Ахмедова М.А., Алиева Д.А. Особенности молекулярногенетического полиморфизма у больных цервикальной интраэпителиальной неоплазией, инфицированных вирусом папилломы человека. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2026; 1: 25–27.
DOI 10.46393/27826392_2026_1_25–27
Резюме
Цель исследования: изучить особенности молекулярно-генетического полиморфизма у больных цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN), инфицированных вирусом папилломы человека. Материал и методы. В исследование включено 100 пациенток с CIN в возрасте от 30 до 59 лет. Контрольную группу составили 92 женщины без патологии шейки матки. Характеристики полиморфных генов TGFBRAP1 (rs17687727), MKI67 (rs10764749) и BCL2 (rs2279115) изучали с помощью стандартной аллель-специфической полимеразной цепной реакции. Состояние шейки матки пациенток с CIN и здоровых женщин группы контроля анализировали с помощью шкалы Харди–Вайнберга (р > 0,05). Результаты. Обнаружено достоверное увеличение частоты G/A-гетерозиготных и мутантных генотипов гена TGFBRAP1 (rs17687727) у пациенток с CIN II по сравнению с таковыми в группе здоровых. Функциональный анализ MKI67 (rs10764749) у больных CIN II и здоровых женщин позволил установить статистически значимую связь между этим генетическим маркером и риском формирования CIN II. Заключение. Изучение структурных и функциональных характеристик генов TGFBRAP1 (rs17687727), MKI67 (rs10764749) и BCL2 (rs2279115) показало, что существует значительная взаимосвязь между цервикальными интраэпителиальными неоплазиями, в связи с чем данные полиморфизмы генов можно рассматривать как прогностические генетические предикторы высокого риска развития рака шейки матки.
Основным фактором высокого риска развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) у женщин является инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ). ВПЧ-инфекция и интеграция его генома в хромосомный аппарат эпителиальных клеток шейки матки служат первичным пусковым механизмом формирования опухолевых тканей шейки матки. Среди генов, влияющих на риск развития цервикальной неоплазии, особое внимание исследователей сосредоточено на изучении вариантов генов TGFBRAP1 (rs17687727), MKI67 (rs10764749) и BCL2 (rs2279115). Однако взаимосвязь между гиперэкспрессией этих генов и риском развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии остается предметом дискуссий и требует дальнейшего изучения. Цель исследования – изучить особенности молекулярно-генетических полиморфизмов у пациенток с CIN, инфицированных ВПЧ. Материал и методы Исследование проведено на базе Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра здоровья матери и ребенка, консультативной клиники «Семья и брак» (г. Ташкент, Республика Узбекистан). Основную группу составили 100 пациенток в возрасте от 30 до 59 лет с цервикальной интраэпителиальной неоплазией умеренной степени (CIN II) и раком шейки матки. Из них у 40 (40%) пациенток была диагностирована CIN II с отрицательным результатом анализа на ВПЧ, у 46 (46%) пациенток – CIN II с положительным ВПЧ-статусом, у 14 (14%) пациенток – рак шейки матки. Контрольную группу составили 92 женщины без патологии шейки матки. Характеристики полиморфных генов TGFBRAP1 (rs17687727), MKI67 (rs10764749) и BCL2 (rs2279115) изучали с использованием стандартной аллель-специфической полимеразной цепной реакции. Для оценки частоты генотипов исследуемых полиморфизмов генов анализировали соответствие ожидаемых (He) и наблюдаемых (Ho) частот в группах женщин с CIN. В соответствии с законом Харди–Вайнберга анализ был проведен для цервикальных образцов здоровых женщин и пациенток основной группы (p > 0,05). Результаты Анализ распределения генотипов TGFBRAP1 (rs17687727) (G/C, G/A и A/A) на основе ожидаемых (He) и наблюдаемых (Ho) частот с учетом коэффициента хи-квадрат (χ2 ) и уровня значимости (p) не выявил статистически значимых различий как в основной группе пациенток с CIN II (χ2 = 0,69; p = 0,385), так и в группе здоровых женщин (χ2 = 0,69; p = 0,387). Функциональный анализ полиморфизма TGFBRAP1 (rs17687727) у пациенток с CIN II и здоровых женщин показал статистически значимое увеличение частоты гетерозиготного G/A и мутантного A/A генотипов у пациенток с CIN II по сравнению с референтным генотипом G/G у здоровых лиц: в 1,9 раза для G/A (χ2 = 4,4; p = 0,05; отношение шансов (ОШ) 1,9; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,04– 3,43) и в 3,8 раза для A/A (χ2 = 7,2; p = 0,01; ОШ 3,8; 95% ДИ 1,43–10,2). В то же время для генотипа G/G отмечено статистически значимое снижение частоты (χ2 = 14,2; p = 0,01; 95% ДИ 0,18–0,58). Системный анализ TGFBRAP1 (rs17687727) показал, что в группе пациенток с CIN II основной функциональный аллель G и минорный риск-аллель A встречались в 60,0 и 40,0% случаев соответственно, а основной генотип G/G был выявлен у 38,0% пациенток. При этом носителями риск-вариантов G/A и A/A были 44,5 и 18,0% женщин соответственно. В группе CIN II с ВПЧ-положительным статусом различия распределения характеризовались статистически значимым увеличением частоты аллеля A и генотипа A/A. Протективный эффект аллеля G был значительно снижен, что соответствовало увеличению риска развития CIN II в 3,1 раза (χ2 = 16,7; p = 0,01) и 4,8 раза (χ2 = 8,4; p = 0,01), а также для генотипа G/G (χ2 = 11,5; p = 0,01). Отмечена тенденция к увеличению частоты гетерозигот G/A, что указывает на 1,9-кратное повышение риска CIN II у ВПЧ-положительных носителей (χ2 = 2,7; p = 0,1). Для полиморфизма MKI67 (rs10764749) анализ у здоровых женщин (χ2 = 1,0; p = 0,305) и у пациенток с CIN показал отсутствие отклонений от равновесия Харди–Вайнберга (p > 0,05), что свидетельствует о корректном распределении генотипов. Функциональный анализ выявил статистически значимую ассоциацию наличия риск-аллелей с развитием CIN II. В частности, аллель T и генотипы C/T и T/T были ассоциированы с увеличением риска CIN II в 2,5 раза (χ2 = 13,1; p = 0,01), 1,9 раза (χ2 = 4,1; p = 0,05) и 4,0 раза (χ2 = 5,1; p = 0,03) соответственно. Структурный анализ MKI67 у пациенток с CIN II показал, что доминантный аллель C составлял 70,5%, а вариант T – 29,5%. Генотип C/C преобладал (53,0%), тогда как 35,0 и 12,0% пациенток были носителями рискгенотипов C/T и T/T соответственно. Анализ подтвердил статистически значимую связь риска CIN II с наличием аллеля T (χ2 = 13,1; p = 0,01; ОШ 2,5; 95% ДИ 1,54– 4,21), а также генотипов C/T (χ2 = 4,5; p = 0,01; ОШ 1,9; 95% ДИ 1,02–3,67) и T/T (χ2 = 5,1; p = 0,03; ОШ 4,0; 95% ДИ 1,2–13,64). Протективный эффект аллеля C и генотипа C/C был достоверно снижен. Для полиморфизма BCL2 (rs2279115) распределение наблюдаемых (Ho) и ожидаемых (He) генотипов у здоровых женщин и пациенток с CIN не отклонялось от равновесия Харди–Вайнберга (p > 0,05). Структурный анализ в основной группе показал, что доминантный аллель C составлял 56,0%, при этом генотип C/A выявлен у 40,0% пациенток; минорный аллель A встречался в 44,0% случаев, а генотипы C/C и A/A – в 36,0 и 24,0% наблюдений соответственно. Функциональный анализ BCL2 выявил статистически значимые различия распределения генотипов между пациентками с CIN II и здоровыми женщинами. Наличие риск-аллеля A и генотипов C/A и A/A было ассоциировано с увеличением риска CIN II в 3,6 раза (χ2 = 30,2; p = 0,01), 2,0 раза (χ2 = 4,9; p = 0,05) и 5,5 раза (χ2 = 12,9; p = 0,01) соответственно. У ВПЧ-положительных пациенток с CIN II частота риск-аллеля A и генотипа A/A была выше в 4,0 раза (χ2 = 25,5; p = 0,01; ОШ 4,0; 95% ДИ 2,34–6,89) и 7,6 раза (χ2 = 16,1; p = 0,01; ОШ 7,6; 95% ДИ 2,83–20,5) соответственно, тогда как частота протективного аллеля C и генотипа C/C была достоверно снижена. Для гетерозиготных носителей C/A статистически значимых различий не выявлено.
Заключение Изучение структурных и функциональных особенностей полиморфизмов генов TGFBRAP1 (rs17687727), MKI67 (rs10764749) и BCL2 (rs2279115) выявило их значимую ассоциацию с развитием CIN. Полученные результаты свидетельствуют о том, что маркеры TGFBRAP1, MKI67 и BCL2 могут рассматриваться в качестве прогностических генетических предикторов развития CIN II, а в случае полиморфизма TGFBRAP1 (rs17687727) – возможности прогрессирования до рака шейки матки.
Рекомендуемая литература
1. Абрамовских О.С., Телешева Л.Ф., Долгушина В.Ф. Роль иммунных нарушений в развитии цервикальных интраэпителиальных неоплазий, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Клиническая лабораторная диагностика. 2014; 59 (9): 109. 2. Арипова Т.У., Каландарова А.Н. Современные методы иммунокорригирующей терапии при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях у женщин в Каракалпакстане. Журнал теоретической и клинической медицины. 2019; (6): 104–109. 3. Атаниязова Г.Д. Цитологический скрининг шейки матки при интраэпителиальной дисплазии. Новости дерматовенерологии и репродуктивного здоровья. 2017; 79–80 (3–4): 17–19. 4. Зароченцева Н.В., Джиджихия Л.К., Набиев В.Н., Джавахишвили М.Г. Значение генотипирования вируса папилломы человека в диагностике предраковых поражений шейки матки. Российский вестник акушерагинеколога. 2021; 21 (5): 30–40. 5. Кононова И.Н., Доброхотова Ю.Э., Шмакова Н.А. и др. Значение локальной иммунокоррекции для оптимизации терапии цервикальных интраэпителиальных неоплазий высокой степени онкогенного риска. Гинекология. 2020; 22 (6): 80–83. 6. Юлдашев М.А., Нуралиев Ф.Н., Ешимбетова Г.З. Неспецифические факторы защиты у женщин с различной степенью цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Журнал теоретической и клинической медицины. 2014; 2 (3Ж1014): 125. 7. Юлдашева Д.Ю., Аскарова У.Ж., Ахмедова Г.А. Роль вируса папилломы человека в развитии интраэпителиальных неоплазий шейки матки. Новости дерматовенерологии и репродуктивного здоровья. 2016; 73–74 (1–2): 192. 8. De Sanjosé S., Brotons M., Pavon M.A. The natural history of human papillomavirus infection. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018; 47: 2–13. 9. Cancer Genome Atlas Research Network; Albert Einstein College of Medicine; Analytical Biological Services et al. Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer. Nature. 2017; 543 (7645): 378–384. 10. Fernández-Nestosa M.J., Clavero O., Sánchez D.F. et al. Penile intraepithelial neoplasia: distribution of subtypes, HPV genotypes and p16INK4a in 84 international cases. Hum. Pathol. 2023; 131: 1–8. 11. Ye Y., Li M., Yang W. et al. Characteristics of high-risk HPV infection in women with vaginal intraepithelial neoplasia in Beijing, China. J. Med. Virol. 2023; 95 (12): e29267. 12. Zhang J., Cheng K., Wang Z. Prevalence and distribution of human papillomavirus genotypes in cervical intraepithelial neoplasia in China: a meta-analysis. Arch. Gynecol. Obstet. 2020; 302 (6): 1329–1337.
DOI 10.46393/27826392_2026_1_25–27
Резюме
Цель исследования: изучить особенности молекулярно-генетического полиморфизма у больных цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN), инфицированных вирусом папилломы человека. Материал и методы. В исследование включено 100 пациенток с CIN в возрасте от 30 до 59 лет. Контрольную группу составили 92 женщины без патологии шейки матки. Характеристики полиморфных генов TGFBRAP1 (rs17687727), MKI67 (rs10764749) и BCL2 (rs2279115) изучали с помощью стандартной аллель-специфической полимеразной цепной реакции. Состояние шейки матки пациенток с CIN и здоровых женщин группы контроля анализировали с помощью шкалы Харди–Вайнберга (р > 0,05). Результаты. Обнаружено достоверное увеличение частоты G/A-гетерозиготных и мутантных генотипов гена TGFBRAP1 (rs17687727) у пациенток с CIN II по сравнению с таковыми в группе здоровых. Функциональный анализ MKI67 (rs10764749) у больных CIN II и здоровых женщин позволил установить статистически значимую связь между этим генетическим маркером и риском формирования CIN II. Заключение. Изучение структурных и функциональных характеристик генов TGFBRAP1 (rs17687727), MKI67 (rs10764749) и BCL2 (rs2279115) показало, что существует значительная взаимосвязь между цервикальными интраэпителиальными неоплазиями, в связи с чем данные полиморфизмы генов можно рассматривать как прогностические генетические предикторы высокого риска развития рака шейки матки.
Основным фактором высокого риска развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) у женщин является инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ). ВПЧ-инфекция и интеграция его генома в хромосомный аппарат эпителиальных клеток шейки матки служат первичным пусковым механизмом формирования опухолевых тканей шейки матки. Среди генов, влияющих на риск развития цервикальной неоплазии, особое внимание исследователей сосредоточено на изучении вариантов генов TGFBRAP1 (rs17687727), MKI67 (rs10764749) и BCL2 (rs2279115). Однако взаимосвязь между гиперэкспрессией этих генов и риском развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии остается предметом дискуссий и требует дальнейшего изучения. Цель исследования – изучить особенности молекулярно-генетических полиморфизмов у пациенток с CIN, инфицированных ВПЧ. Материал и методы Исследование проведено на базе Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра здоровья матери и ребенка, консультативной клиники «Семья и брак» (г. Ташкент, Республика Узбекистан). Основную группу составили 100 пациенток в возрасте от 30 до 59 лет с цервикальной интраэпителиальной неоплазией умеренной степени (CIN II) и раком шейки матки. Из них у 40 (40%) пациенток была диагностирована CIN II с отрицательным результатом анализа на ВПЧ, у 46 (46%) пациенток – CIN II с положительным ВПЧ-статусом, у 14 (14%) пациенток – рак шейки матки. Контрольную группу составили 92 женщины без патологии шейки матки. Характеристики полиморфных генов TGFBRAP1 (rs17687727), MKI67 (rs10764749) и BCL2 (rs2279115) изучали с использованием стандартной аллель-специфической полимеразной цепной реакции. Для оценки частоты генотипов исследуемых полиморфизмов генов анализировали соответствие ожидаемых (He) и наблюдаемых (Ho) частот в группах женщин с CIN. В соответствии с законом Харди–Вайнберга анализ был проведен для цервикальных образцов здоровых женщин и пациенток основной группы (p > 0,05). Результаты Анализ распределения генотипов TGFBRAP1 (rs17687727) (G/C, G/A и A/A) на основе ожидаемых (He) и наблюдаемых (Ho) частот с учетом коэффициента хи-квадрат (χ2 ) и уровня значимости (p) не выявил статистически значимых различий как в основной группе пациенток с CIN II (χ2 = 0,69; p = 0,385), так и в группе здоровых женщин (χ2 = 0,69; p = 0,387). Функциональный анализ полиморфизма TGFBRAP1 (rs17687727) у пациенток с CIN II и здоровых женщин показал статистически значимое увеличение частоты гетерозиготного G/A и мутантного A/A генотипов у пациенток с CIN II по сравнению с референтным генотипом G/G у здоровых лиц: в 1,9 раза для G/A (χ2 = 4,4; p = 0,05; отношение шансов (ОШ) 1,9; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,04– 3,43) и в 3,8 раза для A/A (χ2 = 7,2; p = 0,01; ОШ 3,8; 95% ДИ 1,43–10,2). В то же время для генотипа G/G отмечено статистически значимое снижение частоты (χ2 = 14,2; p = 0,01; 95% ДИ 0,18–0,58). Системный анализ TGFBRAP1 (rs17687727) показал, что в группе пациенток с CIN II основной функциональный аллель G и минорный риск-аллель A встречались в 60,0 и 40,0% случаев соответственно, а основной генотип G/G был выявлен у 38,0% пациенток. При этом носителями риск-вариантов G/A и A/A были 44,5 и 18,0% женщин соответственно. В группе CIN II с ВПЧ-положительным статусом различия распределения характеризовались статистически значимым увеличением частоты аллеля A и генотипа A/A. Протективный эффект аллеля G был значительно снижен, что соответствовало увеличению риска развития CIN II в 3,1 раза (χ2 = 16,7; p = 0,01) и 4,8 раза (χ2 = 8,4; p = 0,01), а также для генотипа G/G (χ2 = 11,5; p = 0,01). Отмечена тенденция к увеличению частоты гетерозигот G/A, что указывает на 1,9-кратное повышение риска CIN II у ВПЧ-положительных носителей (χ2 = 2,7; p = 0,1). Для полиморфизма MKI67 (rs10764749) анализ у здоровых женщин (χ2 = 1,0; p = 0,305) и у пациенток с CIN показал отсутствие отклонений от равновесия Харди–Вайнберга (p > 0,05), что свидетельствует о корректном распределении генотипов. Функциональный анализ выявил статистически значимую ассоциацию наличия риск-аллелей с развитием CIN II. В частности, аллель T и генотипы C/T и T/T были ассоциированы с увеличением риска CIN II в 2,5 раза (χ2 = 13,1; p = 0,01), 1,9 раза (χ2 = 4,1; p = 0,05) и 4,0 раза (χ2 = 5,1; p = 0,03) соответственно. Структурный анализ MKI67 у пациенток с CIN II показал, что доминантный аллель C составлял 70,5%, а вариант T – 29,5%. Генотип C/C преобладал (53,0%), тогда как 35,0 и 12,0% пациенток были носителями рискгенотипов C/T и T/T соответственно. Анализ подтвердил статистически значимую связь риска CIN II с наличием аллеля T (χ2 = 13,1; p = 0,01; ОШ 2,5; 95% ДИ 1,54– 4,21), а также генотипов C/T (χ2 = 4,5; p = 0,01; ОШ 1,9; 95% ДИ 1,02–3,67) и T/T (χ2 = 5,1; p = 0,03; ОШ 4,0; 95% ДИ 1,2–13,64). Протективный эффект аллеля C и генотипа C/C был достоверно снижен. Для полиморфизма BCL2 (rs2279115) распределение наблюдаемых (Ho) и ожидаемых (He) генотипов у здоровых женщин и пациенток с CIN не отклонялось от равновесия Харди–Вайнберга (p > 0,05). Структурный анализ в основной группе показал, что доминантный аллель C составлял 56,0%, при этом генотип C/A выявлен у 40,0% пациенток; минорный аллель A встречался в 44,0% случаев, а генотипы C/C и A/A – в 36,0 и 24,0% наблюдений соответственно. Функциональный анализ BCL2 выявил статистически значимые различия распределения генотипов между пациентками с CIN II и здоровыми женщинами. Наличие риск-аллеля A и генотипов C/A и A/A было ассоциировано с увеличением риска CIN II в 3,6 раза (χ2 = 30,2; p = 0,01), 2,0 раза (χ2 = 4,9; p = 0,05) и 5,5 раза (χ2 = 12,9; p = 0,01) соответственно. У ВПЧ-положительных пациенток с CIN II частота риск-аллеля A и генотипа A/A была выше в 4,0 раза (χ2 = 25,5; p = 0,01; ОШ 4,0; 95% ДИ 2,34–6,89) и 7,6 раза (χ2 = 16,1; p = 0,01; ОШ 7,6; 95% ДИ 2,83–20,5) соответственно, тогда как частота протективного аллеля C и генотипа C/C была достоверно снижена. Для гетерозиготных носителей C/A статистически значимых различий не выявлено.
Заключение Изучение структурных и функциональных особенностей полиморфизмов генов TGFBRAP1 (rs17687727), MKI67 (rs10764749) и BCL2 (rs2279115) выявило их значимую ассоциацию с развитием CIN. Полученные результаты свидетельствуют о том, что маркеры TGFBRAP1, MKI67 и BCL2 могут рассматриваться в качестве прогностических генетических предикторов развития CIN II, а в случае полиморфизма TGFBRAP1 (rs17687727) – возможности прогрессирования до рака шейки матки.
Рекомендуемая литература
1. Абрамовских О.С., Телешева Л.Ф., Долгушина В.Ф. Роль иммунных нарушений в развитии цервикальных интраэпителиальных неоплазий, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Клиническая лабораторная диагностика. 2014; 59 (9): 109. 2. Арипова Т.У., Каландарова А.Н. Современные методы иммунокорригирующей терапии при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях у женщин в Каракалпакстане. Журнал теоретической и клинической медицины. 2019; (6): 104–109. 3. Атаниязова Г.Д. Цитологический скрининг шейки матки при интраэпителиальной дисплазии. Новости дерматовенерологии и репродуктивного здоровья. 2017; 79–80 (3–4): 17–19. 4. Зароченцева Н.В., Джиджихия Л.К., Набиев В.Н., Джавахишвили М.Г. Значение генотипирования вируса папилломы человека в диагностике предраковых поражений шейки матки. Российский вестник акушерагинеколога. 2021; 21 (5): 30–40. 5. Кононова И.Н., Доброхотова Ю.Э., Шмакова Н.А. и др. Значение локальной иммунокоррекции для оптимизации терапии цервикальных интраэпителиальных неоплазий высокой степени онкогенного риска. Гинекология. 2020; 22 (6): 80–83. 6. Юлдашев М.А., Нуралиев Ф.Н., Ешимбетова Г.З. Неспецифические факторы защиты у женщин с различной степенью цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Журнал теоретической и клинической медицины. 2014; 2 (3Ж1014): 125. 7. Юлдашева Д.Ю., Аскарова У.Ж., Ахмедова Г.А. Роль вируса папилломы человека в развитии интраэпителиальных неоплазий шейки матки. Новости дерматовенерологии и репродуктивного здоровья. 2016; 73–74 (1–2): 192. 8. De Sanjosé S., Brotons M., Pavon M.A. The natural history of human papillomavirus infection. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018; 47: 2–13. 9. Cancer Genome Atlas Research Network; Albert Einstein College of Medicine; Analytical Biological Services et al. Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer. Nature. 2017; 543 (7645): 378–384. 10. Fernández-Nestosa M.J., Clavero O., Sánchez D.F. et al. Penile intraepithelial neoplasia: distribution of subtypes, HPV genotypes and p16INK4a in 84 international cases. Hum. Pathol. 2023; 131: 1–8. 11. Ye Y., Li M., Yang W. et al. Characteristics of high-risk HPV infection in women with vaginal intraepithelial neoplasia in Beijing, China. J. Med. Virol. 2023; 95 (12): e29267. 12. Zhang J., Cheng K., Wang Z. Prevalence and distribution of human papillomavirus genotypes in cervical intraepithelial neoplasia in China: a meta-analysis. Arch. Gynecol. Obstet. 2020; 302 (6): 1329–1337.
