А.И. Попова
ООО "Клиника Центральная"
Резюме
В статье представлены эпидемиологические и патогенетические особенности инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей как бактериальной, так и вирусной этиологии. Подробно изложена медицинская проблема новой коронавирусной инфекции COVID-19, связанной с поражением респиратонрого тракта и роль «цитокинового шторма». В условиях формирования новых эпидемических и патогенетических характеристик инфекционных заболеваний чрезвычайно важным становится применение современных препаратов, способных усиливать естественные защитные силы организма. Оценена роль иммуномодуляторов с противовоспалительной активностью как стратегически важного звена патогенетической терапии данной группы заболеваний. Таким препаратом является Галавит®, который имеет широкий спектр иммуномодулирующей активности, а также обладает противовоспалительным и антиоксидантным действием. Механизм действия препарата связан с способностью избирательно регулировать (повышая или понижая в зависимости от исходных значений) функционально-метаболическую активность клеток врожденного и адаптивного иммунитета, повышает неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям вирусной, бактериальной и грибковой этиологии. Галавит® имеет большую доказательную базу применения в лечении различных инфекций вирусной этиологии – ОРВИ и гриппа, герпетической инфекции, папилломавирусных инфекций (включая респираторную); способствует более быстрой элиминации возбудителя, уменьшает тяжесть и длительность заболеваний, сокращает частоту обострений.
Ключевые слова: инфекции респираторного тракта, респираторная вирусная инфекция, грипп, COVID-19, пневмония, Галавит®, иммуномодуляторы.
Адрес для переписки: Инга Александровна Попова, doctor.inga@mail.ru
Для цитирования: И.А. Попова/Галавит®: современный взгляд на терапию инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей/Фармакология & Фармакотерапия.2020/1. c 26-33.
DOI 00.0000/0000-000-2020-1-6-18
Galavit®: a modern view of the treatment of infectious and inflammatory diseases of the respiratory tract
I.A. Popova1
1 Ltd "Central Clinic"
Abstract
The article presents the epidemiological and pathogenetic features of infectious and inflammatory diseases of the respiratory tract of both bacterial and viral etiology. The medical problem of the new coronavirus infection COVID-19 related to the defeat of the respiratory tract and the role of the “cytokine storm” are described in detail. In the context of the formation of new epidemic and pathogenetic characteristics of infectious diseases, the use of modern drugs that can enhance the body's natural defenses becomes extremely important. The role of immunomodulators with anti-inflammatory activity as a strategically important link in the pathogenetic therapy of this group of diseases is evaluated. This drug is Galavit®, which has a wide range of immunomodulating activity, and also has anti-inflammatory and antioxidant effects. The mechanism of action of the drug is associated with the ability to selectively regulate (increasing or decreasing, depending on the initial values) the functional and metabolic activity of the cells of innate and adaptive immunity, increases the nonspecific resistance of the body to infectious diseases of viral, bacterial and fungal etiology. Galavit® has a large evidence base for the use in the treatment of various infections of viral etiology - SARS and influenza, herpes infections, human papillomavirus infections (including respiratory); promotes faster elimination of the pathogen, reduces the severity and duration of diseases, reduces the frequency of exacerbations.
Key worlds: respiratory tract infections, respiratory viral infection, influenza, COVID-19, pneumonia, Galavit®, immunomodulators.
Correspondence address: Inga Aleksandrovna Popova, doctor.inga@mail.ru
For citation: I.A. Popova/Galavit®: a modern look at the treatment of infectious and inflammatory diseases of the respiratory tract/Pharmacology & Pharmacotherapy. 2020/1. s 26-33.
DOI 00.0000/0000-000-2020-1-6-18
Введение
Взгляд в прошлое: укрощение пандемий.
Человечество уже не раз было испытано на прочность различными вирусами и бактериями. Первая из зафиксированных в истории эпидемий разразилась в V в. до н.э. и унесла около 30 тыс. человек – примерно половина фактического населения Афин. По сей день не утихают споры о происхождении "Великого Афинского мора". Современные учёные по результатам молекулярно-генетической экспертизы утверждают, что причиной афинской эпидемии стала не чума, а сочетание кори и тифа. Первая официально задокументированная встреча человечества с чумой произошла в 540 г. н.э. и вошла в историю как "Юстинианова чума"[2]. Во второй раз чума появилась в XIV веке, получив звучное название "Черная смерть" ("Black Death"). Как и в первый раз последствия инфекции были трагическими: Европа потеряла по некоторым подсчетам до 40 % населения, на территории Китая и Индии вымерли несколько сотен городов и деревень, количество погибших в Африке и вовсе не подлежит подсчету. "Испанка"- самая массовая и смертельная пандемия гриппа за всю историю человечества. Первая мировая война и связанные с ней перемещения миллионных армий способствовали почти мгновенному распространению вируса по всей земле: от Аляски и Гренландии до Австралии и джунглей Амазонки. За всю историю существования человечества зафиксировано десятки опустошающих моров. Пандемии оставляли глубочайшие следы в нашей истории, убивали больше людей и были более разрушительны для экономики, чем самые свирепые войны всех времен [1].
Глобализация: новое время - старые проблемы.
Сегодня, в XXI веке, человечество оказалось перед серьезной проблемой возрождения старых инфекционных болезней. По данным ВОЗ, ежегодно 2 млрд людей болеют инфекционными заболеваниями, из которых 17 млн умирают. Также известно, что с 1970 г. ежегодно регистрируется по крайней мере одно новое инфекционное заболевание. В 2000 г. Совет безопасности ООН декларировал, что инфекционные заболевания переросли из проблемы здравоохранения в глобальную политическую проблему. Глобализация способствует формированию благоприятных условий распространения многих инфекционных болезней, изменению их эпидемиологических и патогенетических свойств. Ярким примером является быстрое развитие антибиотикорезистентности у многих бактерий. Бесконтрольное и очень часто необоснованное применение антибактериальной терапии вызывает изменение микробного биоценоза человека, снижает его сопротивляемость по отношению к микроорганизмам. Отмечается снижение чувствительности вирусов к ряду вирулицидных препаратов, рост устойчивости к антисептикам и дезинфектантам, что способствует образованию новых эпидемических вариантов возбудителей инфекционных болезней, а также изменению патогенеза вызываемых ими заболеваний. Большие психоэмоциональные нагрузки и ухудшившаяся экологическая обстановка привели к значительному увеличению распространенности иммунодефицитов [3]. Очевидно, что современная эволюция эпидемического процесса происходит чрезвычайно быстро. В сложившихся условиях динамичного изменения окружающей среды, высокой плотности населения, интенсивных транспортных потоков наиболее подверженными процессам урбанизации и распространению становятся респираторные заболевания. Одним из последних ярких примеров вспышки респираторного заболевания является коронавирусная инфекция. В ноябре 2002 г. в китайской провинции Гуандун C. Urbani впервые выявил и описал ранее неизвестное заболевание: тяжелый острый респираторный синдром – ТОРС (SARS) [4, 6]. Весной 2003 г. был установлен этиологический агент – SARS-CoV, относящийся к семейству Coronaviridae [5]. В 2012 г. коронавирус MERS-CoV был идентифицирован как причина ближневосточного респираторного синдрома (БВРС, MERS). Ситуация, связанная с MERS и вызывающая почти 40-процентную летальность, является примером опасной emerging-ситуации. В 2019 г. на территории КНР получил распространение SARS-CoV2, новый коронавирус, идентифицированный как причина коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19). Возникнув в городе Ухань в конце 2019 г., уже в феврале 2020 г. SARS-CoV-2 распространился по всему миру. 11 марта 2020 г. ВОЗ объявила о начале пандемии COVID-19 [7]. Очевидно, что ускоренный ритм жизни, избыточные людские и транспортные потоки требуют формирования новых подходов к лечению быстро распространяющихся инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательной системы.
Эпидемиология инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта
Острые респираторные заболевания (ОРЗ) - наиболее массовые заболевания, которые занимают ведущее место в структуре инфекционных болезней и составляют 80-90% инфекционной патологии. Этим термином принято объединять все острые неспецифические инфекционные заболевания респираторного тракта вне зависимости от их локализации: от ринита до пневмонии. Учитывая способность некоторых инфекционных заболеваний, таких как грипп или новая коронавирусная инфекция, вызывать эпидемии и даже пандемии, можно утверждать, что они являются проблемой мирового масштаба [8, 9]. Эпидемии гриппа ежегодно наносят огромный социально-экономический ущерб. При ежегодном подъеме заболеваемости гриппом экономические потери составляют 1-6 млн долларов США на 100 тыс. населения. Ежегодно смертность от гриппа и его осложнений составляет 200-500 тыс. человек [17]. В Российской Федерации ежегодно число заболевших гриппом достигает около 30 млн человек, а суммарный экономический ущерб – 40 млрд руб., что составляет ≈ 80 % ущерба от всех инфекционных болезней [18]. Масштабы пандемии COVID-19 только предстоит оценить, но уже предварительные выводы говорят о разрушительных последствиях обрушившегося на человечество "вирусного цунами".
По этиологии данная группа инфекционных заболеваний чрезвычайно разнородна. Многочисленность группы респираторных заболеваний обусловлена широкой циркуляцией вирусов. В последние 20 лет в эпидемическом процессе наряду с вирусами также принимают участие и внутриклеточные возбудители - микоплазмы и хламидии, с которыми связаны острые и хронические заболевания верхних и нижних отделов дыхательных путей. Большое значение для развития респираторных заболеваний имеет эндогенный микробиом, который может изменяться под воздействием различных внешних микроорганизмов, формируется микстинфекция, в результате возникают бактериальные осложнения: отиты, синуситы, пневмонии и т. д. При воздействии таких бактериальных возбудителей, как стафилококки, стрептококки, пневмококки и развиваются тяжелые, порой деструктивные формы пневмонии. Благодаря развитию молекулярно-биологических методов исследования наряду с известными возбудителями острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) возрос удельный вес герпесвирусов, атипичных возбудителей. Относительно недавно от больных ОРВИ были выделены и идентифицированы ранее неизвестные вирусы из семейства Parvovirus (бокавирус – HboV), Paramyxovirus (метапневмовирус человека – hMPV) и 3 типа коронавируса, вызывающие поражение нижних отделов респираторного тракта – пневмонии, а также ТОРС [14]. Вирусы, способные вызывать тяжелые пневмонии, такие как MERS-CoV и SARS-CoV-2 (возбудитель новой коронавирусной инфекции COVID-19), могут клинически протекать как сезонные ОРВИ.
Респираторные инфекции характеризуются быстротой и легкостью передачи возбудителей (воздушно-капельный путь), высокой контагиозностью и изменчивостью. Контактный путь передачи встречается реже. Среди всей группы респираторных вирусов наибольшей контагиозностью, вирулентностью и изменчивостью обладают вирусы гриппа. Неконтролируемость и непредсказуемость гриппозной инфекции связана с необыкновенной изменчивостью возбудителя в естественных условиях. Фрагментарное строение вирусного генома определяет его экологическую пластичность. В частности были зарегистрированы случаи инфицирования людей вирусами птичьего и другого зоонозного гриппа. Инфицирование людей происходит преимущественно в результате прямого контакта с инфицированными животными или загрязненной окружающей средой. Так, в Гонконге в 1997 г., в Таиланде и Вьетнаме в 2003-2004 гг., во Вьетнаме в 2005 году зарегистрированы пациенты с тяжелыми формами пневмонии, вызванной вирусами гриппа птиц.
Организм человека чрезвычайно восприимчив к респираторным вирусам, и особенно - к вирусам гриппа. Поэтому вирус распространяется очень быстро, особенно среди организованных коллективов. Заболевший становится опасным для окружающих за несколько суток или часов до манифестации болезни. Особенно опасными являются больные легкой формой заболевания гриппом, так как они не изолируются и находятся в обществе весь период болезни.
Также необходимо помнить, что ОРЗ могут иметь сочетанную этиологию, когда в развитии инфекционного процесса участвует несколько возбудителей [15, 16].
Современные стратегии лечения инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей
Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний предполагает в большинстве случаев применение этиотропной и патогенетической терапии. Под этиотропной терапии понимают применение лекарственных соединений, способных прицельно воздействовать на причину заболевания - микроорганизмы, что приводит к подавлению их биологической активности. Патогенетическая терапия направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни.
Исходя из естественной способности вирусов, бактерий, простейших и других микроорганизмов приспосабливаться к эволюционному давлению со стороны окружающей среды, а также к воздействию факторов иммунитета организма хозяина и этиотропных препаратов, проблема подбора эффективного лечения имеет огромное медико-социальное значение. Наиболее остро вопрос устойчивости к химиопрепаратам можно проиллюстрировать на примере антибиотикорезистентности, изучению которой был посвящен недавно опубликованный отчет Центра по контролю и профилактике заболеваний США, Министерства здравоохранения и социального обеспечения США [20]. В отчете говорится, что инфекциями, вызванными бактериями, устойчивыми к одному и более антибиотикам, ежегодно заболевает как минимум 2 млн людей; из них каждый год умирает около 23 тыс.; еще больше людей умирает от состояний, сопряженных с антибиотикорезистентными инфекциями. Эти данные заставляют проводить постоянный поиск все новых химических соединений природного и синтетического происхождения, способных преодолевать резистентность [21].
Аналогичная ситуация складывается и в отношении ряда других социально значимых возбудителей: герпесвирусов, вирусов гриппа, возбудителей малярии и других патогенов. В частности, впервые было показано, что у больных герпесом возможна суперинфекция с одновременным выделением резистентных и чувствительных к ацикловиру штаммов вируса простого герпеса (ВПГ), что чрезвычайно затрудняет терапию и снижает эффективность лечения [22]. При этом антигенные и биологические свойства штаммов ВПГ изменяются, хотя и медленнее, чем у вирусов гриппа, ВИЧ или гепатита С [23]. Глобально этиотропная терапия вирусных инфекций является серьезной проблемой современной медицины, учитывая, что на сегодняшний день есть лишь небольшой спектр лекарственных препаратов, действующих прицельно на возбудитель инфекции.
С ростом полирезистентности в отношении бактериальных и вирусных инфекций возрастает роль условнопатогенных микроорганизмов, происходит увеличение частоты заболеваемости оппортунистическими инфекциями (цитомегаловирусной, герпетической, токсоплазмозом, микоплазмозом, криптококкозом, криптоспоридиозом и др.). Все чаще регистрируются необычные комбинации известных инфекций, так называемые микстинфекции. Установлена высокая доля полиэтиологичных инфекций в структуре всех гнойно-септических инфекций.
В связи с этим необходимо совершенствовать тактику лечения пациентов, инфицированных резистентными возбудителями, воздействуя на различные звенья иммунитета.
Результатами многих исследований доказано, что респираторные вирусы подавляют функциональную активность клеточного иммунитета, снижают локальную продукцию секреторных иммуноглобулинов, повреждению мукоцилеарного эпителия, таким образом приводя к более тяжелому течению воспалительного процесса, обострению хронических заболеваний, а также к возникновению вторичных бактериальных осложнений [24]. Все эти факторы ведут к снижению эффективности этиотропных препаратов. Большой интерес исследователей вызывает место иммунокоррекции в лечении подобных пациентов.
Иммунокоррекция в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний
Несмотря на высокую эффективность этиотропных препаратов, их длительное и иногда необоснованное применение может приводить к формированию у возбудителей устойчивости. Важно отметить, что этиотропные препараты воздействуют лишь на сам возбудитель, но не на защитные механизмы организма. В связи с этим при формировании резистентности у возбудителя терапевтическая эффективность препаратов практически отсутствует, и они не могут воздействовать на возбудитель через модуляцию защитных сил организма.
Таким образом, весьма перспективным представляется применение в клинической практике препаратов, способных усиливать естественные защитные силы организма, которые активизируются при инфицировании различными типами возбудителей. Особый интерес могут представлять соединения, способные влиять на конкретные звенья неспецифических защитных механизмов: усиление фагоцитоза, бактерицидной активности нейтрофилов, цитотоксической активности NK-клеток (натуральных киллеров). Эти механизмы способны повысить неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям бактериальной, вирусной и грибковой этиологии.
Инфекционное заболевание любой этиологии может сопровождаться выбросом воспалительных цитокинов, гиперактивацией моноцитарно-макрофагальной системы, а также усилением окислительных процессов с последующим возникновением окислительного стресса. Безусловно здравоохранение нуждается в препаратах, сочетающих в себе многофункциональность и широкий спектр воздействий на инфекционно-воспалительный процесс.
В последние годы становится актуальным понятие «многоцелевая монотерапия», когда с помощью одного препарата добиваются нескольких фармакологических эффектов. В этом плане перспективным направлением терапии инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта является использование препаратов, стимулирующих продукцию собственного (эндогенного) интерферона, регулирующих естественный иммунитет, стабилизирующих и корригирующих адаптивный иммунитет, обладающих противовоспалительным эффектом. К таким лекарственным средствам относится препарат Галавит® [25].
Галавит® в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей
Галавит® (аминодигидрофталазиндион натрия) - препарат производства ООО «Сэлвим» (Россия), существующий на рынке с 1997 г., представлен в 3-х формах: инъекции, суппозитории ректальные и таблетки. Применяется у взрослых и детей с 6 лет.
Галавит® имеет широкий спектр иммуномодулирующей активности, а также обладает противовоспалительным и антиоксидантным действием. Механизм действия препарата связан с способностью избирательно регулировать (понижая или повышая в зависимости от исходных значений) функционально-метаболическую активность клеток врожденного и адаптивного иммунитета (макрофагов, натуральных киллеров, нейтрофилов и др.). Усиливая фагоцитарную активность макрофагов и моноцитов, бактерицидную активность нейтрофилов и цитотоксическую активность NK-клеток при ее исходном дефиците, препарат повышает неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям вирусной, бактериальной и грибковой этиологии, способствует более быстрой элиминации возбудителя из организма, сокращает частоту, выраженность и длительность инфекций. Противовоспалительное действие реализуется путем обратимого (6-8 ч) ингибирования продукции провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-α) гиперактивированными моноцитами/макрофагами. Галавит® стимулирует выработку эндогенных интерферонов (IFN-α, IFN-γ); нормализует антителообразование, повышает функциональную активность антител. Галавит® оказывает антиоксидантное действие за счет прямого инактивирования ряда радикальных соединений, регуляции активности антиоксидантных ферментных систем, блокирования выработки активных форм кислорода, что приводит к снижению уровня оксидативного стресса и защищает ткани от повреждающего воздействия радикалов. Препарат способствует повышению выработки ростовых факторов в очаге воспаления, и ускорению процессов регенерации без выраженного фиброза.
Таким образом, Галавит® может рассматриваться как средство патогенетической терапии, направленной на снижение выраженности интоксикационно-воспалительного синдрома за счет противовоспалительной и антиоксидантной активности.
Имеется большая доказательная база по эффективности применения Галавита® для лечения различных инфекций вирусной этиологии – ОРВИ и гриппа, герпетической инфекции, папилломавирусных инфекций (включая респираторную) [26, 27, 28, 29]. Препарат применялся в комплексной терапии, в т.ч. с противовирусными химиопрепаратами и способствовал более быстрому купированию клинических симптомов, лучшей элиминации вирусов, снижению риска осложнений. Имеются данные об эффективности препарата Галавит® для профилактики ОРВИ и гриппа в эпидемический сезон.
Применение Галавита® в комплексной терапии острой пневмонии на любых этапах лечения приводило к более быстрому разрешению воспалительного процесса, снижало частоту затяжных форм [30].
Кроме того, в клиническом исследовании при ретровирусной инфекции применение Галавита® курсом 10 дней в дополнение к антиретровирусной терапии способствовало снижению активности системной воспалительной реакции в виде более быстрого снижения концентрации в крови провоспалительных цитокинов (IFN-α, IL-6, IL-8) и относительного количества активированных цитотоксических Т-лимфоцитов [31]. В доклинических исследованиях in vitro в клетках, зараженных штаммами ретровируса ts1, Галавит® подавлял накопление активных форм кислорода и явления окислительного стресса, а также уменьшал содержание Н2О2; в исследованиях in vivo у мышей, инфицированных ретровирусом ts1, применение Галавита® оказывало защитное действие от окислительного стресса (не было обнаружено повышения маркеров окислительного стресса, уровня малонового диальдегида (МДА) в клетках) [32].
Препарат Галавит® может стать чрезвычайно актуальным в отношении новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Как любая вирусная инфекция, COVID-19 приводит к дефициту активности противовирусного иммунного ответа и развитию выраженного интоксикационного синдрома. Коронавирус имеет высокую тропность к респираторному тракту, основным проявлением является вирусная пневмония и респираторный дистресс-синдром. Проникая внутрь эпителия дыхательных путей и альвеоцитов, коронавирус размножается и способствует гибели клеток; развивается интерстициальный и альвеолярный отек (заполнение альвеол лейкоцитами и продуктами разрушения клеток). Дальнейшему повреждению легких способствует избыточная активность иммунной системы с выбросом лимфоцитами провоспалительных цитокинов ("цитокиновый шторм"), что усиливает воспалительную реакцию. В результате сочетания саморазрушения клеток и отека легких развиваются нарушения кислородного газообмена. После гипернапряжения иммунной системы в начале заболевания, происходит ее истощение и ослабление, что в дальнейшем повышает восприимчивость к бактериальной инфекции и способствует развитию бактериальных осложнений (бактериальной пневмонии). Очевидно, что иммуномодулирующее, противовоспалительное и антиоксидантное действие Галавита® может способствовать блокировке патогенетических механизмов COVID-19.
Заключение
Респираторные заболевания являются чрезвычайно актуальной проблемой современного здравоохранения. Учитывая механизм действия и клиническую эффективность Галавита® в лечении и профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта различной этиологии Галавит® может быть использован в комплексном лечении данной патологии, в том числе новой коронавирусной инфекции, а также для профилактики и лечения вторичных бактериальных осложнений (пневмоний, бронхитов, синуситов, тонзиллитов и др.).
Литература
- История медицины. Учебное пособие в 3-х книгах. Книга третья. Хрестоматия. Под редакцией Д.А. Балалыкина, ГЭОТАР-Медиа, 2017.
2. История медицины: учебно-метод.пособие / О.С. Киценко [и др.]. – Волгоград: Изд-во ВолгГМУ, 2016. – с.60-62.
3. Покровский В.И., Брико Н.И. // Вестник Российской АМН. – 2010. – С.6-11.
4. Чучалин А.Г. Тяжелый острый респираторный синдром // Арх. пат. 2004. № 3. С. 5–11.в.
5. Annan A., Baldwin H.J., Corman V.M. et al. Human Betacoronaviruszc EMC/2012 – related viruses in bats, Ghana and Europe. Emerg Infect Dis. 2013; Vol. 19 (3): 456–70.
6. Guan Y., Zheng B.J., He Y.Q. et al. Isolation and characterization of viruses related to the SARS coronavirus from animals in southern China. Science. 2003; Vol. 302: 276–8.
7. Cavanagh D., Gebb J. Infectious bronchitis // Diseases of Poultry. 12th ed. / ed. Y.M. Saif. Ames : Willey-Blackwell Publ., 2008. P. 101–120.
8. Cheng V.C., To K.K., Tse H. et al. Two years after pandemic influenza A/2009/H1N1: what have we learned? Clin Microbiol Rev 2012;25(2):223–63.
9. Carrillo-Santisteve P., Ciancio B.C., Nicoll A., Lopalco P.L.The importance of influenza prevention for public health. Hum Vaccin Immunother. 2012;8(1):89–95.
10. Лазебник Л.Б., Гориловский Л.М., Климанова Е.А., Конев Ю.В. Экономические преимущества многоцелевой монотерапии доксазозином пожилых больных с сочетанной патологией. Клиничгеронтол 2003;9(11):43–7.
11. Silin D.S., Lyubomska O.V., Ershov F.I. et al. Synthetic and natural immunomodulators acting as interferon inducers. Curr Pharm Des. 2009;15(11):1238–47.
12. Барышникова М.А., Ахматова Н.К., Карамзин A.M. Иммуномодулирующая активность сублингвальной формы Галавита®. Рос.биотер. журнал 2007;6(2):55–8.
13. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Петров А.Ю., Коваленко А.Л. Циклоферон в экстренной профилактике респираторных вирусных инфекций и гриппа. Клин мед 2011;89(1):51–4.
14. Козулина И. С. Бокавирус в этиологии заболеваний у детей раннего и дошкольного возраста. Детские инфекции. 2009; 8 (3): 13–16.
15. Осидак Л. В., Мурадян А. Я., Румель Н. Б., Дриневский В. П. Коронавирусная инфекция: этиология, эпидемиология, клинико-лабораторная диагностика, противовирусная терапия. Пособие доля врачей. СПб.: Человек. 2007. 53 с.
16. Острые респираторые инфекции у детей и подростков: практическое руководство. 2-е изд., доп. Под ред. Л. В. Осидак. СПб. 2010. 213 с.
17. Чучалин А.Г. Тяжелые формы гриппа: диагностические и лечебные алгоритмы. Эффективная фармакотерпия. 2010; 1: 10–13.
18. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Шульдякова О.Г. Грипп и ОРВИ у детей. Современные подходы к терапии. Consilium Medicum: Педиатрия. 2007; 2: 18–22.
19. Синопальников А.И., Белоцерковская Ю.Г. Диагностика, профилактика и лечение гриппа. Клиницист 2006;(1):23–33.
20. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013: US Department Of Health And Human Services Centers For Disease Control And Prevention.
21. Ling L.L., Schneider T., Peoples A.J., Spoering A.L., Engels I., Conlon B.P. et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature. 2015; 517(7535): 455—9. doi: 10.1038/nature14098. Epub 2015 Jan 7.
22. Брязжикова Т.С., Исаков В.Д., Юрлова Т.И., Голованова А.К. Варьирующая чувствительность клинических изолятов вируса простого герпеса разных лет выделения к ацикловиру. Вестник РАМН. 1995; 9: 12—5.
23. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпеcвирусные инфекции человека (2-е изд. перераб., доп.): руководство для врачей / ред. проф. В.А. Исакова. СПб.; 2013.
24 Ершов Ф.И. Возможна ли рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ? / Ф.И. Ершов, Н.В. Касьянова, В.О. Полонский // Инфекции и антимикробная терапия. 2003. - №6, Том 05. - С.3-6.
25. Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х., Манько К.С. Вторичные иммунодефициты. Возможности использования отечественного иммуномодулятора Галавит®. Цитокины и воспаление 2005; 4(3):95–9.
26. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. Галавит® в терапии хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции. Новые лек. средства, 2003, №3, с. 23-27.
27. Исаков В.А., Архипова Е.И., Ермоленко Д.К. Применение иммуномодулятора Галавита в терапии папилломавирусной инфекции. Terra Medica Nova 2005, №1, с. 2-4.
28. Сологуб Т.В., Осиновец О.Ю. Применение иммуномодулирующего препарата Галавит® в комплексной терапии гриппа. Клиницист, 2012, №2, с.76-80.
29. Крюков А.И., Туровский А.Б., Попова И.А., Савостикова М.В. Эффективность специфической противовирусной и иммуномодулирующей терапии в лечении хронической воспалительной патологии ротоглотки, осложненной вирусными инфекциями семейств Herpesviridae и Papillomaviridae. РМЖ. 2016, № 21, с. 1435–1440.
30. Васин А.В., Сологуб Т.В., Токин И.И., Цветков В.В., Цыбалова Л.М. Грипп в практике клинициста, эпидемиолога и вирусолога. М. МИА, 2017, 272 с.
31. Матузкова А.Н., Пшеничная Н.Ю., Алешукина А.В., Рындич А.А., Суладзе А.Г., Досягаева Л.И., Буравлев А.Ю., Твердохлебова Т.И., Журавлев А.С. Системный воспалительный ответ у больных ВИЧ-инфекцией и возможности его коррекции. РМЖ (Русский медицинский журнал), 2019, №10, с.12-16.
32. Jiang Y, Scofield VL., Yan M, Qiang W, Liu N, Reid AJ., Lynn WS., Wong PKY. Retrovirus-induced oxidative stress with neuroimmunodegeneration is suppressed by antioxidant treatment with a refined monosodium α-luminol (Galavit). Journal of Virology, 2006, v.80, p. 4557–4569.
