- нейродегенеративных заболеваний, ассоциированных с пожилым возрастом. Во-вторых, в последние годы значительно расширились возможности диагностики
- дифференциальной диагностики церебральных забо-леваний с когнитивными нарушениями в связи с раз-витием нейропсихологических, нейрорадиологических
- нейрохимических методов исследования. Наконец, мировое сообщество сегодня гораздо лучше осознает значимость интеллектуального и эмоционального здо-ровья, негативное влияние даже небольших расстройств в когнитивной и поведенческой сфере на качество жиз-ни пациента и его родственников.
- В конце XX – начале XXI веков в европейской североамериканской клинической медицине сформировался особый раздел неврологии – так называемая поведенческая неврология (англ. behavioral neurology). Предметом изучения поведенческой неврологии являются когнитивные и поведенческие расстройства ор-ганической природы, то есть возникшие в результате заболевания или вторичной дисфункции (например, дисметаболического характера) головного мозга [1].
- 2004 г. в США Советом по узким неврологическим специальностям поведенческая неврология была объединена с так называемой нейропсихиатрией и признана самостоятельной клинической специальностью (англ. behavioral neurology and neuropsychiatry). Подобное объединение свидетельствует о том, что проблема когнитивных и поведенческих нарушений находится на стыке двух медицинских специальностей и сама по себе образует отдельный и самостоятельный подраздел клинической медицины [2].
Специалисты в области поведенческой неврологии должны использовать как классические неврологические, так и нейропсихиатрические диагностические
- терапевтические методики. Важную роль в диагностике и оценке тяжести когнитивных и поведенческих нарушений играют нейропсихологические методы исследования. Поэтому в идеале помощь пациентам с церебральными заболеваниями с клиникой нервно-психических расстройств должна осуществляться при тесном взаимодействии неврологов, психиатров и нейропсихологов [3]. Позитивным примером подобного взаимодействия является функционирование специализированных клиник памяти, которые начали создаваться в мире еще в 80-х гг. ХХ века [4]. В России первая кли-ника памяти была создана в 2003 г. по инициативе академика Н.Н. Яхно на базе Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Сеченовского Университета [5].
- состоянии памяти и других когнитивных функциях, особенностях поведения. Если имеется информация об ухудшении когнитивных способностей, пациенту выполняется тест Мини-Ког [7], который существенно короче методики МоСА. При отклонениях от норматива по этой методике наличие нейрокогнитивных расстройств несомненно. Однако отрицательный результат
- На специализированном приеме набор диагностических методик для исследования когнитивной поведенческой сферы значительно больший и их выполнение, как правило, занимает 40–50 минут. В раз-ных центрах используются различные нейропсихологические методики, что зависит от локальных традиций индивидуального опыта врача. В клинике памяти на базе Сеченовского Университета используются следующие диагностические методики:
•литеральные и категориальные ассоциации;
•Mini-Mental State Examination;
•батарея лобных функций (англ. Frontal Assessment Battery);
•тест рисования часов;
•тест называния 12 предметов и пальцев;
•тест на запоминание 12 слов;
•тест построения маршрута (англ. Trail Making Test);
•геронтологическая шкала депрессии;
•нейропсихиатрический опросник (Neuropsychiatric Inventory).
Основные клинические синдромы поведенческой неврологии
Целью клинического исследования в поведенческой неврологии является определение доминирующего когнитивного и поведенческого синдрома. Как правило, тот или иной клинический синдром связан с определен-ным церебральным заболеванием, поэтому после уста-новления синдрома клиницист может высказать обоснованное диагностическое предположение. Однако для надежной верификации диагноза необходимо проведение нейровизуализации и, при наличии такой возможности, исследования молекулярных биомаркеров основ-ного патологического процесса. К настоящему времени хорошо известны многочисленные клинико-патологические диссоциации, когда то или иное церебральное заболевание проявляется необычным клиническим синдромом. Например, при так называемом лобном варианте болезни Альцгеймера это заболевание может проявляться снижением критики и поведенческими расстройствами при сохранной мнестической функции, что резко отличается от классической клинической кар-тины этого заболевания [8]. Поэтому клиницисту следу-ет воздерживаться от категорических диагностических суждений до исследования биомаркеров. Следует также подчеркнуть значение для диагноза динамики симптомов. Например, отсутствие прогрессирования нарушений памяти в течение 6–12 месяцев наблюдения делает крайне маловероятным диагноз болезни Альцгеймера
- Поэтому при первом знакомстве с пациентом мне-ние о диагнозе всегда будет предположительным, о чем следует сказать пациенту или его родственникам.
Наиболее распространенными когнитивными синдромами при церебральных заболеваниях являют-ся нейрокогнитивные нарушения по альцгеймеровскому типу, подкорковые нейрокогнитивные нарушения и лобно-височный нейрокогнитивный синдром.
Нейрокогнитивные нарушения по альцгеймеров-скому типу характеризуются в первую очередь нарушениями памяти, прогрессирующими по закону Рибо. При этом память на текущие и недавние события нарушена в большей степени, чем память на отдаленные события жизни. При нейропсихологическом исследовании пациент испытывает наибольшие трудности в тесте «12 слов» (суммарный показатель непосредственного и отсроченного воспроизведения меньше 20 баллов), не может с третьей попытки запомнить все три слова в модифицированной методике Mini-Mental State Examination. Обычно нарушения памяти сопровождаются посторонними вплетениями (пациент пытается угадать забытое слово) и дезориентацией во времени (реже в месте) различной степени выраженности. Помимо нарушений памяти для альцгеймеровских когнитивных нарушений характерны зрительно-пространственная агнозия, конструктивная апраксия и акалькулия. Для выявления этих симптомов можно попросить определить время на часах со стрел-ками (зрительно-пространственный гнозис), нарисовать кубик или стол с четырьмя ножками (конструктивный праксис), вычитать из 100 по 7 (счет). Речь обычно оста-ется интактной, за исключением номинативной функции (называние предметов, пальцев на руке). Однако в некоторых случаях, особенно у более молодых пациентов, может наблюдаться достаточно быстрое развитие клинически очерченной афазии, что не противоречит диагнозу. Прогрессирование нарушений памяти на на-чальных стадиях когнитивной недостаточности неред-ко сопровождается симптомами тревожно-депрессив-ного спектра. Для более поздних стадий характерны, но не обязательны для диагноза повышенная подозрительность и идеи ущерба. В неврологическом статусе изменения отсутствуют или определяется оживление примитивных рефлексов (орального автоматизма, хва-тательный, феномен противодержания) [10–16].
- Нейрокогнитивные нарушения по подкорково-му типу наблюдаются при большом числе различных по этиологии и патогенезу заболеваний с поражением подкорковых базальных ганглиев или белого вещества: нейродегенерациях с тельцами Леви, прогрессирующем надъядерном параличе, болезни Гентингтона, болезни Вильсона–Коновалова, микроангиопатическом варианте цереброваскулярной патологии, рассеянном склерозе и др. Основными признаками данного типа нарушений являются снижение темпа познавательной деятельности (брадифрения) и колебания концентрации внимания (флюктуации). Для объективизации данных когнитивных симптомов следует фиксировать время выполнения нейропсихологических тестов. Общее увеличение времени будет свидетельствовать о брадифрении, а различная результативность работы в одинаковые промежутки времени (например, разное число слов в первые и послед-ние 30 секунд в пробе на направленные ассоциации) – о флюктуациях. Другие когнитивные расстройства при подкорковом типе нарушений могут быть представлены повышенной забывчивостью, конструктивной диспраксией и снижением контроля поведения (импульсив-ностью). Однако они выражены в умеренной степени. Специфической особенностью подкоркового типа нейро-когнитивных нарушений, на которую обращалось внимание уже в первых описаниях данного синдрома, является сочетание когнитивных нарушений с депрессией и/или апатией. Подкорковые депрессивные расстройства обычно легкие или умеренные по выраженности, но носят затяжной характер. Подкорковый тип когнитивных расстройств практически всегда сочетается с выраженными изменениями в неврологическом статусе, такими как экстрапирамидная, мозжечковая симптоматика, нарушения походки [17–23].
- Лобно-височный синдром складывается из прогрессирующих речевых расстройств и утраты контроля над поведением (импульсивность, дезингибиция, персеверации). В зависимости от преимущественной заинтересованности левого или правого полушария в клинической картине доминируют либо дисфазические, либо поведенческие расстройства. Память и зрительно-про-странственные функции (праксис и гнозис) в типичных случаях не страдают. Неврологическая симптоматика значительно варьирует: чаще всего изменения отсутствуют, но в ряде случаев развивается клинически очерченный синдром паркинсонизма и/или бокового амио-трофического склероза [24–29].
Независимо от качественных и количественных особенностей нарушений для скрининга потенциально курабельных факторов риска когнитивных расстройств всем пациентам хотя бы один раз следует исследовать ТТГ, уровень витамина В12, фолиевой кислоты, а также почечные (креатинин, мочевина) и печеночные (АСТ, АЛТ) показатели. При быстром прогрессировании или острой декомпенсации когнитивных нарушений особый интерес представляют также уровни глюкозы и электро-литов (натрий, калий, кальций) [30–32].
Обязательным диагностическим мероприятием при наличии прогрессирующих или выраженных когнитивных расстройств является нейровизуализация. Инфаркты моз-га и микрокровоизлияния на МРТ служат важным аргументом за наличие цереброваскулярного заболевания. В то же время очаговая или диффузная гиперинтенсивность (лейкоареоз) (рис. 1) неспецифична, может наблюдаться не только при сосудистых, но и при нейродегенеративных заболеваниях, а также при «нормальном старении» [33–35].
При уточнении диагноза того или иного нейро-дегенеративного заболевания большое значение имеет преимущественная локализация церебрального атрофического процесса. Так, при болезни Альцгеймера атрофия максимально выражена в медиальной височной области (рис. 2), а при лобно-височной дегенерации – в лобных и передних отделах височных долей. Следует подчеркнуть, что диагностическое значение имеет толь-ко локальная церебральная атрофия. Диффузные атрофические изменения неспецифичны и могут наблюдать-ся в том числе при «нормальном старении» [35–38].
Для надежной верификации нозологического ди-агноза в настоящее время требуется исследование так называемых биомаркеров основного патологического процесса.
Клинический случай. Выраженный лейкоареоз и атрофия медиальной
височной коры у пациентки с хронической ишемией головного мозга
и предполагаемым дебютом болезни Альцгеймера
Пациентка 70 лет предъявляет жалобы на повышенную забывчивость, чувство «затуманенности», тяжесть и гул в голове. Память постепенно снижается в течение последних полутора лет исподволь, без видимой причины. Не менее 10 лет страдает артериальной гипертензией.
При нейропсихологическом исследовании выявляется только выраженное нарушение памяти по гиппокампальному типу (с трех попыток не смогла запомнить ни одного слова из трех), легкая недостаточность управляющей функции, снижение темпа познавательной деятельности (брадифрения). MMSE – 27 баллов.
- неврологическом статусе – без очаговой симптоматики. Заключение: ХИМ. Возможный дебют болезни Альцгеймера.
- К сожалению, в нашей стране исследование биомаркеров в широкой клинической практике недоступно. В отсутствие биомаркеров диагноз нейродегенеративного заболевания может быть только предположи-тельным. В то же время диагноз цереброваскулярного заболевания не требует исследования биомаркеров, за исключением МРТ головного мозга [29, 39, 40].
При дифференциальной диагностике церебральных заболеваний с когнитивными нарушениями следует иметь в виду возможное сочетание двух и более забо-леваний у одного пациента. Достаточно хорошо изучена коморбидность болезни Альцгеймера и цереброваскулярной патологии [41]. Однако в клинической практике может наблюдаться также сосуществование цереброваскулярной патологии и нейродегенерации с тельцами Леви или лобно-височной дегенерации. Не исключено также одновременное наличие двух нейродегенеративных заболеваний, например болезни Альцгеймера
- нейродегенерации с тельцами Леви или болезни Альцгеймера и лобно-височной дегенерации [42, 43].
Ведение пациентов с когнитивными нарушениями Основная стратегия ведения пациента с когнитивными нарушениями определяется причиной (нозо-
логический диагноз) и стадией нарушений (рис. 3). При когнитивных нарушениях небольшой выра-
женности (субъективные, легкие расстройства, начальная деменция) независимо от их причины показаны немедикаментозные нейропротективные стратегии: когнитивный тренинг, физическая активность, рациональное планирование питания. Когнитивный тренинг включает в себя ежедневную интеллектуальную актив-ность, характер которой определяется индивидуально
- зависимости от нейропсихологических особенностей имеющегося когнитивного дефекта и личных предпочтений пациента [44, 45]. Важно, чтобы интеллектуальные упражнения нравились пациенту или по крайней мере не вызывали отрицательных эмоций; в противном случае не нужно рассчитывать на длительную привер-женность этому методу. Физическая активность безус-ловно показана пациентам с негрубыми когнитивными расстройствами как сосудистой, так и нейродегенеративной природы, так как имеет доказанный нейропротективный потенциал [46, 47]. Оптимальное плани-рование питания подразумевает активное включение рацион овощей, фруктов, морепродуктов, оливкового масла, орехов и др., то есть продуктов с большим со-держанием натуральных антиоксидантов (витамины С и Е) [48–50].
- В качестве убедительного доказательства эффективности немедикаментозных нейропротективных стратегий в настоящее время рассматриваются результаты крупного проспективного исследования FINGER. В цитируемой работе участвовали 1260 па-циентов в возрасте 60–77 лет. Критерием включения было отсутствие деменции, но высокий риск ее раз-вития в ближайшем будущем, который определялся по специальной шкале. Пациенты были рандомизированы на две группы: первая участвовала в специальной программе когнитивных и физических упражнений (2–4 раза в неделю), а также в индивидуальном планировании питания совместно с диетологом. Па-циенты второй группы получали лишь общие реко-мендации по здоровому образу жизни. Через два года наблюдения у пациентов первой группы наблюдались достоверно лучшие показатели общей когнитивной оценки, управляющих функций и темпа познаватель-ной активности. Однако не было зафиксировано до-стоверных различий между группами по результатам тестов на память [51].
- У пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами следует стремиться к максимально возможной компенсации базисного сосудистого заболевания. В качестве медикаментозной терапии на этапе субъективных и легких нарушений можно использовать вазотропные препараты, воздействующие на церебральную микроциркуляцию (винпоцетин, ницерголин, пентоксифиллин, гинкго билоба, нафтидрофурил, дигидроэргокриптин и др.).
При когнитивных нарушениях, не достигаю-щих выраженности деменции, хорошо зарекомендовали себя нейрометаболические препараты (Ноофен, пирацетам, холина альфосцерат, цитиколин, этилметилгидроксипиридина сукцинат, идебенон и др.). Они показаны как при сосудистых, так и при нейродегенеративных заболеваниях, так как действуют на базис-ные молекулярные механизмы клеточного нейронального метаболизма.
Среди большого числа нейрометаболических препаратов, которые используются в неврологической практике, особое место занимает Ноофен (аминофенил-масляная кислота). Данный препарат совмещает в себе ноотропный, анксиолитический и антиастенический эффекты, способствует нормализации ночного сна. Та-кой профиль фармакологического действия существен-ным образом отличает Ноофен от классических ноо-тропов, которые, напротив, оказывают определенное психоактивирующее воздействие, могут усиливать тре-вогу и вызывать трудности засыпания [52].
- Ноофен представляет собой аналог основного тормозного медиатора центральной нервной системы – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Идея использовать ГАМК при когнитивных нарушениях возникла с момента открытия этого нейромедиатора и описания его физиологических свойств. Вызывая гиперполяризацию мембраны постсинаптических нейронов, ГАМК нивелирует глутаматергическую эксайтотоксичность, которая наблюдается при нейродегенеративных заболеваниях и хронической церебральной ишемии, тем самым обеспечивает нейропротекцию. С открытием хлорных каналов под воздействием ГАМК связан также анксиолитический противосудорожный эффект данной молекулы. Как известно, патологическая тревога, а равно и эпилептическая активность на клеточном уровне представляют собой результат избыточного нейронального перевоз-буждения. Кроме того, ГАМК участвует в регуляции мозгового кровообращения. Было показано, что эндотелиоциты церебральных сосудов микроциркуляторного русла имеют рецепторы к ГАМК, а норадренергические аксоны, иннервирующие гладкие мышцы сосудистой стенки, находятся под регулирующим вли-янием ГАМКергических интернейронов. В эксперименте установлено, что активация ГАМК-рецепторов при-водит к расширению микрососудов прекапиллярного звена в гиппокампе и коре головного мозга. Обсуждается также вероятный антиноцицептивный эффект ГАМК [52–55].
Однако синтетический аналог ГАМК (гамалон, аминалон) не проникает через гематоэнцефалический барьер. Только внедрение в структуру ГАМК фениль-ного кольца, что привело к созданию молекулы аминофенилмасляной кислоты (Ноофен), позволило пре-одолеть этот серьезный недостаток. В настоящее время неоспоримо доказано, что аминофенилмасляная кис-лота действительно попадает в центральную нервную систему и моделирует ряд физиологических эффектов ГАМК. Важной особенностью Ноофена является то, что он действует только на один тип ГАМК-рецепторов (тип В) и поэтому не вызывает распространенно-го генерализованного торможения нейронов головного мозга, которое наблюдается, например, при использовании бензодиазепинов. Поэтому терапия Ноофеном не вызывает гиперседации или нарушений памяти; напротив, клинический опыт свидетельствует о значительном улучшении когнитивных функций при назначении данного препарата [52, 55].
Эффективность Ноофена была убедительно продемонстрирована в большом числе клинических исследований. Так, Т.И. Насонова и соавт. применяли Ноофен у пациентов с хронической ишемией го-ловного мозга на фоне метаболического синдрома. Было показано, что включение данного препарата в комплексную терапию пациентов способствовало значительному улучшению когнитивных функций, увеличению умственной работоспособности и норма-лизации эмоционального состояния. У пациентов, по-лучавших данный препарат, была отмечена достоверная динамика результатов методики МоСА, краткой шкалы оценки психического статуса и пробы Шульте,
- также шкалы депрессии Бека и шкалы тревоги Га-мильтона, значительно превосходивших аналогичные изменения в контрольной группе [56]. О.В. Воробьева и В.В. Русая использовали Ноофен у пациентов с син-дромом хронической усталости на фоне хронической цереброваскулярной недостаточности. Отмечены ста-тистически и клинически значимый регресс астенических расстройств, улучшение умственной работоспособности (проба Шульте), а также благоприятное воздействие на сон. Пациенты сообщали о значительном уменьшении латентного периода засыпания, повышении качества сна и «легкости» пробуждения, регрессе поведенческих расстройств во время бодр-ствования [57].
Важно подчеркнуть, что нормализация сна
- настоящее время представляется одной из очень перспективных нейропротективных стратегий. В экс-периментальных работах показано, что элиминация амилоидного белка, вызывающего нейродегенерацию, происходит именно во время ночного сна [58]. Поэтому теоретически недостаточность сна может способствовать ускорению темпов нейродегенеративного процесса. Кроме того, есть данные, что хроническая инсомния представляет собой значимый фактор риска острых нарушений мозгового кровообращения [59]. По дру-гим сообщениям, инсомния способствует снижению болевого порога и хронизации болевых синдромов [60]. При этом использование классических снотворных препаратов у пациентов с когнитивными нарушениями и в целом у лиц старших возрастных групп часто вызывает гиперседацию и усугубляет имеющиеся мне-стико-интеллектуальные расстройства. Ноофен, таким образом, представляет собой весьма интересную аль-тернативу классическим снотворным препаратам [61].
- Традиционно российские неврологи применяют вазотропные и нейрометаболические препараты прерывистыми курсами по 2–3 месяца, 1–2 курса в год. Однако широко обсуждается и более продолжительное использование данных препаратов. пациентов с выраженными нейрокогнитивными нарушениями (деменцией) при болезни Альцгеймера, нейродегенерации с тельцами Леви и хро-нической ишемии головного мозга для уменьшения выраженности когнитивных и поведенческих нару-шений показано назначение мемантина и/или ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин, нейромидин) [63–66]. Указанные лекарственные средства назначаются на постоянной основе в виде монотерапии или в комбинации (мемантин + один из ингибиторов ацетилхолинэстеразы). На фоне их использования наблюдается уменьшение выраженности когнитивных и поведенческих расстройств. Однако нейротрансмиттерная терапия не обеспечивает полного контроля над дементирующим процес-сом: в перспективе (обычно через 1–2 года, но часто
- позже) у большинства пациентов когнитивные функции вновь начинают ухудшаться. Тем не менее ацетилхолинергическую терапию и/или терапию мемантином следует продолжать вплоть до стадии полной беспомощности (так называемая тоталь-ная деменция). При лобно-височной деменции ацетилхолинергические препараты малоэффективны, а данные о влиянии мемантина недостаточны. При поведенческом варианте лобно-височной деменции имеется опыт применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в качестве корректоров поведения [67].
- Таким образом, тщательная оценка количественных и качественных особенностей когнитивных нарушений, нозологическая диагностика основного церебрального заболевания позволяют выработать персонифицированную программу ведения пациента с использованием как медикаментозных, так и немедикаментозных терапевтических методик, что в ко-нечном итоге способствует повышению качества жизни пациентов и их родственников. Необходимо дальнейшее совершенствование методов лечения нейродегенеративных заболеваний для достижения адекватного контроля над основным патологическим процессом, что позволит не допустить развития тяже-лого слабоумия у пациентов. С учетом известных де-мографических тенденций эта задача представляется сегодня одной из важнейших в современной неврологии и психиатрии.
