Дубровина С.О., Михельсон А.А., Карачевская О.С. Фокус на новые возможности терапии генитоуринарного менопаузального синдрома и вульвовагинальной атрофии. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2026; 1: 6–10. DOI 10.46393/27826392_2026_1_6–10
Резюме
В постменопаузе вследствие физиологического снижения уровня эстрогенов, андрогенов и их предшественника – дегидроэпиандростерона (ДГЭА) у женщин развиваются атрофические изменения тканей мочеполового тракта. Эти изменения проявляются не только сухостью и раздражением слизистой влагалища, болями при половых контактах или стандартном гинекологическом осмотре, но и комплексом уринарных симптомов: учащенным мочеиспусканием, ноктурией, ургентными позывами, рецидивирующими циститами и недержанием мочи. Указанные симптомы нередко остаются без должного внимания со стороны врачей и самих пациенток, так как воспринимаются как естественные возрастные изменения в период постменопаузы. В статье представлены современные данные о патогенезе постменопаузальных изменений, включая изменения эпителия урогенитальной области, нарушение вагинального микробиома и снижение локального синтеза половых гормонов в тканях мочеполовой системы. Особое внимание уделено интравагинальному применению ДГЭА (прастерон) – препарата, действующего по принципу интракринологии: как пролекарство прастерон обеспечивает тканеспецифичное образование андрогенов и эстрогенов непосредственно в клетках вульвовагинальной области и нижних мочевыводящих путей, не проявляя системного воздействия. Приведены результаты клинических исследований, подтверждающие эффективность прастерона в уменьшении как генитальных, так и уринарных симптомов, включая проявления гиперактивного мочевого пузыря, а также безопасность препарата при длительном применении. Представлен клинический случай, иллюстрирующий эффективность прастерона в лечении пациентки с генитоуринарным менопаузальным синдромом и сексуальной дисфункцией.
Менопауза – термин, означающий физиологическое прекращение менструаций, связанное со снижением синтеза половых гормонов. В этот период в организме женщины происходит снижение уровня андрогенов и эстрогенов, а также их предшественника – дегидроэпиандростерона (ДГЭА). В настоящее время в нашей стране возраст менопаузы составляет в среднем 50–51 год, в то время как в странах Западной Европы отмечается некоторое его увеличение – до 52–53 лет. Естественное для женщин наступление менопаузы влечет за собой ряд серьезных изменений, включающих комплекс генитальных и уринарных симптомов, известных как генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС). С проблемами ГУМС сталкиваются до 50% женщин в постменопаузе. Ключевым звеном развития ГУМС является снижение тканевых эффектов эстрогенов и андрогенов. В постменопаузе наблюдается системный дефицит половых гормонов, что приводит не только к уменьшению количества эстрогеновых рецепторов, но и к снижению локального синтеза эстрогенов. Уменьшается пролиферация эпителия мочеполового тракта, замедляется циркуляция крови и секреторная активность желез вульвовагинальной области. Снижение содержания гликогена во влагалищном эпителии как следствие гипоэстрогении лишает лактобациллы основного питательного субстрата, что приводит к уменьшению их количества и увеличению рН вагинального секрета. Также активно происходят истончение эпителия, обнажение подлежащей соединительной ткани влагалища, мочевого пузыря, уретры, что сопровождается симптомами дисфункции органов тазового дна. Перечисленные изменения создают предпосылки для развития инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполового тракта: пациентки с ГУМС чаще всего предъявляют жалобы на учащенное мочеиспускание, рецидивирующие циститы и вагиниты, боль в надлобковой области, а также сухость слизистой оболочки влагалища и боль во время полового акта или при стандартном гинекологическом осмотре. Вульвовагинальную атрофию (ВВА) традиционно рассматривали как изолированное состояние, однако современные представления объединяют генитальные и уринарные симптомы, возникающие как следствие физиологической гипоэстрогении. Около 50% женщин в постменопаузе старше 60 лет испытывают симптомы ВВА [1], но, несмотря на столь высокую распространенность ВВА и ее влияние на жизнь женщин, об этом состоянии все еще мало говорят и редко его диагностируют, а значит, недостаточно лечат или начинают терапию слишком поздно. Распространенность уринарных проявлений ГУМС – недержания мочи и других симптомов нижних мочевыводящих путей – увеличивается после менопаузы и составляет от 38 до 55% среди женщин старше 60 лет [2]. Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) и ургентное недержание мочи, по-видимому, связаны с менопаузой, в то время как для стрессового недержания мочи не установлено четкой связи с данным физиологическим состоянием. Основным симптомом ГАМП является ургентность. ГАМП характеризуется непроизвольными позывами к мочеиспусканию, часто непроизвольным выделением мочи, учащенными позывами и ноктурией в отсутствие инфекции мочевыводящих путей (ИМП) или других патологий. ГАМП – широко распространенное заболевание, чаще всего встречающееся у женщин в постменопаузе с ГУМС. Это может быть результатом истончения слизистой оболочки мочеполовой системы, вызванного недостатком половых гормонов, и не всегда связано с гиперактивностью детрузора, так как мочевой пузырь, уретра, мускулатура тазового дна и влагалище имеют большое сродство к эстрогенам и андрогенам [3]. Нарушения мочеиспускания создают предрасполагающие условия для развития ИМП, что может привести к атрофическим изменениям мочеполовой системы, увеличению количества остаточной мочи после мочеиспускания, изменению вагинального микробиома с потерей условно-патогенных лактобактерий и состава влагалищной микробиоты с преобладанием фекальных грамотрицательных бактерий, что сопровождается повышением pH влагалища и утратой барьерных свойств эпителия, формируя потенциальную основу рецидивирующих ИМП. Ежегодная заболеваемость ИМП у женщин в постменопаузе составляет 8–10%, примерно у 5% из них наблюдается рецидив инфекции. Несмотря на высокую частоту проявлений ГУМС, многие пациентки не обращаются к врачу, считая указанные симптомы нормальными для их возраста, или по причине отсутствия информации об эффективных и безопасных методах лечения [4]. Кроме того, около 70% специалистов здравоохранения признают, что на гинекологическом приеме редко удается уделить достаточное внимание детальному сбору анамнеза для выявления ГУМС [5]. Однако на сегодняшний день, согласно международным и российским клиническим рекомендациям, данные состояния успешно поддаются коррекции, поэтому так важна инициатива врачей в выявлении жалоб, даже если пациентка не озвучивает их самостоятельно. Основные задачи терапии ГУМС – улучшение качества жизни и стойкое облегчение симптомов. В настоящее время доступны негормональные вагинальные смазки и увлажняющие гели, с которых начинают лечение. При отсутствии результатов используют гормональную низкодозированную вагинальную эстрогеновую терапию, ДГЭА (прастерон) и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (оспемифен) [6]. Одним из самых современных лекарственных средств, включенных в международные клинические рекомендации, стал интравагинальный ДГЭА (международное непатентованное наименование – прастерон) [7]. В 1934 г. ДГЭА был выделен из мочи и плазмы человека учеными Адольфом Бутенандтом и Куртом Чернингом, что послужило толчком для дальнейшей работы и изучения его влияния на организм человека [8]. ДГЭА продуцируется в надпочечниках, откуда попадает в системный кровоток и клетки мочеполовых путей, где и происходит метаболизм ДГЭА во внутриклеточные андрогены и эстрогены при помощи системы тканеспецифичных ферментов: 3β-гидроксистероиддегидрогеназы/λ5-λ4-изомеразы, 17р-гидроксистероиддегидрогеназы, 5α-редуктазы и ароматазы [9]. Инактивация половых гормонов, образовавшихся в результате внутриклеточного превращения прастерона, происходит при помощи процессов глюкуронирования и сульфатирования, также являющихся частью тканеспецифичной ферментной системы. Поэтому из клеток периферических тканей в кровеносное русло поступают только глюкурониды и сульфаты – неактивные метаболиты половых гормонов, что обусловливает наилучший контроль рисков системных эффектов при местном применении прастерона, в отличие от высоко- и даже низкодозированных топических форм эстрогенов, включая эстриол-содержащие препараты [9, 10]. Установлено, что в постменопаузе ДГЭА является основным предшественником для локального синтеза эстрогенов и андрогенов в тканях мочеполовой системы. К этому периоду системный уровень ДГЭА снижается на 60% по сравнению с репродуктивным возрастом, что и служит причиной формирования дефицита андрогенов и эстрогенов в периферических тканях. Механизм действия прастерона основан на принципах интракринологии: топически вводимый ДГЭА превращается в активные стероиды непосредственно в клетках мочеполового тракта, где они оказывают местное действие и затем инактивируются, не поступая в системный кровоток. При интравагинальном введении прастерона концентрации половых гормонов в системном кровотоке остаются на уровне, характерном для постменопаузы, что позволяет избежать системного гормонального воздействия. Это обеспечивает физиологическую гормональную поддержку тканей без рисков системного эффекта. Прастерон в мире зарегистрирован в качестве интравагинального средства для применения при ВВА у женщин в постменопаузе. Кроме того, прастерон устраняет и другие симптомы ГУМС, в частности уринарные, а также продемонстрировал эффективность в коррекции сексуальной дисфункции, связанной с атрофическими изменениями мочеполового тракта и диспареунией в постменопаузе [11]. В частности, эффективность прастерона изучалась в рандомизированном клиническом исследовании ERC-238, основной целью которого было доказательство эффективности ежедневного интравагинального применения 6,5 мг ДГЭА (суппозиториев) в течение 12 недель при умеренной и сильной боли при сексуальных контактах как симптоме ВВА. В исследовании приняли участие 558 женщин (средний возраст – 59 лет) в постменопаузе с диспареунией как проявлением ВВА, которые были разделены на две группы. Пациентки 1-й группы получали плацебо, во 2-й группе все женщины использовали прастерон в дозе 6,5 мг в сутки ежедневно в течение 12 недель [12]. Терапия прастероном по сравнению с плацебо способствовала статистически значимому улучшению всех показателей эффективности к 12-й неделе лечения. При микроскопическом исследовании было выявлено снижение процента парабазальных клеток и увеличение количества поверхностных клеток тканей влагалища, что свидетельствует об эпителиальной целостности. Важно, что данные улучшения не сопровождались повышением уровней сывороточных половых гормонов. У 72% женщин, получавших интравагинальный ДГЭА, боль во время сексуальной активности снизилась как минимум на 1 балл (по 4-балльной шкале), а у 76% – уменьшилась выраженность сухости влагалища [13–15]. Кроме того, отмечены хорошая переносимость препарата и высокие показатели удовлетворенности лечением. Согласно результатам систематического обзора 14 клинических исследований, применение интравагинального ДГЭА способствовало улучшению сексуальной функции женщин независимо от исходной степени диспареунии [16]. В клиническом исследовании ERC-230, посвященном оценке долгосрочной безопасности прастерона 6,5 мг (52 недели, 435 участниц), были достигнуты первичные конечные точки: отсутствие гиперплазии эндометрия отмечено у 92,1% пациенток. Уровни ДГЭА и его активных метаболитов тестостерона и эстрогенов в сыворотке крови к 52-й неделе применения не превышали физиологичного уровня соответствующих показателей для женщин в постменопаузе. Таким образом, используемая доза интравагинального ДГЭА в течение 52 недель не оказывала системного воздействия на организм женщин [17]. В клиническом исследовании с открытым дизайном с участием 30 женщин, проведенном M.G. Matarazzo и соавт., оценивалось воздействие прастерона на мочевые симптомы ГАМП [13]. Результаты показали, что интравагинальное введение прастерона значительно снижает выраженность мочевых симптомов синдрома ГАМП у женщин с ВВА в составе ГУМС. Данное исследование подтверждает гипотезу о том, что прастерон может уменьшить тяжесть недержания мочи. Таким образом, интравагинальное введение 6,5 мг прастерона является эффективной лечебной технологией для женщин в постменопаузе с ГУМС. Особый интерес представляет применение прастерона у женщин, у которых использование эстроген-содержащих препаратов ограничено или противопоказано, например, при онкологическом анамнезе. В исследовании Е. Mension и соавт. приняли участие 10 женщин с симптомами ГУМС, перенесших рак молочной железы и получавших ингибиторы ароматазы. ДГЭА вводили интравагинально на ночь в течение 6 месяцев. После начала лечения прастероном пациенткам было предложено посещать врача для оценки симптомов, улучшения физического состояния и определения уровня эстрадиола в сыворотке крови. Согласно полученным результатам, средний уровень эстрадиола в сыворотке оставался низким – от 3,4 до 4,3 пг/мл (p = 0,9136) – после 6 месяцев наблюдения. Оценка диспареунии по визуально-аналоговой шкале улучшилась с 8,5 до 0,4 балла (p = 0,0178). Показатели шкал индекса вагинального здоровья и индекса женской сексуальной функции возросли с 9,75 до 15,8 (p = 0,0277) и с 11,2 до 20,6 (p = 0,0277) соответственно; pH влагалища изменился с 8,1 до 6,5 единиц (p = 0,0330). Симптомы и результаты физикального обследования, касающиеся сексуальной функции и здоровья влагалища, значительно улучшились, при этом уровень сывороточного эстрадиола оставался низким. По мнению авторов работы, прастерон может служить вариантом лечения ГУМС у женщин с перенесенным раком молочной железы, принимающих ингибиторы ароматазы [18]. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы два класса препаратов для местного лечения симптомов ГУМС: локальные эстрогены и прастерон. Обе группы препаратов показаны при наличии симптомов ВВА и могут применяться независимо от возраста и длительности постменопаузы. В клинической практике выбор между этими препаратами осуществляется индивидуально, с учетом характера симптомов, сопутствующих состояний и предпочтений пациентки. Особенно целесообразно рассмотреть прастерон у женщин с выраженными мочевыми симптомами (императивные позывы, дизурия, рецидивирующие ИМП), поскольку он обладает доказанной эффективностью в отношении как влагалищных, так и урологических проявлений ГУМС. Заключение Несмотря на устойчивую тенденцию к увеличению продолжительности жизни, треть жизни современной женщины приходится на постменопаузальный период, и особое значение приобретает своевременная и долгосрочная коррекция нарушений мочеполовой системы, которые значительно снижают качество жизни. Наиболее распространенными жалобами являются не только сухость слизистой, диспареуния и снижение сексуальной функции, но и уринарные симптомы – учащенное мочеиспускание, ургентность, рецидивирующие циститы и проявления ГАМП. Интравагинальный ДГЭА (прастерон) демонстрирует высокую эффективность в комплексной коррекции как генитальных, так и уринарных проявлений постменопаузальной атрофии. Благодаря механизму интракринного действия препарат восполняет локальный дефицит эстрогенов и андрогенов, не вызывая системного гормонального воздействия. Это особенно важно для уязвимых групп пациенток, включая женщин с анамнезом гормонозависимого рака молочной железы, получающих ингибиторы ароматазы. Накопленные клинические данные подтверждают безопасность и хорошую переносимость прастерона, а также высокий уровень удовлетворенности пациенток терапией. Таким образом, применение интравагинального ДГЭА представляет собой обоснованный и перспективный подход к улучшению качества жизни женщин в постменопаузе за счет комплексного воздействия на ткани как генитального, так и уринарного тракта. Приведенные выше данные убедительно демонстрируют, что интравагинальный прастерон является эффективным и безопасным средством для решения широкого спектра проблем, связанных с дефицитом половых гормонов в постменопаузе. Однако, чтобы полностью оценить его влияние на качество жизни женщины, необходимо рассмотреть не только объективные показатели, но и субъективный опыт пациентки. Приводим клинический случай, иллюстрирующий, как применение прастерона может изменить жизнь женщины, страдающей от множественных проявлений ГУМС и сексуальной дисфункции. Пациентка, 56 лет, в менопаузе 3 года. Беспокоят прибавка веса, приливы, сухость влагалища, диспареуния, отсутствие полового влечения. Пластика стенок влагалища с установлением сетчатого протеза по поводу пролапса и недержания мочи в 2022 г. Половых партнеров – 5. Брак второй, 5 лет. Назначен прастерон. До начала терапии общий балл по шкале FSFI составлял 9,2, что свидетельствует о выраженной сексуальной дисфункции во всех доменах. Через 3 месяца лечения прастероном балл значительно вырос до 26,5, что указывает на восстановление сексуального здоровья и качества жизни. Улучшились как субъективные ощущения (уменьшилась боль при половом акте, вернулось влечение), так и объективные параметры (улучшилась любрикация). Этот случай наглядно подтверждает, что современная терапия ГУМС позволяет не просто купировать симптомы, но и возвращать женщине полноценную сексуальную жизнь, что является ключевым аспектом поддержки женщин в постменопаузальном периоде.
Литература
1. Palacios S., Nappi R.E., Bruyniks N. et al. The European Vulvovaginal Epidemiological Survey (EVES): prevalence, symptoms and impact of vulvovaginal atrophy of menopause. Climacteric. 2018; 21 (3): 286–291. 2. Palacios S., González S.P., Fernández-Abellán M. et al. Impact of vulvovaginal atrophy of menopause in Spanish women: prevalence and symptoms according to the EVES study. Sex. Med. 2019; 7 (2): 207–216. 3. Latthe P., Middleton L., Rachaneni S. et al. Ultrasound bladder wall thickness and detrusor overactivity: a multicentre test accuracy study. BJOG. 2017; 124 (9): 1422– 1429. 4. González S.P., Mainar L.B., Campo L.R. Effectiveness, safety and tolerability of intravaginal prasterone for the treatment of genitourinary syndrome in postmenopausal women in Spain: the Estip-Es Study. Am. J. Biomed. Sci. Res. 2021; 12 (6): 599–606. 5. Nappi R.E., Kokot-Kierepa M. Vaginal health: Insights, Views & Attitudes (VIVA) results from an international survey. Climacteric. 2012; 15 (1): 36–44. 6. Palacios S., Cancelo Hidalgo M.J., González S.P. et al. Genitourinary syndrome of menopause: recommendations of the Spanish Society of Gynecology and Obstetrics. Prog. Obstet. Ginecol. 2019; 62 (2): 141–148. 7. The NAMS 2020 GSM Position Statement Editorial Panel. The 2020 genitourinary syndrome of menopause position statement of the North American Menopause Society. Menopause. 2020; 27 (9): 976-992. 8. Samaras N., Papadopoulou M.A., Samaras D., Ongaro F. Off-label use of hormones as an antiaging strategy: a review. Clin. Interv. Aging. 2014; 9: 1175–1186. 9. Labrie F., Bélanger A., Pelletier G. et al. Science of intracrinology in postmenopausal women. Menopause. 2017; 24 (6): 702–712. 10. Bélanger A., Brochu M., Lacoste D. et al. Steroid glucuronides: human circulatory levels and formation by LNCaP cells. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1991; 40 (4–6): 593–598. 11. Holton M., Thorne C., Goldstein A.T. An overview of dehydroepiandrosterone (EM-760) as a treatment option for genitourinary syndrome of menopause. Expert Opin. Pharmacother. 2020; 21 (4): 409–415. 12. Labrie F., Archer D., Koltun W. et al. Efficacy of intravaginal dehydroepiandrosterone (DHEA) on moderate to severe dyspareunia and vaginal dryness, symptoms of vulvovaginal atrophy, and of the genitourinary syndrome of menopause. Menopause. 2016; 23 (3): 243–256. 13. Matarazzo M.G., Sarpietro G., Fiorito D. et al. Intravaginal 6.5 mg prasterone administration in postmenopausal women with overactive bladder syndrome: a pilot study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2021; 263: 67–71. 14. EMA Intrarosa assessment report. European Medicines Agency, 2018. 15. Duarte P.R., Maroto Martín M.T., Mar Martín Moya M.D., Prados P.A. Quality of life analysis measured with the Cervantes 16 scale in treated menopausal women with genitourinary syndrome. J. Comp. Eff. Res. 2022; 11 (18): 1365–1374. 16. Febrina F., Triyoga I.F., White M. et al. Efficacy of interventions to manage sexual dysfunction in women with cancer: a systematic review. Menopause. 2022; 29 (5): 609–626. 17. Ke Y., Gonthier R., Simard J.N. et al. Serum steroids remain within the same normal postmenopausal values during 12-month intravaginal 0.50% DHEA. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2015; 24 (3): 117–129. 18. Mension E., Alonso I., Cebrecos I. et al. Safety of prasterone in breast cancer survivors treated with aromatase inhibitors: the VIBRA pilot study. Climacteric. 2022; 25 (5): 476–482.
Резюме
В постменопаузе вследствие физиологического снижения уровня эстрогенов, андрогенов и их предшественника – дегидроэпиандростерона (ДГЭА) у женщин развиваются атрофические изменения тканей мочеполового тракта. Эти изменения проявляются не только сухостью и раздражением слизистой влагалища, болями при половых контактах или стандартном гинекологическом осмотре, но и комплексом уринарных симптомов: учащенным мочеиспусканием, ноктурией, ургентными позывами, рецидивирующими циститами и недержанием мочи. Указанные симптомы нередко остаются без должного внимания со стороны врачей и самих пациенток, так как воспринимаются как естественные возрастные изменения в период постменопаузы. В статье представлены современные данные о патогенезе постменопаузальных изменений, включая изменения эпителия урогенитальной области, нарушение вагинального микробиома и снижение локального синтеза половых гормонов в тканях мочеполовой системы. Особое внимание уделено интравагинальному применению ДГЭА (прастерон) – препарата, действующего по принципу интракринологии: как пролекарство прастерон обеспечивает тканеспецифичное образование андрогенов и эстрогенов непосредственно в клетках вульвовагинальной области и нижних мочевыводящих путей, не проявляя системного воздействия. Приведены результаты клинических исследований, подтверждающие эффективность прастерона в уменьшении как генитальных, так и уринарных симптомов, включая проявления гиперактивного мочевого пузыря, а также безопасность препарата при длительном применении. Представлен клинический случай, иллюстрирующий эффективность прастерона в лечении пациентки с генитоуринарным менопаузальным синдромом и сексуальной дисфункцией.
Менопауза – термин, означающий физиологическое прекращение менструаций, связанное со снижением синтеза половых гормонов. В этот период в организме женщины происходит снижение уровня андрогенов и эстрогенов, а также их предшественника – дегидроэпиандростерона (ДГЭА). В настоящее время в нашей стране возраст менопаузы составляет в среднем 50–51 год, в то время как в странах Западной Европы отмечается некоторое его увеличение – до 52–53 лет. Естественное для женщин наступление менопаузы влечет за собой ряд серьезных изменений, включающих комплекс генитальных и уринарных симптомов, известных как генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС). С проблемами ГУМС сталкиваются до 50% женщин в постменопаузе. Ключевым звеном развития ГУМС является снижение тканевых эффектов эстрогенов и андрогенов. В постменопаузе наблюдается системный дефицит половых гормонов, что приводит не только к уменьшению количества эстрогеновых рецепторов, но и к снижению локального синтеза эстрогенов. Уменьшается пролиферация эпителия мочеполового тракта, замедляется циркуляция крови и секреторная активность желез вульвовагинальной области. Снижение содержания гликогена во влагалищном эпителии как следствие гипоэстрогении лишает лактобациллы основного питательного субстрата, что приводит к уменьшению их количества и увеличению рН вагинального секрета. Также активно происходят истончение эпителия, обнажение подлежащей соединительной ткани влагалища, мочевого пузыря, уретры, что сопровождается симптомами дисфункции органов тазового дна. Перечисленные изменения создают предпосылки для развития инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполового тракта: пациентки с ГУМС чаще всего предъявляют жалобы на учащенное мочеиспускание, рецидивирующие циститы и вагиниты, боль в надлобковой области, а также сухость слизистой оболочки влагалища и боль во время полового акта или при стандартном гинекологическом осмотре. Вульвовагинальную атрофию (ВВА) традиционно рассматривали как изолированное состояние, однако современные представления объединяют генитальные и уринарные симптомы, возникающие как следствие физиологической гипоэстрогении. Около 50% женщин в постменопаузе старше 60 лет испытывают симптомы ВВА [1], но, несмотря на столь высокую распространенность ВВА и ее влияние на жизнь женщин, об этом состоянии все еще мало говорят и редко его диагностируют, а значит, недостаточно лечат или начинают терапию слишком поздно. Распространенность уринарных проявлений ГУМС – недержания мочи и других симптомов нижних мочевыводящих путей – увеличивается после менопаузы и составляет от 38 до 55% среди женщин старше 60 лет [2]. Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) и ургентное недержание мочи, по-видимому, связаны с менопаузой, в то время как для стрессового недержания мочи не установлено четкой связи с данным физиологическим состоянием. Основным симптомом ГАМП является ургентность. ГАМП характеризуется непроизвольными позывами к мочеиспусканию, часто непроизвольным выделением мочи, учащенными позывами и ноктурией в отсутствие инфекции мочевыводящих путей (ИМП) или других патологий. ГАМП – широко распространенное заболевание, чаще всего встречающееся у женщин в постменопаузе с ГУМС. Это может быть результатом истончения слизистой оболочки мочеполовой системы, вызванного недостатком половых гормонов, и не всегда связано с гиперактивностью детрузора, так как мочевой пузырь, уретра, мускулатура тазового дна и влагалище имеют большое сродство к эстрогенам и андрогенам [3]. Нарушения мочеиспускания создают предрасполагающие условия для развития ИМП, что может привести к атрофическим изменениям мочеполовой системы, увеличению количества остаточной мочи после мочеиспускания, изменению вагинального микробиома с потерей условно-патогенных лактобактерий и состава влагалищной микробиоты с преобладанием фекальных грамотрицательных бактерий, что сопровождается повышением pH влагалища и утратой барьерных свойств эпителия, формируя потенциальную основу рецидивирующих ИМП. Ежегодная заболеваемость ИМП у женщин в постменопаузе составляет 8–10%, примерно у 5% из них наблюдается рецидив инфекции. Несмотря на высокую частоту проявлений ГУМС, многие пациентки не обращаются к врачу, считая указанные симптомы нормальными для их возраста, или по причине отсутствия информации об эффективных и безопасных методах лечения [4]. Кроме того, около 70% специалистов здравоохранения признают, что на гинекологическом приеме редко удается уделить достаточное внимание детальному сбору анамнеза для выявления ГУМС [5]. Однако на сегодняшний день, согласно международным и российским клиническим рекомендациям, данные состояния успешно поддаются коррекции, поэтому так важна инициатива врачей в выявлении жалоб, даже если пациентка не озвучивает их самостоятельно. Основные задачи терапии ГУМС – улучшение качества жизни и стойкое облегчение симптомов. В настоящее время доступны негормональные вагинальные смазки и увлажняющие гели, с которых начинают лечение. При отсутствии результатов используют гормональную низкодозированную вагинальную эстрогеновую терапию, ДГЭА (прастерон) и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (оспемифен) [6]. Одним из самых современных лекарственных средств, включенных в международные клинические рекомендации, стал интравагинальный ДГЭА (международное непатентованное наименование – прастерон) [7]. В 1934 г. ДГЭА был выделен из мочи и плазмы человека учеными Адольфом Бутенандтом и Куртом Чернингом, что послужило толчком для дальнейшей работы и изучения его влияния на организм человека [8]. ДГЭА продуцируется в надпочечниках, откуда попадает в системный кровоток и клетки мочеполовых путей, где и происходит метаболизм ДГЭА во внутриклеточные андрогены и эстрогены при помощи системы тканеспецифичных ферментов: 3β-гидроксистероиддегидрогеназы/λ5-λ4-изомеразы, 17р-гидроксистероиддегидрогеназы, 5α-редуктазы и ароматазы [9]. Инактивация половых гормонов, образовавшихся в результате внутриклеточного превращения прастерона, происходит при помощи процессов глюкуронирования и сульфатирования, также являющихся частью тканеспецифичной ферментной системы. Поэтому из клеток периферических тканей в кровеносное русло поступают только глюкурониды и сульфаты – неактивные метаболиты половых гормонов, что обусловливает наилучший контроль рисков системных эффектов при местном применении прастерона, в отличие от высоко- и даже низкодозированных топических форм эстрогенов, включая эстриол-содержащие препараты [9, 10]. Установлено, что в постменопаузе ДГЭА является основным предшественником для локального синтеза эстрогенов и андрогенов в тканях мочеполовой системы. К этому периоду системный уровень ДГЭА снижается на 60% по сравнению с репродуктивным возрастом, что и служит причиной формирования дефицита андрогенов и эстрогенов в периферических тканях. Механизм действия прастерона основан на принципах интракринологии: топически вводимый ДГЭА превращается в активные стероиды непосредственно в клетках мочеполового тракта, где они оказывают местное действие и затем инактивируются, не поступая в системный кровоток. При интравагинальном введении прастерона концентрации половых гормонов в системном кровотоке остаются на уровне, характерном для постменопаузы, что позволяет избежать системного гормонального воздействия. Это обеспечивает физиологическую гормональную поддержку тканей без рисков системного эффекта. Прастерон в мире зарегистрирован в качестве интравагинального средства для применения при ВВА у женщин в постменопаузе. Кроме того, прастерон устраняет и другие симптомы ГУМС, в частности уринарные, а также продемонстрировал эффективность в коррекции сексуальной дисфункции, связанной с атрофическими изменениями мочеполового тракта и диспареунией в постменопаузе [11]. В частности, эффективность прастерона изучалась в рандомизированном клиническом исследовании ERC-238, основной целью которого было доказательство эффективности ежедневного интравагинального применения 6,5 мг ДГЭА (суппозиториев) в течение 12 недель при умеренной и сильной боли при сексуальных контактах как симптоме ВВА. В исследовании приняли участие 558 женщин (средний возраст – 59 лет) в постменопаузе с диспареунией как проявлением ВВА, которые были разделены на две группы. Пациентки 1-й группы получали плацебо, во 2-й группе все женщины использовали прастерон в дозе 6,5 мг в сутки ежедневно в течение 12 недель [12]. Терапия прастероном по сравнению с плацебо способствовала статистически значимому улучшению всех показателей эффективности к 12-й неделе лечения. При микроскопическом исследовании было выявлено снижение процента парабазальных клеток и увеличение количества поверхностных клеток тканей влагалища, что свидетельствует об эпителиальной целостности. Важно, что данные улучшения не сопровождались повышением уровней сывороточных половых гормонов. У 72% женщин, получавших интравагинальный ДГЭА, боль во время сексуальной активности снизилась как минимум на 1 балл (по 4-балльной шкале), а у 76% – уменьшилась выраженность сухости влагалища [13–15]. Кроме того, отмечены хорошая переносимость препарата и высокие показатели удовлетворенности лечением. Согласно результатам систематического обзора 14 клинических исследований, применение интравагинального ДГЭА способствовало улучшению сексуальной функции женщин независимо от исходной степени диспареунии [16]. В клиническом исследовании ERC-230, посвященном оценке долгосрочной безопасности прастерона 6,5 мг (52 недели, 435 участниц), были достигнуты первичные конечные точки: отсутствие гиперплазии эндометрия отмечено у 92,1% пациенток. Уровни ДГЭА и его активных метаболитов тестостерона и эстрогенов в сыворотке крови к 52-й неделе применения не превышали физиологичного уровня соответствующих показателей для женщин в постменопаузе. Таким образом, используемая доза интравагинального ДГЭА в течение 52 недель не оказывала системного воздействия на организм женщин [17]. В клиническом исследовании с открытым дизайном с участием 30 женщин, проведенном M.G. Matarazzo и соавт., оценивалось воздействие прастерона на мочевые симптомы ГАМП [13]. Результаты показали, что интравагинальное введение прастерона значительно снижает выраженность мочевых симптомов синдрома ГАМП у женщин с ВВА в составе ГУМС. Данное исследование подтверждает гипотезу о том, что прастерон может уменьшить тяжесть недержания мочи. Таким образом, интравагинальное введение 6,5 мг прастерона является эффективной лечебной технологией для женщин в постменопаузе с ГУМС. Особый интерес представляет применение прастерона у женщин, у которых использование эстроген-содержащих препаратов ограничено или противопоказано, например, при онкологическом анамнезе. В исследовании Е. Mension и соавт. приняли участие 10 женщин с симптомами ГУМС, перенесших рак молочной железы и получавших ингибиторы ароматазы. ДГЭА вводили интравагинально на ночь в течение 6 месяцев. После начала лечения прастероном пациенткам было предложено посещать врача для оценки симптомов, улучшения физического состояния и определения уровня эстрадиола в сыворотке крови. Согласно полученным результатам, средний уровень эстрадиола в сыворотке оставался низким – от 3,4 до 4,3 пг/мл (p = 0,9136) – после 6 месяцев наблюдения. Оценка диспареунии по визуально-аналоговой шкале улучшилась с 8,5 до 0,4 балла (p = 0,0178). Показатели шкал индекса вагинального здоровья и индекса женской сексуальной функции возросли с 9,75 до 15,8 (p = 0,0277) и с 11,2 до 20,6 (p = 0,0277) соответственно; pH влагалища изменился с 8,1 до 6,5 единиц (p = 0,0330). Симптомы и результаты физикального обследования, касающиеся сексуальной функции и здоровья влагалища, значительно улучшились, при этом уровень сывороточного эстрадиола оставался низким. По мнению авторов работы, прастерон может служить вариантом лечения ГУМС у женщин с перенесенным раком молочной железы, принимающих ингибиторы ароматазы [18]. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы два класса препаратов для местного лечения симптомов ГУМС: локальные эстрогены и прастерон. Обе группы препаратов показаны при наличии симптомов ВВА и могут применяться независимо от возраста и длительности постменопаузы. В клинической практике выбор между этими препаратами осуществляется индивидуально, с учетом характера симптомов, сопутствующих состояний и предпочтений пациентки. Особенно целесообразно рассмотреть прастерон у женщин с выраженными мочевыми симптомами (императивные позывы, дизурия, рецидивирующие ИМП), поскольку он обладает доказанной эффективностью в отношении как влагалищных, так и урологических проявлений ГУМС. Заключение Несмотря на устойчивую тенденцию к увеличению продолжительности жизни, треть жизни современной женщины приходится на постменопаузальный период, и особое значение приобретает своевременная и долгосрочная коррекция нарушений мочеполовой системы, которые значительно снижают качество жизни. Наиболее распространенными жалобами являются не только сухость слизистой, диспареуния и снижение сексуальной функции, но и уринарные симптомы – учащенное мочеиспускание, ургентность, рецидивирующие циститы и проявления ГАМП. Интравагинальный ДГЭА (прастерон) демонстрирует высокую эффективность в комплексной коррекции как генитальных, так и уринарных проявлений постменопаузальной атрофии. Благодаря механизму интракринного действия препарат восполняет локальный дефицит эстрогенов и андрогенов, не вызывая системного гормонального воздействия. Это особенно важно для уязвимых групп пациенток, включая женщин с анамнезом гормонозависимого рака молочной железы, получающих ингибиторы ароматазы. Накопленные клинические данные подтверждают безопасность и хорошую переносимость прастерона, а также высокий уровень удовлетворенности пациенток терапией. Таким образом, применение интравагинального ДГЭА представляет собой обоснованный и перспективный подход к улучшению качества жизни женщин в постменопаузе за счет комплексного воздействия на ткани как генитального, так и уринарного тракта. Приведенные выше данные убедительно демонстрируют, что интравагинальный прастерон является эффективным и безопасным средством для решения широкого спектра проблем, связанных с дефицитом половых гормонов в постменопаузе. Однако, чтобы полностью оценить его влияние на качество жизни женщины, необходимо рассмотреть не только объективные показатели, но и субъективный опыт пациентки. Приводим клинический случай, иллюстрирующий, как применение прастерона может изменить жизнь женщины, страдающей от множественных проявлений ГУМС и сексуальной дисфункции. Пациентка, 56 лет, в менопаузе 3 года. Беспокоят прибавка веса, приливы, сухость влагалища, диспареуния, отсутствие полового влечения. Пластика стенок влагалища с установлением сетчатого протеза по поводу пролапса и недержания мочи в 2022 г. Половых партнеров – 5. Брак второй, 5 лет. Назначен прастерон. До начала терапии общий балл по шкале FSFI составлял 9,2, что свидетельствует о выраженной сексуальной дисфункции во всех доменах. Через 3 месяца лечения прастероном балл значительно вырос до 26,5, что указывает на восстановление сексуального здоровья и качества жизни. Улучшились как субъективные ощущения (уменьшилась боль при половом акте, вернулось влечение), так и объективные параметры (улучшилась любрикация). Этот случай наглядно подтверждает, что современная терапия ГУМС позволяет не просто купировать симптомы, но и возвращать женщине полноценную сексуальную жизнь, что является ключевым аспектом поддержки женщин в постменопаузальном периоде.
Литература
1. Palacios S., Nappi R.E., Bruyniks N. et al. The European Vulvovaginal Epidemiological Survey (EVES): prevalence, symptoms and impact of vulvovaginal atrophy of menopause. Climacteric. 2018; 21 (3): 286–291. 2. Palacios S., González S.P., Fernández-Abellán M. et al. Impact of vulvovaginal atrophy of menopause in Spanish women: prevalence and symptoms according to the EVES study. Sex. Med. 2019; 7 (2): 207–216. 3. Latthe P., Middleton L., Rachaneni S. et al. Ultrasound bladder wall thickness and detrusor overactivity: a multicentre test accuracy study. BJOG. 2017; 124 (9): 1422– 1429. 4. González S.P., Mainar L.B., Campo L.R. Effectiveness, safety and tolerability of intravaginal prasterone for the treatment of genitourinary syndrome in postmenopausal women in Spain: the Estip-Es Study. Am. J. Biomed. Sci. Res. 2021; 12 (6): 599–606. 5. Nappi R.E., Kokot-Kierepa M. Vaginal health: Insights, Views & Attitudes (VIVA) results from an international survey. Climacteric. 2012; 15 (1): 36–44. 6. Palacios S., Cancelo Hidalgo M.J., González S.P. et al. Genitourinary syndrome of menopause: recommendations of the Spanish Society of Gynecology and Obstetrics. Prog. Obstet. Ginecol. 2019; 62 (2): 141–148. 7. The NAMS 2020 GSM Position Statement Editorial Panel. The 2020 genitourinary syndrome of menopause position statement of the North American Menopause Society. Menopause. 2020; 27 (9): 976-992. 8. Samaras N., Papadopoulou M.A., Samaras D., Ongaro F. Off-label use of hormones as an antiaging strategy: a review. Clin. Interv. Aging. 2014; 9: 1175–1186. 9. Labrie F., Bélanger A., Pelletier G. et al. Science of intracrinology in postmenopausal women. Menopause. 2017; 24 (6): 702–712. 10. Bélanger A., Brochu M., Lacoste D. et al. Steroid glucuronides: human circulatory levels and formation by LNCaP cells. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1991; 40 (4–6): 593–598. 11. Holton M., Thorne C., Goldstein A.T. An overview of dehydroepiandrosterone (EM-760) as a treatment option for genitourinary syndrome of menopause. Expert Opin. Pharmacother. 2020; 21 (4): 409–415. 12. Labrie F., Archer D., Koltun W. et al. Efficacy of intravaginal dehydroepiandrosterone (DHEA) on moderate to severe dyspareunia and vaginal dryness, symptoms of vulvovaginal atrophy, and of the genitourinary syndrome of menopause. Menopause. 2016; 23 (3): 243–256. 13. Matarazzo M.G., Sarpietro G., Fiorito D. et al. Intravaginal 6.5 mg prasterone administration in postmenopausal women with overactive bladder syndrome: a pilot study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2021; 263: 67–71. 14. EMA Intrarosa assessment report. European Medicines Agency, 2018. 15. Duarte P.R., Maroto Martín M.T., Mar Martín Moya M.D., Prados P.A. Quality of life analysis measured with the Cervantes 16 scale in treated menopausal women with genitourinary syndrome. J. Comp. Eff. Res. 2022; 11 (18): 1365–1374. 16. Febrina F., Triyoga I.F., White M. et al. Efficacy of interventions to manage sexual dysfunction in women with cancer: a systematic review. Menopause. 2022; 29 (5): 609–626. 17. Ke Y., Gonthier R., Simard J.N. et al. Serum steroids remain within the same normal postmenopausal values during 12-month intravaginal 0.50% DHEA. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2015; 24 (3): 117–129. 18. Mension E., Alonso I., Cebrecos I. et al. Safety of prasterone in breast cancer survivors treated with aromatase inhibitors: the VIBRA pilot study. Climacteric. 2022; 25 (5): 476–482.
