Карева Е.Н., Джиджихия Л.К., Нагоев Т.М. Фармакокинетические основы профилактики развития антибиотикорезистентности комменсальных микроорганизмов при лечении вагинитов. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2026; 2: 14–20.
DOI 10.46393/27826392_2026_2_14–20
Резюме
Устойчивость к противомикробным препаратам представляет собой глобальную проблему здравоохранения, угрожа- ющую эффективности антибиотиков и других антимикробных средств (АМС). Особое клиническое значение имеет развитие резистентности у комменсальной флоры, которая является причиной неспецифической инфекции. Это связа- но с тем, что при циркуляции в системном кровотоке АМС либо накапливаются (фторхинолоны, макролиды), либо до- стигают терапевтических концентраций в слизистых оболочках – местах обитания комменсальных микроорганизмов. Пациентов, получавших антибиотикотерапию в течение 3 последних месяцев перед поступлением в больницу, относят к группе высокого риска по наличию антибиотикорезистентных патогенов. При необходимости им назначают препа- раты второго ряда. Следовательно, один из путей снижения риска развития резистентности микроорганизмов при ло- кальном применении АМС – не допустить их проникновения в системный кровоток. Одним из топических препара- тов, решающих эту задачу, является Тержинан. Локальное применение препарата Тержинан для лечения вагинальной инфекции, все компоненты которого не всасываются в кровь, является не только этиопатогенетически обоснованным, но и социально значимым в плане профилактики антибиотикорезистентности комменсальной флоры – возбудителей неспецифических инфекционных заболеваний. Социальная значимость неспецифических инфекций любых локализаций (пневмония, отит, бронхит, тонзиллит, нефрит, вагинит) огромна ввиду массовости поражения, вли- яния на качество жизни (ограничение фи- зической активности, часто ведущее к инвалидизации), экономического ущерба, обусловленного затратами на лечение, и социальных последствий, а именно сниже- ния трудоспособности и нагрузки на систему здравоох- ранения [1]. К клиническим факторам риска возникно- вения неспецифической инфекции относят нарушение обмена веществ (сахарный диабет, ожирение, гипофунк- ция яичников и др.), хронические стрессовые ситуации, травмы, переохлаждение, перегревание, алиментар- ный фактор (недостаточное и нерациональное пита- ние), токсическое действие некоторых лекарственных средств (антибиотики, цитостатические препараты, ан- тациды, глюкокортикоиды), различные экстрагениталь- ные заболевания (анемия, воспалительные заболевания почек и мочевыводящих путей, сердечно-сосудистые заболевания, онкологические, острые и хронические инфекционные заболевания и др.), иммуносупрессию при осложненном течении беременности и родов (пре- эклампсия, наличие швов на шейке матки, перенесен- ные во время беременности воспалительные заболева- ния органов малого таза, большая продолжительность родового акта и безводного промежутка, частые влага- лищные исследования, большая кровопотеря и неадек- ватность ее восполнения, оперативное родоразреше- ние), неблагоприятную санитарно-эпидемиологическую обстановку в стационаре, несоблюдение правил личной гигиены [2, 3]. Появление резистентных к антимикроб- ным средствам (АМС) условно-патогенных микроорга- низмов (МО) осложняет ситуацию. Устойчивость к противомикробным препаратам стала одной из наиболее серьезных проблем обществен- ного здравоохранения XXI века, подрывая эффектив- ность антибиотиков, противовирусных, противогрибко- вых и противопаразитарных средств, которые являются краеугольным камнем современной медицины [4, 5]. Недавние исследования показывают, что в 2021 г. от 4 до 7,1 млн смертей в мире были связаны с бактери- альной устойчивостью к противомикробным препара- там; дальнейшие прогнозы предполагают, что без эффек- тивных мер ежегодное число смертей может удвоиться к 2050 г., потенциально достигнув 10 млн в год [6]. Неправильное и чрезмерное использование про- тивомикробных препаратов в медицине, сельском хо- зяйстве и животноводстве подпитывает устойчивость к противомикробным препаратам [7]. Проблему усу- губляют неадекватная профилактика и недостаточный контроль инфекций, плохие санитарные условия и огра- ниченный доступ к качественной диагностике и те- рапии [8]. Пандемия коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) еще больше обострила этот кризис, при- ведя к увеличению и зачастую ненадлежащему исполь- зованию антибиотиков (азитромицин), что ускорило появление и распространение устойчивых патогенов. Последствия оказались ужасны. Обычные инфекции лечить всё труднее, а медицинские процедуры, такие как хирургическое вмешательство и химиотерапия, со- пряжены с бóльшим риском [9]. Риск резистентности МО повышают особенности фармакотерапии: выбор препарата при предыдущем ле- чении, качество лекарственного средства, несоблюдение схемы применения с нарушением режима приема и до- зирования. Раннее прекращение антибактериальной те- рапии сопровождается недостаточным подавлением ин- фекционного агента и возможной хронизацией процесса. Использование препаратов с длительным периодом по- лувыведения вызывает персистенцию действующего ве- щества в организме на протяжении недели и более по- сле окончания курса терапии (азитромицин), тем самым создаются идеальные условия для «воспитания» рези- стентной флоры. Необходимость системного примене- ния АМС обеспечивает контакт действующего вещества с МО практически всех слизистых оболочек, и, хотя при отсутствии инфекционно-воспалительного процес- са в нецелевых зонах условно-патогенные МО не прева- лируют, достигаемые концентрации действующего веще- ства способствуют селекции устойчивых инфектов. К основным механизмам развития резистентности МО относятся [10]: • мутации генов целевых белков; • ферментативная инактивация; • сверхэкспрессия эффлюксных насосов; • образование биопленок. Передача резистентности осуществляется посред- ством вертикального и горизонтального переноса генов, опосредованного плазмидами, интегронами и транспо- зонами. Склонность к образованию биопленок дополни- тельно усиливает персистенцию бактерий, препятствуя проникновению АМС и способствуя внутриобщинному генетическому обмену. Рост устойчивости к АМС обусловлен генетической адаптивностью бактерий, которая позволяет им приоб- ретать, накапливать и распространять детерминанты устойчивости в экологических и клинических услови- ях. Генетическая эволюция данной стойкости осущест- вляется посредством сложного взаимодействия меха- низмов горизонтального переноса генов, мобилизации генов устойчивости через мобильные генетические эле- менты и сохранения этих детерминант в экологических и клинических резервуарах [11]. Механизмы горизонтального переноса генов – конъюгация, трансформация и трансдукция – позволя- ют быстро приобретать ключевой фактор резистентно- сти в различных бактериальных популяциях, что может происходить между разными видами. Плазмиды (пря- мая передача плазмидной ДНК), транспозоны и инте- гроны, которые выступают в качестве носителей для за- хвата, мобилизации и интеграции генов резистентности в бактериальные геномы, облегчают сборку локусов множественной лекарственной устойчивости и способ- ствуют их распространению как внутри бактериальных сообществ, так и между ними. Кроме того, генетический фон существенно влияет на мутационные пути, ведущие к резистентности. Таким образом, МО приобретают новые призна- ки устойчивости, в основном посредством механизмов горизонтального переноса генов, которые позволя- ют быстро адаптироваться к антимикробному давле- нию. Конъюгация – прямая передача плазмидной ДНК между бактериями посредством контакта между клет- ками – является наиболее эффективным и распро- страненным способом. Трансформация – поглощение свободной ДНК из окружающей среды – дополнительно способствует приобретению детерминантов устойчи- вости. Трансдукция, опосредованная бактериофагами, позволяет передавать гены устойчивости, встроенные в геномы фагов, способствуя распространению рези- стентности к антимикробным препаратам в клиниче- ских и экологических резервуарах [12]. Внутри МО транспозоны, или «прыгающие гены», могут вырезаться и интегрироваться в различные геном- ные или плазмидные участки, часто создавая несколько детерминантов резистентности [13]. Интегроны – это генетические платформы, способ- ные захватывать, встраивать и экспрессировать ген- ные кассеты, особенно те, которые кодируют устойчи- вость к антибиотикам, что позволяет бактериям быстро адаптироваться к антимикробному давлению [14]. Происхождение и сохранение генов резистентно- сти тесно связаны с экологическими и клиническими резервуарами. Биопленки окружающей среды, очист- ные сооружения, сельскохозяйственные стоки и жи- вотноводство являются богатыми резервуарами генов резистентности и мобильных генетических элементов. Исследования показали, что субингибиторные концен трации антибиотиков в этих средах способствуют отбо- ру резистентных бактерий и горизонтальному переносу генов, особенно в сообществах биопленок, где высокая плотность клеток и скорость генетического обмена. В клинических условиях сочетание частого использо- вания АМС и высокоплотных микробных популяций ускоряет отбор и распространение генов множествен- ной устойчивости [11]. Молекулярные механизмы, приводящие к развитию устойчивости к антибиотикам у бактерий (рисунок), в совокупности подрывают эффективность основных методов лечения. Резистентность часто возникает в ре- зультате ферментативной деградации или модификации антибиотиков, например бета-лактамов, изменения ми- шеней связывания антибиотиков и активных систем вы- ведения, которые удаляют лекарства из клеток [15]. На рисунке показаны основные молекулярные стра- тегии, используемые бактериями для уклонения от дей- ствия противомикробных препаратов. Активный от- ток осуществляется с помощью эффлюксных насосов (порины семейств RND, MFS, SMR и ABC), встроенных в бактериальную мембрану (А). Эти порины активно транспортируют широкий спектр антибиотиков из клет- ки, поддерживают субингибиторные внутриклеточные уровни и способствуют развитию множественной ле- карственной устойчивости. Ограничение поглощения лекарственных препаратов проявляется в виде измене- ний или потери поринов внешней мембраны (инфлюкс- ных насосов), особенно у грамотрицательных бактерий, что уменьшает проникновение гидрофильных антибио- тиков и, следовательно, снижает внутриклеточные кон- центрации лекарственных препаратов (Б). Ферментная инактивация включает в себя образование специфиче- ских ферментов, таких как бета-лактамазы, ферменты, модифицирующие аминогликозиды, и хлорамфеникол- ацетилтрансферазы, которые химически модифицируют или разрушают антибиотики, делая их неактивными (В). Модификации мишеней представляют собой генетиче- ские мутации или посттрансляционные модификации белков-мишеней АМС (Г). Один из ведущих механизмов устойчивости к анти- биотикам – образование биопленки. Изменения прони- цаемости мембраны снижают поглощение лекарствен- ных препаратов, а образование биопленки защищает бактериальные сообщества от АМС, тем самым способ- ствуя персистирующему течению инфекции [13]. Геном- ные исследования показывают, что эти механизмы часто развиваются одновременно, усиливая множественную лекарственную устойчивость и осложняя клиническое лечение [16]. Биопленки – это структуры, образуемые МО, ко- торые прикрепляются к поверхностям посредством внеклеточных матриц. Эти матрицы содержат внекле- точные полимерные вещества – полисахариды, белки и нуклеиновые кислоты, которые защищают бактерии от внешних факторов (АМС) и высыхания. Биопленки повышают выживаемость бактерий и вызывают хрони ческие инфекции, что приводит к усилению устойчиво- сти за счет ограничения проникновения антибиотиков и образования персистирующих клеток. Для устране- ния биопленки требуется соответствующая комбинация АМС [10]. Триггером развития резистентности МО служит сам антибактериальный препарат в субклинических дозах. Следовательно, одним из доступных способов контро- ля процесса развития резистентности неспецифических инфектов является строгая проверка концентрации АМС, особенно в тех зонах организма, где он, собствен- но, не нужен. Такой подход возможен в случае локально- го применения АМС, в частности, при лечении вульво- вагинальной инфекции (ВВИ). Вагинальный микробиом представляет собой слож- ную, динамически регулируемую экосистему, включаю- щую бактерии, грибы, простейшие и вирусы. У здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста ран- говая последовательность бактериальных видов харак- теризуется доминированием лактобацилл, обеспечива- ющих колонизационную резистентность и поддержание кислой реакции влагалищной среды. В меньшем количе- ственном соотношении определяются бифидобактерии, пептококки, бактероиды, коагулазонегативные стафило- кокки (преимущественно Staphylococcus epidermidis), ко- ринебактерии, гарднереллы, мобилункусы и микоплаз- мы. Соотношение анаэробной и аэробной микрофлоры составляет в среднем 10:1. Микобиота представлена пре- имущественно дрожжеподобными грибами рода Candida. Среди простейших возможно выявление Trichomonas vaginalis, которая рассматривается как потенциально па тогенный микроорганизм и не относится к облигатным представителям нормоценоза. Традиционная терапия не- специфической ВВИ включает комбинацию препаратов, охватывающую весь спектр потенциальных патогенов. Антибактериальный агент должен быть активен в отношении анаэробов, поэтому используют препараты группы нитроимидазолов – метронидазол, тинидазол, тернидазол, секнидазол. Системные нитроимидазолы различаются между собой биодоступностью, способно- стью проникать через гистогематические барьеры, нака- пливаться в органах-мишенях, длительностью действия и периодом полувыведения [17]. Нитроимидазолы внесены в отечественные и меж- дународные клинические рекомендации по лечению бактериального вагиноза [18]. Единственный препарат данного класса, который не всасывается в системный кровоток при интравагинальном введении, – тернида- зол. Более того, только для метронидазола и тернида- зола доказана эффективность местного (вагинального) применения при лечении ВВИ [19]. К тернидазолу чув- ствительны грамположительные и грамотрицательные анаэробы, бактероиды (включая Bacteroides fragilis), кло- стридии (включая Clostridioides difficile), Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., Peptococcus niger, Gardnerella vaginalis; простейшие (Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Lamblia intestinalis, Leishmania spp.), Helicobacter pylori [20]. Отличительной особенностью тернидазола является более длительное действие внутри МО, так как он в меньшей степени под- вергается «самовосстановлению» активированной фор- мы в неактивное состояние, характерное для метрони дазола [21]. Отсутствие абсорбции из места введения тернидазола обеспечивает отличный профиль его сис- темной безопасности при локальном применении. Нитроимидазолы активны только против облигат- ных анаэробов, поэтому для лечения ВВИ они должны сочетаться с агентами, эффективными против грампо- ложительных и грамотрицательных аэробных видов бактерий. Широким спектром антибактериального дей- ствия обладают аминогликозиды. Из препаратов трех поколений этого класса антибиотиков не абсорбирует- ся в системный кровоток только один – неомицин. Дей- ствие неомицина сульфата распространяется на грам- отрицательные МО семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), неферментирующие грамотрицатель- ные палочки (Acinetobacter spp.), грамположительные МО (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae). Нулевое всасывание в кровоток при местном применении гаран- тирует отсутствие системных побочных эффектов, в том числе развития резистентности представителей микро- биоты [21]. В качестве противогрибкового компонента широкого спектра действия, не выходящего за пределы влияния слизистой оболочки влагалища, использован по- лиеновый антибиотик нистатин [22]. Перечисленные АМС – тернидазол, неомицин и ни- статин – входят в состав препарата Тержинан. Строго подобранные дозировки каждой составляющей обеспе- чивают потенцирующий эффект, что позволяет препа- рату Тержинан успешно бороться с целевыми патогена- ми и образованием биопленок – одним из механизмов развития резистентности [23]. Выбор в качестве рабочих элементов терапии ВВИ агентов, охватывающих весь спектр потенциальных патогенов и не проникающих в системный кровоток, позволяет решить вопрос профилактики появления резистентных МО миокробиома женщины за преде- лами слизистой оболочки влагалища и предоставляет возможность использования данной комбинации у бе- ременных пациенток. Неудивительно, что примене- ние Тержинана, единственного комбинированного пре- парата для лечения ВВИ, разрешено на всех сроках беременности, без ограничений во 2-м и 3-м триме- страх, а в 1-м триместре и во время лактации возможно, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода/младенца [23]. Дополнительным компонентом препарата Тержи- нан является глюкокортикостероид преднизолона ме- тасульфобензоат натрия, обеспечивающий местное противовоспалительное действие. Благодаря минималь- ному содержанию преднизолона метасульфобензоата натрия – 3 мг, что на порядок меньше, чем в мазевой фор- ме, – иммунодепрессивное действие отсутствует. Кроме того, являясь крупной заряженной молекулой, преднизо- лона метасульфобензоат натрия не всасывается в кровь и не обладает системным действием, в то время как эф- фект реализуется в полной мере уже через сутки после первого приема. Следует также отметить, что помимо противовоспалительного действия (снижение зуда) мо- лекула положительно влияет на состояние местного гу- морального иммунитета (повышение уровня секретор- ного IgA), потенцируя эффект всех трех АМС. В клинической практике накоплен длительный опыт использования препарата Тержинан как для лече- ния вагинитов различной этиологии (бактериальных, кандидозных, трихомонадных, смешанных) и дисбиозов влагалища (бактериального вагиноза), так и для профи- лактики инфекционных осложнений перед гинекологи- ческими операциями, до и после внутриматочных вме- шательств, перед диагностическими и хирургическими манипуляциями во влагалище (биопсия шейки матки и влагалища, эксцизионные методы лечения шейки мат- ки), при санации влагалища перед родоразрешением. Высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость препарата Тержинан подтверждены ре- зультатами многочисленных клинических исследова- ний [24–29]. Так, при применении препарата Тержинан в комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний органов малого таза отмечено его неоспо- римое преимущество как комбинированного средства, которое содержит компоненты, необходимые для лече- ния бактериальных, грибковых, паразитарных и сме- шанных вагинитов [26]. Т.Ю. Пестрикова и соавт. кон- статировали отсутствие формирования устойчивости микроорганизмов к компонентам препарата Тержинан при лечении неспецифического вагинита [27]. Соглас- но данным Е.И. Боровковой, Г.В. Раменской, эффек- тивность препарата Тержинан при неспецифических вагинитах составила 98%, системный эффект при его применении отсутствовал [28]. Средняя продолжительность лечебного курса пре- парата Тержинан – 10 дней, при подтверждении мико- за продолжительность лечения может быть увеличена до 20 дней [23]. Продолжительность профилактического курса – 6 дней. Отличительной особенностью фармако- логического воздействия препарата Тержинан является способность его компонентов обеспечивать нормаль- ный уровень кислотно-щелочного баланса. За время длительного наблюдения серьезных побочных реакций на проводимую терапию, которые могли бы потребовать отмены препарата, не зарегистрировано [27, 29]. Заключение Увеличение устойчивости к противомикробным препаратам представляет критическую и нарастающую глобальную угрозу здоровью. Развитие антибиотико- резистентности обусловлено сложными механизма- ми, включая генетические мутации, горизонтальный перенос генов и адаптивные стратегии бактерий, та- кие как образование биопленок и сверхэкспрессия эф- флюксных насосов. Эта динамика ускоряет появление и распространение устойчивых штаммов, усугубляемое влиянием генетического фона, мобильных генетических элементов и факторов окружающей среды. Для решения проблемы реализуется ряд стратегий, таких как надеж ный эпидемиологический надзор, сокращение нерацио- нального применения АМС и минимизация злоупотреб- ления АМС широкого спектра действия. Использование фармакокинетического подхода, недопущение контакта представителей микробиоты с АМС при отсутствии чет- кой необходимости, также позволит снизить риск разви- тия резистентности условно-патогенных МО.
Литература
1. Карева Е.Н., Сереброва С.Ю., Лазарева Н.Б. и др. Новые ан- тибактериальные средства в эпоху глобальной резистентно- сти. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81 (9): 26–32. 2. Тютюнник В.Л., Михайлова О.И., Меджидова М.К. Неспе- цифический вагинит: этиология, патогенез, клиника, ди- агностика, современные принципы лечения. Акушерство и гинекология. 2011; 7–2: 92–96. 3. Tempera G., Furneri P.M. Management of aerobic vaginitis. Gy- necol. Obstet. Invest. 2010; 70 (4): 244–249. 4. World Health Organization. Antimicrobial resistance. 2023. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/de- tail/antimicrobial-resistance 5. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacte- rial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022; 399 (10325): 629–655. 6. Cotugno S., De Vita E., Frallonardo L. et al. Antimicrobial re- sistance and migration: interrelation between two hot topics in global health. Ann. Glob. Health. 2025; 91 (1): 12. 7. Восканян Ш.Л., Яровой С.К., Карева Е.Н. Антибактериаль- ная терапия инфекционно-воспалительных процессов, обу- словленных карбапенемрезистентными штаммами Kebsiella pneumoniae. Анализ реальной клинической практики. Экс- периментальная иклиническая фармакология. 2024; 87 (7): 25–34. 8. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antimicro- bial resistance facts and stats. 2025. Available from: https://www. cdc.gov/antimicrobial-resistance/data-research/facts-stats/index. html 9. Africa CDC. Antimicrobial resistance: New report warns of grow- ing threat. 2024. Available from: https://africacdc.org/news-item/ antimicrobial-resistance-new-report-warns-of-growing-threat/ 10. Nusrat S., Aliyu M., Zohora F.T. Mechanisms of antimicrobial re- sistance: from genetic evolution to clinical manifestations. AIMS Microbiol. 2025; 11 (4): 1007–1034. 11. Feng C., Jia H., Yang Q., Zou Q. Genetic evolution of antibiot- ic resistance and virulence genes in Escherichia coli isolates from a Chinese hospital over a 12-year period. Microorganisms. 2025; 13 (4): 954. 12. Flores-Vargas G., Bergsveinson J., Lawrence J.R., Korber D.R. En- vironmental biofilms as reservoirs for antimicrobial resistance. Front. Microbiol. 2021; 12: 766242. 13. Bhat B.A., Mir R.A., Qadri H. et al. Integrons in the develop- ment of antimicrobial resistance: critical review and perspectives. Front. Microbiol. 2023; 14: 1231938. 14. Vrancianu C.O., Popa L.I., Bleotu C., Chifiriuc M.C. Targeting plasmids to limit acquisition and transmission of antimicrobial resistance. Front. Microbiol. 2020; 11: 761. Cheema H.S., Maurya A., Kumar S. et al. Antibiotic potentiation through phytochemical-based efflux pump inhibitors to combat multidrug resistance bacteria. Med. Chem. 2024; 20 (6): 557–575. 16. Belay W.Y., Getachew M., Tegegne B.A. et al. Mechanism of anti- bacterial resistance, strategies and next-generation antimicrobials to contain antimicrobial resistance: a review. Front. Pharmacol. 2024; 15: 1444781. 17. Страчунский Л.С., Тарасов А.А., Крюков А.И. Возбудители острого бакериального синусита. Результаты многоцентро- вого микробиологического исследования SSSR. Клиниче- ская микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005; 7 (4): 337–349. 18. Бактериальный вагиноз. Клинические рекомендации Обще- российской общественной организации «Российское обще- ство дерматовенерологов и косметологов». 2022. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/206_2 19. International Society for the Study of Vulvovaginal Disease Rec- ommendations for the diagnosis and treatment of vaginitis. Ed. by P. Vieira-Baptista, C.K. Stockdale, J. Sobel. Lisbon: Admedic, 2023. 20. Падейская Е.Н. 5-Нитроимидазолы – антимикробные пре- параты для лечения бактериальных и протозойных инфек- ций. Consilium Medicum. 2004; 6 (1): 32–40. 21. Мамчур В.И., Дронов С.Н. Тержинан глазами фармаколога: инновационный подход к терапии вагинитов различного ге- неза. Медицинские аспекты здоровья женщины. 2015; 9 (95): 50–57. 22. Nenoff P., Krüger C., Neumeister C. et al. In vitro susceptibility testing of yeasts to nystatin – low minimum inhibitory concen- trations suggest no indication of in vitro resistance of Candida al- bicans, Candida species or non-Candida yeast species to nystatin. Clin. Med. Invest. 2016; 1 (3): 71–76. 23. Общая характеристика лекарственного препарата Тержи- нан от 23.03.2026. Доступно по: http://eec.eaeunion.org 24. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Абакарова П.Р. и др. Лечение вульвовагинитов и вагинозов: клинико-лаборатор- ная эффективность. Гинекология. 2013; 15 (4): 4–9. 25. Савичева А.М., Спасибова Е.В. Действие комбинированно- го препарата Тержинан® на микроорганизмы, выделенные из урогенитального тракта женщин. Опыт in vitro. Журнал акушерства и женских болезней. 2017; 66 (5): 21–26. 26. Линева О.И., Шатунова Е.П., Степанова Ю.В. Применение тержинана в комплексной терапии хронических воспали- тельных заболеваний органов малого таза. Российский вест- ник акушера-гинеколога. 2010; 10 (4): 62–66. 27. Пестрикова Т.Ю., Воронова Ю.В. Оценка эффективности ле- чения вагинитов неспецифической этиологии. Гинекология. 2014; 16 (2): 13–17. 28. Боровкова Е.И., Раменская Г.В. Оценка эффективности и безопасности местной терапии неспецифических ваги- нитов. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014; 13 (4): 20–24. 29. Mian D.B., Serges Loué V.A., Angoi A.V. et al. Efficacity of terni- dazole-neomycin sulfate-nystatin and prednisolone associa- tion in syndromic management of vaginitis in low and middle incomes countries. Int. J. Reprod. Contracept. Obstet. Gynecol. 2022; 11 (3): 670–675.
DOI 10.46393/27826392_2026_2_14–20
Резюме
Устойчивость к противомикробным препаратам представляет собой глобальную проблему здравоохранения, угрожа- ющую эффективности антибиотиков и других антимикробных средств (АМС). Особое клиническое значение имеет развитие резистентности у комменсальной флоры, которая является причиной неспецифической инфекции. Это связа- но с тем, что при циркуляции в системном кровотоке АМС либо накапливаются (фторхинолоны, макролиды), либо до- стигают терапевтических концентраций в слизистых оболочках – местах обитания комменсальных микроорганизмов. Пациентов, получавших антибиотикотерапию в течение 3 последних месяцев перед поступлением в больницу, относят к группе высокого риска по наличию антибиотикорезистентных патогенов. При необходимости им назначают препа- раты второго ряда. Следовательно, один из путей снижения риска развития резистентности микроорганизмов при ло- кальном применении АМС – не допустить их проникновения в системный кровоток. Одним из топических препара- тов, решающих эту задачу, является Тержинан. Локальное применение препарата Тержинан для лечения вагинальной инфекции, все компоненты которого не всасываются в кровь, является не только этиопатогенетически обоснованным, но и социально значимым в плане профилактики антибиотикорезистентности комменсальной флоры – возбудителей неспецифических инфекционных заболеваний. Социальная значимость неспецифических инфекций любых локализаций (пневмония, отит, бронхит, тонзиллит, нефрит, вагинит) огромна ввиду массовости поражения, вли- яния на качество жизни (ограничение фи- зической активности, часто ведущее к инвалидизации), экономического ущерба, обусловленного затратами на лечение, и социальных последствий, а именно сниже- ния трудоспособности и нагрузки на систему здравоох- ранения [1]. К клиническим факторам риска возникно- вения неспецифической инфекции относят нарушение обмена веществ (сахарный диабет, ожирение, гипофунк- ция яичников и др.), хронические стрессовые ситуации, травмы, переохлаждение, перегревание, алиментар- ный фактор (недостаточное и нерациональное пита- ние), токсическое действие некоторых лекарственных средств (антибиотики, цитостатические препараты, ан- тациды, глюкокортикоиды), различные экстрагениталь- ные заболевания (анемия, воспалительные заболевания почек и мочевыводящих путей, сердечно-сосудистые заболевания, онкологические, острые и хронические инфекционные заболевания и др.), иммуносупрессию при осложненном течении беременности и родов (пре- эклампсия, наличие швов на шейке матки, перенесен- ные во время беременности воспалительные заболева- ния органов малого таза, большая продолжительность родового акта и безводного промежутка, частые влага- лищные исследования, большая кровопотеря и неадек- ватность ее восполнения, оперативное родоразреше- ние), неблагоприятную санитарно-эпидемиологическую обстановку в стационаре, несоблюдение правил личной гигиены [2, 3]. Появление резистентных к антимикроб- ным средствам (АМС) условно-патогенных микроорга- низмов (МО) осложняет ситуацию. Устойчивость к противомикробным препаратам стала одной из наиболее серьезных проблем обществен- ного здравоохранения XXI века, подрывая эффектив- ность антибиотиков, противовирусных, противогрибко- вых и противопаразитарных средств, которые являются краеугольным камнем современной медицины [4, 5]. Недавние исследования показывают, что в 2021 г. от 4 до 7,1 млн смертей в мире были связаны с бактери- альной устойчивостью к противомикробным препара- там; дальнейшие прогнозы предполагают, что без эффек- тивных мер ежегодное число смертей может удвоиться к 2050 г., потенциально достигнув 10 млн в год [6]. Неправильное и чрезмерное использование про- тивомикробных препаратов в медицине, сельском хо- зяйстве и животноводстве подпитывает устойчивость к противомикробным препаратам [7]. Проблему усу- губляют неадекватная профилактика и недостаточный контроль инфекций, плохие санитарные условия и огра- ниченный доступ к качественной диагностике и те- рапии [8]. Пандемия коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) еще больше обострила этот кризис, при- ведя к увеличению и зачастую ненадлежащему исполь- зованию антибиотиков (азитромицин), что ускорило появление и распространение устойчивых патогенов. Последствия оказались ужасны. Обычные инфекции лечить всё труднее, а медицинские процедуры, такие как хирургическое вмешательство и химиотерапия, со- пряжены с бóльшим риском [9]. Риск резистентности МО повышают особенности фармакотерапии: выбор препарата при предыдущем ле- чении, качество лекарственного средства, несоблюдение схемы применения с нарушением режима приема и до- зирования. Раннее прекращение антибактериальной те- рапии сопровождается недостаточным подавлением ин- фекционного агента и возможной хронизацией процесса. Использование препаратов с длительным периодом по- лувыведения вызывает персистенцию действующего ве- щества в организме на протяжении недели и более по- сле окончания курса терапии (азитромицин), тем самым создаются идеальные условия для «воспитания» рези- стентной флоры. Необходимость системного примене- ния АМС обеспечивает контакт действующего вещества с МО практически всех слизистых оболочек, и, хотя при отсутствии инфекционно-воспалительного процес- са в нецелевых зонах условно-патогенные МО не прева- лируют, достигаемые концентрации действующего веще- ства способствуют селекции устойчивых инфектов. К основным механизмам развития резистентности МО относятся [10]: • мутации генов целевых белков; • ферментативная инактивация; • сверхэкспрессия эффлюксных насосов; • образование биопленок. Передача резистентности осуществляется посред- ством вертикального и горизонтального переноса генов, опосредованного плазмидами, интегронами и транспо- зонами. Склонность к образованию биопленок дополни- тельно усиливает персистенцию бактерий, препятствуя проникновению АМС и способствуя внутриобщинному генетическому обмену. Рост устойчивости к АМС обусловлен генетической адаптивностью бактерий, которая позволяет им приоб- ретать, накапливать и распространять детерминанты устойчивости в экологических и клинических услови- ях. Генетическая эволюция данной стойкости осущест- вляется посредством сложного взаимодействия меха- низмов горизонтального переноса генов, мобилизации генов устойчивости через мобильные генетические эле- менты и сохранения этих детерминант в экологических и клинических резервуарах [11]. Механизмы горизонтального переноса генов – конъюгация, трансформация и трансдукция – позволя- ют быстро приобретать ключевой фактор резистентно- сти в различных бактериальных популяциях, что может происходить между разными видами. Плазмиды (пря- мая передача плазмидной ДНК), транспозоны и инте- гроны, которые выступают в качестве носителей для за- хвата, мобилизации и интеграции генов резистентности в бактериальные геномы, облегчают сборку локусов множественной лекарственной устойчивости и способ- ствуют их распространению как внутри бактериальных сообществ, так и между ними. Кроме того, генетический фон существенно влияет на мутационные пути, ведущие к резистентности. Таким образом, МО приобретают новые призна- ки устойчивости, в основном посредством механизмов горизонтального переноса генов, которые позволя- ют быстро адаптироваться к антимикробному давле- нию. Конъюгация – прямая передача плазмидной ДНК между бактериями посредством контакта между клет- ками – является наиболее эффективным и распро- страненным способом. Трансформация – поглощение свободной ДНК из окружающей среды – дополнительно способствует приобретению детерминантов устойчи- вости. Трансдукция, опосредованная бактериофагами, позволяет передавать гены устойчивости, встроенные в геномы фагов, способствуя распространению рези- стентности к антимикробным препаратам в клиниче- ских и экологических резервуарах [12]. Внутри МО транспозоны, или «прыгающие гены», могут вырезаться и интегрироваться в различные геном- ные или плазмидные участки, часто создавая несколько детерминантов резистентности [13]. Интегроны – это генетические платформы, способ- ные захватывать, встраивать и экспрессировать ген- ные кассеты, особенно те, которые кодируют устойчи- вость к антибиотикам, что позволяет бактериям быстро адаптироваться к антимикробному давлению [14]. Происхождение и сохранение генов резистентно- сти тесно связаны с экологическими и клиническими резервуарами. Биопленки окружающей среды, очист- ные сооружения, сельскохозяйственные стоки и жи- вотноводство являются богатыми резервуарами генов резистентности и мобильных генетических элементов. Исследования показали, что субингибиторные концен трации антибиотиков в этих средах способствуют отбо- ру резистентных бактерий и горизонтальному переносу генов, особенно в сообществах биопленок, где высокая плотность клеток и скорость генетического обмена. В клинических условиях сочетание частого использо- вания АМС и высокоплотных микробных популяций ускоряет отбор и распространение генов множествен- ной устойчивости [11]. Молекулярные механизмы, приводящие к развитию устойчивости к антибиотикам у бактерий (рисунок), в совокупности подрывают эффективность основных методов лечения. Резистентность часто возникает в ре- зультате ферментативной деградации или модификации антибиотиков, например бета-лактамов, изменения ми- шеней связывания антибиотиков и активных систем вы- ведения, которые удаляют лекарства из клеток [15]. На рисунке показаны основные молекулярные стра- тегии, используемые бактериями для уклонения от дей- ствия противомикробных препаратов. Активный от- ток осуществляется с помощью эффлюксных насосов (порины семейств RND, MFS, SMR и ABC), встроенных в бактериальную мембрану (А). Эти порины активно транспортируют широкий спектр антибиотиков из клет- ки, поддерживают субингибиторные внутриклеточные уровни и способствуют развитию множественной ле- карственной устойчивости. Ограничение поглощения лекарственных препаратов проявляется в виде измене- ний или потери поринов внешней мембраны (инфлюкс- ных насосов), особенно у грамотрицательных бактерий, что уменьшает проникновение гидрофильных антибио- тиков и, следовательно, снижает внутриклеточные кон- центрации лекарственных препаратов (Б). Ферментная инактивация включает в себя образование специфиче- ских ферментов, таких как бета-лактамазы, ферменты, модифицирующие аминогликозиды, и хлорамфеникол- ацетилтрансферазы, которые химически модифицируют или разрушают антибиотики, делая их неактивными (В). Модификации мишеней представляют собой генетиче- ские мутации или посттрансляционные модификации белков-мишеней АМС (Г). Один из ведущих механизмов устойчивости к анти- биотикам – образование биопленки. Изменения прони- цаемости мембраны снижают поглощение лекарствен- ных препаратов, а образование биопленки защищает бактериальные сообщества от АМС, тем самым способ- ствуя персистирующему течению инфекции [13]. Геном- ные исследования показывают, что эти механизмы часто развиваются одновременно, усиливая множественную лекарственную устойчивость и осложняя клиническое лечение [16]. Биопленки – это структуры, образуемые МО, ко- торые прикрепляются к поверхностям посредством внеклеточных матриц. Эти матрицы содержат внекле- точные полимерные вещества – полисахариды, белки и нуклеиновые кислоты, которые защищают бактерии от внешних факторов (АМС) и высыхания. Биопленки повышают выживаемость бактерий и вызывают хрони ческие инфекции, что приводит к усилению устойчиво- сти за счет ограничения проникновения антибиотиков и образования персистирующих клеток. Для устране- ния биопленки требуется соответствующая комбинация АМС [10]. Триггером развития резистентности МО служит сам антибактериальный препарат в субклинических дозах. Следовательно, одним из доступных способов контро- ля процесса развития резистентности неспецифических инфектов является строгая проверка концентрации АМС, особенно в тех зонах организма, где он, собствен- но, не нужен. Такой подход возможен в случае локально- го применения АМС, в частности, при лечении вульво- вагинальной инфекции (ВВИ). Вагинальный микробиом представляет собой слож- ную, динамически регулируемую экосистему, включаю- щую бактерии, грибы, простейшие и вирусы. У здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста ран- говая последовательность бактериальных видов харак- теризуется доминированием лактобацилл, обеспечива- ющих колонизационную резистентность и поддержание кислой реакции влагалищной среды. В меньшем количе- ственном соотношении определяются бифидобактерии, пептококки, бактероиды, коагулазонегативные стафило- кокки (преимущественно Staphylococcus epidermidis), ко- ринебактерии, гарднереллы, мобилункусы и микоплаз- мы. Соотношение анаэробной и аэробной микрофлоры составляет в среднем 10:1. Микобиота представлена пре- имущественно дрожжеподобными грибами рода Candida. Среди простейших возможно выявление Trichomonas vaginalis, которая рассматривается как потенциально па тогенный микроорганизм и не относится к облигатным представителям нормоценоза. Традиционная терапия не- специфической ВВИ включает комбинацию препаратов, охватывающую весь спектр потенциальных патогенов. Антибактериальный агент должен быть активен в отношении анаэробов, поэтому используют препараты группы нитроимидазолов – метронидазол, тинидазол, тернидазол, секнидазол. Системные нитроимидазолы различаются между собой биодоступностью, способно- стью проникать через гистогематические барьеры, нака- пливаться в органах-мишенях, длительностью действия и периодом полувыведения [17]. Нитроимидазолы внесены в отечественные и меж- дународные клинические рекомендации по лечению бактериального вагиноза [18]. Единственный препарат данного класса, который не всасывается в системный кровоток при интравагинальном введении, – тернида- зол. Более того, только для метронидазола и тернида- зола доказана эффективность местного (вагинального) применения при лечении ВВИ [19]. К тернидазолу чув- ствительны грамположительные и грамотрицательные анаэробы, бактероиды (включая Bacteroides fragilis), кло- стридии (включая Clostridioides difficile), Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., Peptococcus niger, Gardnerella vaginalis; простейшие (Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Lamblia intestinalis, Leishmania spp.), Helicobacter pylori [20]. Отличительной особенностью тернидазола является более длительное действие внутри МО, так как он в меньшей степени под- вергается «самовосстановлению» активированной фор- мы в неактивное состояние, характерное для метрони дазола [21]. Отсутствие абсорбции из места введения тернидазола обеспечивает отличный профиль его сис- темной безопасности при локальном применении. Нитроимидазолы активны только против облигат- ных анаэробов, поэтому для лечения ВВИ они должны сочетаться с агентами, эффективными против грампо- ложительных и грамотрицательных аэробных видов бактерий. Широким спектром антибактериального дей- ствия обладают аминогликозиды. Из препаратов трех поколений этого класса антибиотиков не абсорбирует- ся в системный кровоток только один – неомицин. Дей- ствие неомицина сульфата распространяется на грам- отрицательные МО семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), неферментирующие грамотрицатель- ные палочки (Acinetobacter spp.), грамположительные МО (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae). Нулевое всасывание в кровоток при местном применении гаран- тирует отсутствие системных побочных эффектов, в том числе развития резистентности представителей микро- биоты [21]. В качестве противогрибкового компонента широкого спектра действия, не выходящего за пределы влияния слизистой оболочки влагалища, использован по- лиеновый антибиотик нистатин [22]. Перечисленные АМС – тернидазол, неомицин и ни- статин – входят в состав препарата Тержинан. Строго подобранные дозировки каждой составляющей обеспе- чивают потенцирующий эффект, что позволяет препа- рату Тержинан успешно бороться с целевыми патогена- ми и образованием биопленок – одним из механизмов развития резистентности [23]. Выбор в качестве рабочих элементов терапии ВВИ агентов, охватывающих весь спектр потенциальных патогенов и не проникающих в системный кровоток, позволяет решить вопрос профилактики появления резистентных МО миокробиома женщины за преде- лами слизистой оболочки влагалища и предоставляет возможность использования данной комбинации у бе- ременных пациенток. Неудивительно, что примене- ние Тержинана, единственного комбинированного пре- парата для лечения ВВИ, разрешено на всех сроках беременности, без ограничений во 2-м и 3-м триме- страх, а в 1-м триместре и во время лактации возможно, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода/младенца [23]. Дополнительным компонентом препарата Тержи- нан является глюкокортикостероид преднизолона ме- тасульфобензоат натрия, обеспечивающий местное противовоспалительное действие. Благодаря минималь- ному содержанию преднизолона метасульфобензоата натрия – 3 мг, что на порядок меньше, чем в мазевой фор- ме, – иммунодепрессивное действие отсутствует. Кроме того, являясь крупной заряженной молекулой, преднизо- лона метасульфобензоат натрия не всасывается в кровь и не обладает системным действием, в то время как эф- фект реализуется в полной мере уже через сутки после первого приема. Следует также отметить, что помимо противовоспалительного действия (снижение зуда) мо- лекула положительно влияет на состояние местного гу- морального иммунитета (повышение уровня секретор- ного IgA), потенцируя эффект всех трех АМС. В клинической практике накоплен длительный опыт использования препарата Тержинан как для лече- ния вагинитов различной этиологии (бактериальных, кандидозных, трихомонадных, смешанных) и дисбиозов влагалища (бактериального вагиноза), так и для профи- лактики инфекционных осложнений перед гинекологи- ческими операциями, до и после внутриматочных вме- шательств, перед диагностическими и хирургическими манипуляциями во влагалище (биопсия шейки матки и влагалища, эксцизионные методы лечения шейки мат- ки), при санации влагалища перед родоразрешением. Высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость препарата Тержинан подтверждены ре- зультатами многочисленных клинических исследова- ний [24–29]. Так, при применении препарата Тержинан в комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний органов малого таза отмечено его неоспо- римое преимущество как комбинированного средства, которое содержит компоненты, необходимые для лече- ния бактериальных, грибковых, паразитарных и сме- шанных вагинитов [26]. Т.Ю. Пестрикова и соавт. кон- статировали отсутствие формирования устойчивости микроорганизмов к компонентам препарата Тержинан при лечении неспецифического вагинита [27]. Соглас- но данным Е.И. Боровковой, Г.В. Раменской, эффек- тивность препарата Тержинан при неспецифических вагинитах составила 98%, системный эффект при его применении отсутствовал [28]. Средняя продолжительность лечебного курса пре- парата Тержинан – 10 дней, при подтверждении мико- за продолжительность лечения может быть увеличена до 20 дней [23]. Продолжительность профилактического курса – 6 дней. Отличительной особенностью фармако- логического воздействия препарата Тержинан является способность его компонентов обеспечивать нормаль- ный уровень кислотно-щелочного баланса. За время длительного наблюдения серьезных побочных реакций на проводимую терапию, которые могли бы потребовать отмены препарата, не зарегистрировано [27, 29]. Заключение Увеличение устойчивости к противомикробным препаратам представляет критическую и нарастающую глобальную угрозу здоровью. Развитие антибиотико- резистентности обусловлено сложными механизма- ми, включая генетические мутации, горизонтальный перенос генов и адаптивные стратегии бактерий, та- кие как образование биопленок и сверхэкспрессия эф- флюксных насосов. Эта динамика ускоряет появление и распространение устойчивых штаммов, усугубляемое влиянием генетического фона, мобильных генетических элементов и факторов окружающей среды. Для решения проблемы реализуется ряд стратегий, таких как надеж ный эпидемиологический надзор, сокращение нерацио- нального применения АМС и минимизация злоупотреб- ления АМС широкого спектра действия. Использование фармакокинетического подхода, недопущение контакта представителей микробиоты с АМС при отсутствии чет- кой необходимости, также позволит снизить риск разви- тия резистентности условно-патогенных МО.
Литература
1. Карева Е.Н., Сереброва С.Ю., Лазарева Н.Б. и др. Новые ан- тибактериальные средства в эпоху глобальной резистентно- сти. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81 (9): 26–32. 2. Тютюнник В.Л., Михайлова О.И., Меджидова М.К. Неспе- цифический вагинит: этиология, патогенез, клиника, ди- агностика, современные принципы лечения. Акушерство и гинекология. 2011; 7–2: 92–96. 3. Tempera G., Furneri P.M. Management of aerobic vaginitis. Gy- necol. Obstet. Invest. 2010; 70 (4): 244–249. 4. World Health Organization. Antimicrobial resistance. 2023. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/de- tail/antimicrobial-resistance 5. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacte- rial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022; 399 (10325): 629–655. 6. Cotugno S., De Vita E., Frallonardo L. et al. Antimicrobial re- sistance and migration: interrelation between two hot topics in global health. Ann. Glob. Health. 2025; 91 (1): 12. 7. Восканян Ш.Л., Яровой С.К., Карева Е.Н. Антибактериаль- ная терапия инфекционно-воспалительных процессов, обу- словленных карбапенемрезистентными штаммами Kebsiella pneumoniae. Анализ реальной клинической практики. Экс- периментальная иклиническая фармакология. 2024; 87 (7): 25–34. 8. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antimicro- bial resistance facts and stats. 2025. Available from: https://www. cdc.gov/antimicrobial-resistance/data-research/facts-stats/index. html 9. Africa CDC. Antimicrobial resistance: New report warns of grow- ing threat. 2024. Available from: https://africacdc.org/news-item/ antimicrobial-resistance-new-report-warns-of-growing-threat/ 10. Nusrat S., Aliyu M., Zohora F.T. Mechanisms of antimicrobial re- sistance: from genetic evolution to clinical manifestations. AIMS Microbiol. 2025; 11 (4): 1007–1034. 11. Feng C., Jia H., Yang Q., Zou Q. Genetic evolution of antibiot- ic resistance and virulence genes in Escherichia coli isolates from a Chinese hospital over a 12-year period. Microorganisms. 2025; 13 (4): 954. 12. Flores-Vargas G., Bergsveinson J., Lawrence J.R., Korber D.R. En- vironmental biofilms as reservoirs for antimicrobial resistance. Front. Microbiol. 2021; 12: 766242. 13. Bhat B.A., Mir R.A., Qadri H. et al. Integrons in the develop- ment of antimicrobial resistance: critical review and perspectives. Front. Microbiol. 2023; 14: 1231938. 14. Vrancianu C.O., Popa L.I., Bleotu C., Chifiriuc M.C. Targeting plasmids to limit acquisition and transmission of antimicrobial resistance. Front. Microbiol. 2020; 11: 761. Cheema H.S., Maurya A., Kumar S. et al. Antibiotic potentiation through phytochemical-based efflux pump inhibitors to combat multidrug resistance bacteria. Med. Chem. 2024; 20 (6): 557–575. 16. Belay W.Y., Getachew M., Tegegne B.A. et al. Mechanism of anti- bacterial resistance, strategies and next-generation antimicrobials to contain antimicrobial resistance: a review. Front. Pharmacol. 2024; 15: 1444781. 17. Страчунский Л.С., Тарасов А.А., Крюков А.И. Возбудители острого бакериального синусита. Результаты многоцентро- вого микробиологического исследования SSSR. Клиниче- ская микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005; 7 (4): 337–349. 18. Бактериальный вагиноз. Клинические рекомендации Обще- российской общественной организации «Российское обще- ство дерматовенерологов и косметологов». 2022. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/206_2 19. International Society for the Study of Vulvovaginal Disease Rec- ommendations for the diagnosis and treatment of vaginitis. Ed. by P. Vieira-Baptista, C.K. Stockdale, J. Sobel. Lisbon: Admedic, 2023. 20. Падейская Е.Н. 5-Нитроимидазолы – антимикробные пре- параты для лечения бактериальных и протозойных инфек- ций. Consilium Medicum. 2004; 6 (1): 32–40. 21. Мамчур В.И., Дронов С.Н. Тержинан глазами фармаколога: инновационный подход к терапии вагинитов различного ге- неза. Медицинские аспекты здоровья женщины. 2015; 9 (95): 50–57. 22. Nenoff P., Krüger C., Neumeister C. et al. In vitro susceptibility testing of yeasts to nystatin – low minimum inhibitory concen- trations suggest no indication of in vitro resistance of Candida al- bicans, Candida species or non-Candida yeast species to nystatin. Clin. Med. Invest. 2016; 1 (3): 71–76. 23. Общая характеристика лекарственного препарата Тержи- нан от 23.03.2026. Доступно по: http://eec.eaeunion.org 24. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Абакарова П.Р. и др. Лечение вульвовагинитов и вагинозов: клинико-лаборатор- ная эффективность. Гинекология. 2013; 15 (4): 4–9. 25. Савичева А.М., Спасибова Е.В. Действие комбинированно- го препарата Тержинан® на микроорганизмы, выделенные из урогенитального тракта женщин. Опыт in vitro. Журнал акушерства и женских болезней. 2017; 66 (5): 21–26. 26. Линева О.И., Шатунова Е.П., Степанова Ю.В. Применение тержинана в комплексной терапии хронических воспали- тельных заболеваний органов малого таза. Российский вест- ник акушера-гинеколога. 2010; 10 (4): 62–66. 27. Пестрикова Т.Ю., Воронова Ю.В. Оценка эффективности ле- чения вагинитов неспецифической этиологии. Гинекология. 2014; 16 (2): 13–17. 28. Боровкова Е.И., Раменская Г.В. Оценка эффективности и безопасности местной терапии неспецифических ваги- нитов. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014; 13 (4): 20–24. 29. Mian D.B., Serges Loué V.A., Angoi A.V. et al. Efficacity of terni- dazole-neomycin sulfate-nystatin and prednisolone associa- tion in syndromic management of vaginitis in low and middle incomes countries. Int. J. Reprod. Contracept. Obstet. Gynecol. 2022; 11 (3): 670–675.
