметаном на течение цервикальной интраэпителиальной неоплазии, ассоциированной с ВПЧ-инфекцией, у пациенток в условиях рутинной клинической практики (исследование «Церера »). Акушерство и гинекология. 2025; 3: 178–188.
