Доброхотова Ю.Э., Лунина С.Н. Метаболический прайминг с помощью мио-инозитола и D-хироинозитола в соотношении 40:1 в сочетании с фолиевой и альфа-липоевой кислотами у пациенток с синдромом поликистозных яичников и ожирением перед программой вспомогательных репродуктивных технологий. Актуальные вопросы женского здоровья. 2026; 1: 24–28.
DOI 10.46393/2713122Х_2026_1_24–28
DOI 10.46393/2713122Х_2026_1_24–28
Резюме
Синдром поликистозных яичников (СПЯ) в сочетании с ожирением является ключевым фактором бесплодия, снижающим эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий. Цель: оценить эффективность прайминга на метаболические исходы у пациенток с СПЯ с применением мио-инозитола и D-хиро-инозитола в соотношении 40:1. Материал и методы. Проведено проспективное одногрупповое исследование (без контрольной группы). Оценено влияние трехмесячной терапии комбинированным препаратом Дифертон (мио-инозитол + D-хиро-инозитол) на метаболические, гормональные и репродуктивные показатели у 30 пациенток с СПЯ и ожирением (индекс массы тела ≥ 30 кг/м2 ). Результаты. После лечения зафиксировано снижение индекса массы тела на 5,3% (p < 0,001), нормализация соотношения лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон у 73% пациенток, повышение частоты клинической беременности до 53,3%. Заключение. У метаболически отягощенных пациенток с СПЯ рекомендовано компенсировать показатели метаболического синдрома для улучшения репродуктивных исходов. Результаты подтверждают целесообразность включения мио-инозитола и D-хиро-инозитола в соотношении 40:1 в прегравидарную подготовку.
Введение
Синдром поликистозных яичников (СПЯ) – полигенное эндокринное расстройство, обусловленное как генетическими, так и эпигенетическими факторами. Клиническая картина, диагностика, тактика лечения заболевания различаются в зависимости от периода жизни женщины. СПЯ имеет комплекс репродуктивных, метаболических и психологических особенностей [1]. Эта патология встречается у 15–20% женщин репродуктивного возраста и ассоциирована с гиперандрогенией, ановуляцией и инсулинорезистентностью [2, 3]. Ожирение представляет собой хроническое заболевание, имеющее множество причин. От избыточного веса страдают 30–60% женщин детородного возраста, а 25– 27% подвержены ожирению. Часто оно сочетается с СПЯ, встречающимся примерно у одной из десяти пациенток репродуктивного возраста. Совместное течение этих патологий повышает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений и нарушений обмена веществ, включая преддиабетическое состояние, сахарный диабет 2-го типа и изменения липидного профиля крови. Снижение веса у данной категории пациенток является важным элементом комплексного лечения, способствующим улучшению фертильной функции организма [4]. В последние годы возрос интерес научного сообщества к применению инозитолов при СПЯ. После публикации первого международного консенсуса о роли инозитолов в акушерстве и гинекологии в 2015 г. произошел значительный прогресс в экспериментальных и клинических исследованиях биохимической и физиологической активности основных стереоизомеров инозитола – мио-инозитола (МИ) и D-хиро-инозитола (ДХИ) – и их терапевтических возможностей не только в акушерскогинекологической практике (в частности, при бесплодии), но и в эндокринологии. Цель исследования – оценить эффективность прайминга на метаболические исходы у пациенток с СПЯ с применением МИ и ДХИ в соотношении 40:1. Материал и методы В период с декабря 2024 г. по февраль 2025 г. на базе клиники репродуктивных технологий «Plan B» (Москва) проведено исследование, в котором приняли участие 30 пациенток с СПЯ (средний возраст – 30,2 ± 2,6 года). Критерии включения: возраст от 18 до 35 лет, СПЯ, ожирение (индекс массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2 ), планирование программы экстракорпорального оплодотворения/ интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов, отсутствие применения гормональных препаратов. Критерии исключения: возраст до 18 лет, а также старше 35 лет, сахарный диабет 2-го типа, патология щитовидной железы, прием метформина/глитазонов за 6 месяцев до исследования, наличие оперативных вмешательств на матке и яичниках. Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. В ходе исследования проведены сбор и анализ общего и гинекологического анамнеза, гинекологический осмотр, инструментальное обследование (ультразвуковое исследование), исследование липидного и гормонального профиля всех пациенток. После обследования всем пациенткам были назначены: Дифертон в капсулах 1127,6 мг/сут (1100 мг МИ + 27,6 мг ДХИ + 600 мкг фолиевой кислоты + 75 мг альфа-липоевой кислоты (АЛК) + 5 мг марганца) перорально по 2 капсулы в сутки в течение 3 месяцев; гипокалорийная диета (1800 ккал/сут); умеренная физическая активность (150 минут в неделю). Через 3 месяца после лечения проводили повторный осмотр, исследование липидного и гормонального профиля. Все экспериментальные данные обрабатывали с использованием программы GraphPadPrism 5.0. Анализ соответствия признака закону нормального распределения выполняли с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Сравнение независимых переменных в двух выборках осуществляли непараметрическим методом с применением критерия Манна–Уитни. Критерием значимости при статистических расчетах в данной работе считали значение показателя вероятности ошибки (p) не более 5%, то есть p ≤ 0,05. Результаты Исходно средний ИМТ составил 33,8 ± 1,9 кг/м2 , через 3 месяца после лечения – 32,0 ± 1,7 кг/м2 (р < 0,001), что говорит о снижении на 1,5–2,5 кг/м2 у 90% пациенток. На рисунке 1 представлены результаты исследования липидного профиля пациенток до лечения и через 3 месяца терапии. Отмечено снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП): исходно – 4,2 ± 0,5 ммоль/л, после лечения – 3,6 ± 0,4 ммоль/л, общего холестерина (ОХС): исходно – 6,1 ± 0,7 ммоль/л, после лечения – 5,4 ± 0,6 ммоль/л, а также повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): исходно – 1,0 ± 0,3 ммоль/л, после лечения – 1,3 ± 0,3 ммоль/л. Патологическая инсулинорезистентность при СПЯ стимулирует гипоталамус к избыточной секреции гонадолиберина, что приводит к повышению уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и нарушению соотношения ЛГ/фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) (> 2,5) [5]. У 73% (22/30) пациенток после 3 месяцев терапии МИ и ДХИ в соотношении 40:1 (Дифертон) соотношение ЛГ/ФСГ снизилось до < 2,0 (с 3,0 ± 0,4 до 1,7 ± 0,3, p < 0,001) (рис. 2). Уровень общего тестостерона через 3 месяца терапии снизился на 32,7% (с 4,9 ± 0,7 до 3,3 ± 0,5 нмоль/л, p < 0,001) (рис. 3). Индекс свободных андрогенов нормализовался у 67% пациенток. Обсуждение Синдром поликистозных яичников включает метаболические нарушения, расстройства репродуктивной системы, проблемы сердечно-сосудистой системы, психоэмоциональные аспекты и другие факторы, взаимодействие которых определяет развитие патологии. Главными симптомами заболевания являются повышенный уровень андрогенов (определенный клиническими проявлениями либо лабораторными показателями), а также устойчивая ановуляция. СПЯ обладает социальным и медицинским значением ввиду высокой частоты обнаружения у женщин детородного возраста и считается одним из распространенных гормональных расстройств. Примерно одна из десяти женщин репродуктивного возраста сталкивается с этим заболеванием [1, 4, 6]. Хотя ожирение не относится к обязательным диагностическим признакам СПЯ, его распространенность среди пациенток с данным состоянием, согласно различным исследованиям, составляет около 45%, что значительно превышает показатели в общей популяции (около 30%). Наличие лишнего веса усиливает риск возникновения различных обменных нарушений. Комбинация СПЯ и ожирения служит мощным фактором, повышающим вероятность развития серьезных кардиометаболических проблем, таких как инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа и изменение уровня липидов в крови. Важно подчеркнуть, что такие состояния встречаются достаточно часто даже при изолированном течении СПЯ, однако их частота резко возрастает при наличии сопутствующего ожирения [7]. Инозитолы встречаются в природе в виде девяти стереоизомеров, из них наиболее распространенными считаются МИ и ДХИ, которые в соотношении 40:1 применяются для коррекции инсулинорезистентности и восстановления овуляторной функции. Их эффекты при СПЯ и ожирении реализуются через следующие механизмы: 1) коррекция инсулинорезистентности. Активация инсулинового сигналинга: МИ служит предшественником фосфоинозитидных вторичных мессенджеров (PI3K/Akt-путь), которые усиливают транслокацию GLUT-4 в клетки, повышая утилизацию глюкозы [8]. Восстановление баланса инозитолов: ДХИ регулирует синтез инозитолгликанов, участвующих в передаче сигналов инсулина в печени и мышцах. Дефицит ДХИ при СПЯ нарушает этот процесс, что усугубляет гиперинсулинемию [5, 8]; 2) снижение гиперандрогении – ингибирование стероидогенеза: МИ подавляет активность CYP17 – ключевого фермента синтеза андрогенов в тека-клетках яичников. Это снижает уровень свободного тестостерона на 30–40% [8]. Уменьшение гиперинсулинемии: инсулин влияет на выработку андрогенов через активацию IGF-1-рецепторов [9]. Нормализация инсулинорезистентности под действием Дифертона разрывает этот патологический круг [8]; 3) улучшение липидного профиля – снижение ЛПНП и ОХС: МИ активирует AMP-зависимую протеинкиназу, которая угнетает активность HMG-CoA-редуктазы – ключевого фермента синтеза холестерина [10, 11]; 4) восстановление овуляторной функции за счет нормализации соотношения ЛГ/ФСГ. Снижение гиперинсулинемии и андрогенов восстанавливает секрецию гонадолиберина, уменьшая избыточную выработку ЛГ [8]; 5) синергизм МИ и ДХИ в соотношении 40:1 обеспечивает: – дозозависимый эффект: МИ преимущественно влияет на инсулиновую сигнализацию, а ДХИ – на стероидогенез [12]; – коррекцию дефицита инозитолов: при СПЯ наблюдается дисбаланс МИ/ДХИ в фолликулярной жидкости. Дифертон восстанавливает их физиологическое соотношение, улучшая качество ооцитов [12]. Инозитолы играют ключевую роль в передаче инсулинового сигнала и регуляции стероидогенеза, что делает их перспективными для коррекции метаболических и репродуктивных нарушений при СПЯ [11, 12]. В нашем исследовании у женщин с СПЯ и ожирением прием МИ и ДХИ в соотношении 40:1 (Дифертон) корректировал дислипидемию – ключевой фактор кардиометаболического риска. Протокол исследования показывает значимое снижение ИМТ, ЛПНП и ОХС (p < 0,001), что подтверждает эффективность МИ и ДХИ в соотношении 40:1 (Дифертон) в коррекции метаболических нарушений. Повышение ЛПВП (+30%) снижает риск сердечно-сосудистых осложнений. Мио-инозитол и D-хиро-инозитол в соотношении 40:1 (Дифертон) также оказывают значимое влияние на ключевые гормональные параметры у женщин с СПЯ и ожирением. Основные эффекты включают коррекцию гиперандрогении, восстановление баланса гонадотропинов и улучшение метаболических показателей. Гиперинсулинемия активирует IGF-1-рецепторы в тека-клетках яичников, стимулируя синтез андрогенов через фермент CYP17. Мио-инозитол подавляет активность CYP17, уменьшая продукцию тестостерона. D-хиро-инозитол повышает уровень глобулина, связывающего половые гормоны, что снижает концентрацию свободного тестостерона [13]. Мио-инозитол и D-хиро-инозитол в соотношении 40:1 (Дифертон) улучшают репродуктивную функцию у женщин с СПЯ и ожирением за счет коррекции ключевых патогенетических механизмов: инсулинорезистентности, гиперандрогении и дислипидемии. Это способствует восстановлению овуляции, повышению качества ооцитов и улучшению рецептивности эндометрия, что критически важно для успеха программ ВРТ. В нашем исследовании после трехмесячной терапии зафиксировано 53,3% (16/30) клинических беременностей. Повышение частоты наступления беременности объясняется улучшением качества ооцитов и рецептивности эндометрия. В рамках метаболического прайминга использовалась биологически активная добавка к пище, содержащая мио-инозитол и D-хиро-инозитол в соотношении 40:1, а также марганец, АЛК и фолиевую кислоту. Все пять компонентов работают в синергизме, усиливая действие друг друга. Недостаточность фолиевой кислоты вызывает дефекты нервной трубки плода, занимающие 2-е место среди тяжелых врожденных аномалий с частотой 2–10 детей на 1000 беременностей во всем мире. Одной из основных причин недостатка фолатов является низкое поступление витамина с рационом питания. Согласно научным данным, ИМТ отрицательно коррелирует с уровнем фолиевой кислоты в организме женщин детородного возраста независимо от особенностей рациона, возраста, приема витаминов и количества родов. Около трети всех беременностей наступают непреднамеренно, и значительная доля будущих матерей не подозревают о своем положении в первые недели после оплодотворения. По этой причине врачи рекомендуют регулярный прием препаратов фолиевой кислоты всем женщинам репродуктивного возраста, особенно тем, кто страдает от избытка массы тела или ожирения [14]. Марганец (Mn) – эссенциальный микроэлемент, который нужен для нормального роста и развития различных тканей организма. Недостаток марганца связан с проблемами репродукции и выраженным снижением темпов роста. Оптимальное содержание ионов Mn2+ в организме играет важную роль в поддержании нормального менструального цикла, формировании соединительных тканей у беременных и развивающегося плода, обеспечении антиоксидантной защиты и реализации биологической активности железа, а также предотвращает осложнения беременности [15]. На сегодняшний день отсутствует единый стандартизированный метод лечения метаболического синдрома, однако основным направлением терапевтических мероприятий является устранение инсулинорезистентности как ключевого звена патогенеза. Количество лекарственных средств, применяемых для коррекции метаболического синдрома, ограничено. Среди них АЛК, зарекомендовавшая себя как эффективное средство при лечении диабетической нейропатии благодаря накопленным результатам научных исследований последних лет. АЛК регулирует метаболизм глюкозы независимо от инозитола, путем эндогенной АЛК, синтезируемой в митохондриях. АЛК является кофактором митохондриальных ферментных комплексов и, помимо мощного антиоксидантного действия, обеспечивает поглощение глюкозы клетками, активируя GLUT-4 подобно МИ. Эндогенный синтез АЛК происходит при участии синтазы липоевой кислоты (LASY), экспрессия которой у больных сахарным диабетом часто понижена. В результате недостаток АЛК, так же как и МИ, нарушает поступление глюкозы в клетки и индуцирует системную инсулинорезистентность. При комбинации дефектов экспрессии/синтеза эпимеразы и LASY риск развития компенсаторной гиперинсулинемии еще больше повышается. Дополнительный прием АЛК с инозитолом улучшает чувствительность к инсулину и репродуктивную функцию у женщин с СПЯ, особенно при ожирении и наследственной предрасположенности к сахарному диабету. Сочетание АЛК с МИ/ДХИ создает новую комплексную стратегию по преодолению инсулинорезистентности и ее последствий у женщин с СПЯ [16]. Помимо этого, выявлены дополнительные свойства препарата, открывающие перспективы его применения не только при поздних осложнениях диабета, но и непосредственно в терапии метаболического синдрома. В экспериментах показано, что АЛК может способствовать снижению массы тела посредством стимуляции процессов термогенеза [17]. Таким образом, сочетание МИ и ДХИ в соотношении 40:1 с АЛК, марганцем и фолиевой кислотой не только оказывает положительный эффект в рамках метаболического прайминга при СПЯ и ожирении, но и улучшает репродуктивные исходы у данной категории пациенток. Заключение Биологически активная добавка, содержащая МИ и ДХИ в соотношении 40:1 (Дифертон), демонстрирует эффективность в подготовке женщин с СПЯ и ожирением к программам ВРТ за счет: • коррекции инсулинорезистентности; • снижения гиперандрогении; • улучшения липидного профиля. Прием МИ и ДХИ в соотношении 40:1 в сочетании с марганцем, альфа-липоевой и фолиевой кислотами в течение минимум 3 месяцев может быть рекомендован для включения в клинические протоколы по подготовке к ВРТ.
Литература
1. Teede H.J., Tay C.T., Laven J.J.E. et al. Recommendations from the 2023 international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Eur. J. Endocrinol. 2023; 189 (2): G43–G64. 2. Зайдиева З.С., Уруймагова А.Т. Синдром поликистозных яичников: современные представления патогенеза, диагностики и лечения. Медицинский совет. 2021; 13: 102–111. 3. Чернуха Г.Е., Каприна Е.К., Найдукова А.А. Новые возможности коррекции нарушений функции репродуктивной системы при синдроме поликистозных яичников. Медицинский совет. 2015; 9: 34–38. 4. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Фурсенко В.А. Ожирение – угроза репродуктивного потенциала России. Ожирение и метаболизм. 2019; 16 (3): 20–28. 5. Гасиева Д.М., Шереметьева Е.В., Калашникова М.Ф. и др. Синдром поликистозных яичников: новые и перспективные варианты лечения. Проблемы эндокринологии. 2024; 70 (4): 103–113. 6. Синдром поликистозных яичников. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов, Российского общества акушеров-гинекологов. 2025. 7. D’Alterio M.N., Sigilli M., Succu A.G. et al. Pregnancy outcomes in women with polycystic ovarian syndrome. Minerva Obstet. Gynecol. 2022; 74 (1): 45–59. 8. Чернуха Г.Е., Удовиченко М.А., Найдукова А.А. Механизмы формирования инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников и терапевтические эффекты мио-инозитола. Доктор.Ру. 2019; 11 (166): 55–60. 9. Горелова И.В., Рулёв М.В., Попова П.В. Влияние ожирения на результаты вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2018; 24 (6): 39–45. 10. Zhao H., Zhang J., Cheng X. et al. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome across various tissues: an updated review of pathogenesis, evaluation, and treatment. J. Ovarian Res. 2023; 16 (1): 9. 11. Дуб Н.В., Кручинина Е.В. Маски синдрома поликистоза яичников: роль инозитолов. РМЖ. Мать и дитя. 2024; 7 (3): 205–213. 12. Пустотина О.А. Применение инозитолов при синдроме поликистозных яичников. Эффективная фармакотерапия. 2020; 16 (28): 24–34. 13. Ding H., Zhang J., Zhang F. et al. Resistance to the insulin and elevated level of androgen: a major cause of polycystic ovary syndrome. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021; 12: 741764. 14. Жиленко М.И., Котикова Н.П., Дымова А.В., Багдасарова З.З. Парадоксы фолиевой кислоты. Вопросы диетологии. 2018; 8 (2): 56–61. 15. Громова О.А., Андреева Е.Н., Торшин И.Ю. и др. Системно-биологический анализ ролей марганца в акушерстве и гинекологии: репродуктивное здоровье женщины, регуляция менструального цикла и профилактика пороков развития плода. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020; 19 (1): 103–113. 16. Пустотина О.А. Инозитол и липоевая кислота в лечении инсулинорезистентности у женщин с синдромом поликистозных яичников. Акушерство и гинекология. 2020; 12: 209–216. 17. Романцова Т.Н., Кузнецов И.С. Потенциальные возможности применения альфа-липоевой кислоты (Берлитион®300) в лечении метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм. 2009; 6 (3): 10–14.
Синдром поликистозных яичников (СПЯ) в сочетании с ожирением является ключевым фактором бесплодия, снижающим эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий. Цель: оценить эффективность прайминга на метаболические исходы у пациенток с СПЯ с применением мио-инозитола и D-хиро-инозитола в соотношении 40:1. Материал и методы. Проведено проспективное одногрупповое исследование (без контрольной группы). Оценено влияние трехмесячной терапии комбинированным препаратом Дифертон (мио-инозитол + D-хиро-инозитол) на метаболические, гормональные и репродуктивные показатели у 30 пациенток с СПЯ и ожирением (индекс массы тела ≥ 30 кг/м2 ). Результаты. После лечения зафиксировано снижение индекса массы тела на 5,3% (p < 0,001), нормализация соотношения лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон у 73% пациенток, повышение частоты клинической беременности до 53,3%. Заключение. У метаболически отягощенных пациенток с СПЯ рекомендовано компенсировать показатели метаболического синдрома для улучшения репродуктивных исходов. Результаты подтверждают целесообразность включения мио-инозитола и D-хиро-инозитола в соотношении 40:1 в прегравидарную подготовку.
Введение
Синдром поликистозных яичников (СПЯ) – полигенное эндокринное расстройство, обусловленное как генетическими, так и эпигенетическими факторами. Клиническая картина, диагностика, тактика лечения заболевания различаются в зависимости от периода жизни женщины. СПЯ имеет комплекс репродуктивных, метаболических и психологических особенностей [1]. Эта патология встречается у 15–20% женщин репродуктивного возраста и ассоциирована с гиперандрогенией, ановуляцией и инсулинорезистентностью [2, 3]. Ожирение представляет собой хроническое заболевание, имеющее множество причин. От избыточного веса страдают 30–60% женщин детородного возраста, а 25– 27% подвержены ожирению. Часто оно сочетается с СПЯ, встречающимся примерно у одной из десяти пациенток репродуктивного возраста. Совместное течение этих патологий повышает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений и нарушений обмена веществ, включая преддиабетическое состояние, сахарный диабет 2-го типа и изменения липидного профиля крови. Снижение веса у данной категории пациенток является важным элементом комплексного лечения, способствующим улучшению фертильной функции организма [4]. В последние годы возрос интерес научного сообщества к применению инозитолов при СПЯ. После публикации первого международного консенсуса о роли инозитолов в акушерстве и гинекологии в 2015 г. произошел значительный прогресс в экспериментальных и клинических исследованиях биохимической и физиологической активности основных стереоизомеров инозитола – мио-инозитола (МИ) и D-хиро-инозитола (ДХИ) – и их терапевтических возможностей не только в акушерскогинекологической практике (в частности, при бесплодии), но и в эндокринологии. Цель исследования – оценить эффективность прайминга на метаболические исходы у пациенток с СПЯ с применением МИ и ДХИ в соотношении 40:1. Материал и методы В период с декабря 2024 г. по февраль 2025 г. на базе клиники репродуктивных технологий «Plan B» (Москва) проведено исследование, в котором приняли участие 30 пациенток с СПЯ (средний возраст – 30,2 ± 2,6 года). Критерии включения: возраст от 18 до 35 лет, СПЯ, ожирение (индекс массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2 ), планирование программы экстракорпорального оплодотворения/ интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов, отсутствие применения гормональных препаратов. Критерии исключения: возраст до 18 лет, а также старше 35 лет, сахарный диабет 2-го типа, патология щитовидной железы, прием метформина/глитазонов за 6 месяцев до исследования, наличие оперативных вмешательств на матке и яичниках. Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. В ходе исследования проведены сбор и анализ общего и гинекологического анамнеза, гинекологический осмотр, инструментальное обследование (ультразвуковое исследование), исследование липидного и гормонального профиля всех пациенток. После обследования всем пациенткам были назначены: Дифертон в капсулах 1127,6 мг/сут (1100 мг МИ + 27,6 мг ДХИ + 600 мкг фолиевой кислоты + 75 мг альфа-липоевой кислоты (АЛК) + 5 мг марганца) перорально по 2 капсулы в сутки в течение 3 месяцев; гипокалорийная диета (1800 ккал/сут); умеренная физическая активность (150 минут в неделю). Через 3 месяца после лечения проводили повторный осмотр, исследование липидного и гормонального профиля. Все экспериментальные данные обрабатывали с использованием программы GraphPadPrism 5.0. Анализ соответствия признака закону нормального распределения выполняли с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Сравнение независимых переменных в двух выборках осуществляли непараметрическим методом с применением критерия Манна–Уитни. Критерием значимости при статистических расчетах в данной работе считали значение показателя вероятности ошибки (p) не более 5%, то есть p ≤ 0,05. Результаты Исходно средний ИМТ составил 33,8 ± 1,9 кг/м2 , через 3 месяца после лечения – 32,0 ± 1,7 кг/м2 (р < 0,001), что говорит о снижении на 1,5–2,5 кг/м2 у 90% пациенток. На рисунке 1 представлены результаты исследования липидного профиля пациенток до лечения и через 3 месяца терапии. Отмечено снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП): исходно – 4,2 ± 0,5 ммоль/л, после лечения – 3,6 ± 0,4 ммоль/л, общего холестерина (ОХС): исходно – 6,1 ± 0,7 ммоль/л, после лечения – 5,4 ± 0,6 ммоль/л, а также повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): исходно – 1,0 ± 0,3 ммоль/л, после лечения – 1,3 ± 0,3 ммоль/л. Патологическая инсулинорезистентность при СПЯ стимулирует гипоталамус к избыточной секреции гонадолиберина, что приводит к повышению уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и нарушению соотношения ЛГ/фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) (> 2,5) [5]. У 73% (22/30) пациенток после 3 месяцев терапии МИ и ДХИ в соотношении 40:1 (Дифертон) соотношение ЛГ/ФСГ снизилось до < 2,0 (с 3,0 ± 0,4 до 1,7 ± 0,3, p < 0,001) (рис. 2). Уровень общего тестостерона через 3 месяца терапии снизился на 32,7% (с 4,9 ± 0,7 до 3,3 ± 0,5 нмоль/л, p < 0,001) (рис. 3). Индекс свободных андрогенов нормализовался у 67% пациенток. Обсуждение Синдром поликистозных яичников включает метаболические нарушения, расстройства репродуктивной системы, проблемы сердечно-сосудистой системы, психоэмоциональные аспекты и другие факторы, взаимодействие которых определяет развитие патологии. Главными симптомами заболевания являются повышенный уровень андрогенов (определенный клиническими проявлениями либо лабораторными показателями), а также устойчивая ановуляция. СПЯ обладает социальным и медицинским значением ввиду высокой частоты обнаружения у женщин детородного возраста и считается одним из распространенных гормональных расстройств. Примерно одна из десяти женщин репродуктивного возраста сталкивается с этим заболеванием [1, 4, 6]. Хотя ожирение не относится к обязательным диагностическим признакам СПЯ, его распространенность среди пациенток с данным состоянием, согласно различным исследованиям, составляет около 45%, что значительно превышает показатели в общей популяции (около 30%). Наличие лишнего веса усиливает риск возникновения различных обменных нарушений. Комбинация СПЯ и ожирения служит мощным фактором, повышающим вероятность развития серьезных кардиометаболических проблем, таких как инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа и изменение уровня липидов в крови. Важно подчеркнуть, что такие состояния встречаются достаточно часто даже при изолированном течении СПЯ, однако их частота резко возрастает при наличии сопутствующего ожирения [7]. Инозитолы встречаются в природе в виде девяти стереоизомеров, из них наиболее распространенными считаются МИ и ДХИ, которые в соотношении 40:1 применяются для коррекции инсулинорезистентности и восстановления овуляторной функции. Их эффекты при СПЯ и ожирении реализуются через следующие механизмы: 1) коррекция инсулинорезистентности. Активация инсулинового сигналинга: МИ служит предшественником фосфоинозитидных вторичных мессенджеров (PI3K/Akt-путь), которые усиливают транслокацию GLUT-4 в клетки, повышая утилизацию глюкозы [8]. Восстановление баланса инозитолов: ДХИ регулирует синтез инозитолгликанов, участвующих в передаче сигналов инсулина в печени и мышцах. Дефицит ДХИ при СПЯ нарушает этот процесс, что усугубляет гиперинсулинемию [5, 8]; 2) снижение гиперандрогении – ингибирование стероидогенеза: МИ подавляет активность CYP17 – ключевого фермента синтеза андрогенов в тека-клетках яичников. Это снижает уровень свободного тестостерона на 30–40% [8]. Уменьшение гиперинсулинемии: инсулин влияет на выработку андрогенов через активацию IGF-1-рецепторов [9]. Нормализация инсулинорезистентности под действием Дифертона разрывает этот патологический круг [8]; 3) улучшение липидного профиля – снижение ЛПНП и ОХС: МИ активирует AMP-зависимую протеинкиназу, которая угнетает активность HMG-CoA-редуктазы – ключевого фермента синтеза холестерина [10, 11]; 4) восстановление овуляторной функции за счет нормализации соотношения ЛГ/ФСГ. Снижение гиперинсулинемии и андрогенов восстанавливает секрецию гонадолиберина, уменьшая избыточную выработку ЛГ [8]; 5) синергизм МИ и ДХИ в соотношении 40:1 обеспечивает: – дозозависимый эффект: МИ преимущественно влияет на инсулиновую сигнализацию, а ДХИ – на стероидогенез [12]; – коррекцию дефицита инозитолов: при СПЯ наблюдается дисбаланс МИ/ДХИ в фолликулярной жидкости. Дифертон восстанавливает их физиологическое соотношение, улучшая качество ооцитов [12]. Инозитолы играют ключевую роль в передаче инсулинового сигнала и регуляции стероидогенеза, что делает их перспективными для коррекции метаболических и репродуктивных нарушений при СПЯ [11, 12]. В нашем исследовании у женщин с СПЯ и ожирением прием МИ и ДХИ в соотношении 40:1 (Дифертон) корректировал дислипидемию – ключевой фактор кардиометаболического риска. Протокол исследования показывает значимое снижение ИМТ, ЛПНП и ОХС (p < 0,001), что подтверждает эффективность МИ и ДХИ в соотношении 40:1 (Дифертон) в коррекции метаболических нарушений. Повышение ЛПВП (+30%) снижает риск сердечно-сосудистых осложнений. Мио-инозитол и D-хиро-инозитол в соотношении 40:1 (Дифертон) также оказывают значимое влияние на ключевые гормональные параметры у женщин с СПЯ и ожирением. Основные эффекты включают коррекцию гиперандрогении, восстановление баланса гонадотропинов и улучшение метаболических показателей. Гиперинсулинемия активирует IGF-1-рецепторы в тека-клетках яичников, стимулируя синтез андрогенов через фермент CYP17. Мио-инозитол подавляет активность CYP17, уменьшая продукцию тестостерона. D-хиро-инозитол повышает уровень глобулина, связывающего половые гормоны, что снижает концентрацию свободного тестостерона [13]. Мио-инозитол и D-хиро-инозитол в соотношении 40:1 (Дифертон) улучшают репродуктивную функцию у женщин с СПЯ и ожирением за счет коррекции ключевых патогенетических механизмов: инсулинорезистентности, гиперандрогении и дислипидемии. Это способствует восстановлению овуляции, повышению качества ооцитов и улучшению рецептивности эндометрия, что критически важно для успеха программ ВРТ. В нашем исследовании после трехмесячной терапии зафиксировано 53,3% (16/30) клинических беременностей. Повышение частоты наступления беременности объясняется улучшением качества ооцитов и рецептивности эндометрия. В рамках метаболического прайминга использовалась биологически активная добавка к пище, содержащая мио-инозитол и D-хиро-инозитол в соотношении 40:1, а также марганец, АЛК и фолиевую кислоту. Все пять компонентов работают в синергизме, усиливая действие друг друга. Недостаточность фолиевой кислоты вызывает дефекты нервной трубки плода, занимающие 2-е место среди тяжелых врожденных аномалий с частотой 2–10 детей на 1000 беременностей во всем мире. Одной из основных причин недостатка фолатов является низкое поступление витамина с рационом питания. Согласно научным данным, ИМТ отрицательно коррелирует с уровнем фолиевой кислоты в организме женщин детородного возраста независимо от особенностей рациона, возраста, приема витаминов и количества родов. Около трети всех беременностей наступают непреднамеренно, и значительная доля будущих матерей не подозревают о своем положении в первые недели после оплодотворения. По этой причине врачи рекомендуют регулярный прием препаратов фолиевой кислоты всем женщинам репродуктивного возраста, особенно тем, кто страдает от избытка массы тела или ожирения [14]. Марганец (Mn) – эссенциальный микроэлемент, который нужен для нормального роста и развития различных тканей организма. Недостаток марганца связан с проблемами репродукции и выраженным снижением темпов роста. Оптимальное содержание ионов Mn2+ в организме играет важную роль в поддержании нормального менструального цикла, формировании соединительных тканей у беременных и развивающегося плода, обеспечении антиоксидантной защиты и реализации биологической активности железа, а также предотвращает осложнения беременности [15]. На сегодняшний день отсутствует единый стандартизированный метод лечения метаболического синдрома, однако основным направлением терапевтических мероприятий является устранение инсулинорезистентности как ключевого звена патогенеза. Количество лекарственных средств, применяемых для коррекции метаболического синдрома, ограничено. Среди них АЛК, зарекомендовавшая себя как эффективное средство при лечении диабетической нейропатии благодаря накопленным результатам научных исследований последних лет. АЛК регулирует метаболизм глюкозы независимо от инозитола, путем эндогенной АЛК, синтезируемой в митохондриях. АЛК является кофактором митохондриальных ферментных комплексов и, помимо мощного антиоксидантного действия, обеспечивает поглощение глюкозы клетками, активируя GLUT-4 подобно МИ. Эндогенный синтез АЛК происходит при участии синтазы липоевой кислоты (LASY), экспрессия которой у больных сахарным диабетом часто понижена. В результате недостаток АЛК, так же как и МИ, нарушает поступление глюкозы в клетки и индуцирует системную инсулинорезистентность. При комбинации дефектов экспрессии/синтеза эпимеразы и LASY риск развития компенсаторной гиперинсулинемии еще больше повышается. Дополнительный прием АЛК с инозитолом улучшает чувствительность к инсулину и репродуктивную функцию у женщин с СПЯ, особенно при ожирении и наследственной предрасположенности к сахарному диабету. Сочетание АЛК с МИ/ДХИ создает новую комплексную стратегию по преодолению инсулинорезистентности и ее последствий у женщин с СПЯ [16]. Помимо этого, выявлены дополнительные свойства препарата, открывающие перспективы его применения не только при поздних осложнениях диабета, но и непосредственно в терапии метаболического синдрома. В экспериментах показано, что АЛК может способствовать снижению массы тела посредством стимуляции процессов термогенеза [17]. Таким образом, сочетание МИ и ДХИ в соотношении 40:1 с АЛК, марганцем и фолиевой кислотой не только оказывает положительный эффект в рамках метаболического прайминга при СПЯ и ожирении, но и улучшает репродуктивные исходы у данной категории пациенток. Заключение Биологически активная добавка, содержащая МИ и ДХИ в соотношении 40:1 (Дифертон), демонстрирует эффективность в подготовке женщин с СПЯ и ожирением к программам ВРТ за счет: • коррекции инсулинорезистентности; • снижения гиперандрогении; • улучшения липидного профиля. Прием МИ и ДХИ в соотношении 40:1 в сочетании с марганцем, альфа-липоевой и фолиевой кислотами в течение минимум 3 месяцев может быть рекомендован для включения в клинические протоколы по подготовке к ВРТ.
Литература
1. Teede H.J., Tay C.T., Laven J.J.E. et al. Recommendations from the 2023 international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Eur. J. Endocrinol. 2023; 189 (2): G43–G64. 2. Зайдиева З.С., Уруймагова А.Т. Синдром поликистозных яичников: современные представления патогенеза, диагностики и лечения. Медицинский совет. 2021; 13: 102–111. 3. Чернуха Г.Е., Каприна Е.К., Найдукова А.А. Новые возможности коррекции нарушений функции репродуктивной системы при синдроме поликистозных яичников. Медицинский совет. 2015; 9: 34–38. 4. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Фурсенко В.А. Ожирение – угроза репродуктивного потенциала России. Ожирение и метаболизм. 2019; 16 (3): 20–28. 5. Гасиева Д.М., Шереметьева Е.В., Калашникова М.Ф. и др. Синдром поликистозных яичников: новые и перспективные варианты лечения. Проблемы эндокринологии. 2024; 70 (4): 103–113. 6. Синдром поликистозных яичников. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов, Российского общества акушеров-гинекологов. 2025. 7. D’Alterio M.N., Sigilli M., Succu A.G. et al. Pregnancy outcomes in women with polycystic ovarian syndrome. Minerva Obstet. Gynecol. 2022; 74 (1): 45–59. 8. Чернуха Г.Е., Удовиченко М.А., Найдукова А.А. Механизмы формирования инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников и терапевтические эффекты мио-инозитола. Доктор.Ру. 2019; 11 (166): 55–60. 9. Горелова И.В., Рулёв М.В., Попова П.В. Влияние ожирения на результаты вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2018; 24 (6): 39–45. 10. Zhao H., Zhang J., Cheng X. et al. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome across various tissues: an updated review of pathogenesis, evaluation, and treatment. J. Ovarian Res. 2023; 16 (1): 9. 11. Дуб Н.В., Кручинина Е.В. Маски синдрома поликистоза яичников: роль инозитолов. РМЖ. Мать и дитя. 2024; 7 (3): 205–213. 12. Пустотина О.А. Применение инозитолов при синдроме поликистозных яичников. Эффективная фармакотерапия. 2020; 16 (28): 24–34. 13. Ding H., Zhang J., Zhang F. et al. Resistance to the insulin and elevated level of androgen: a major cause of polycystic ovary syndrome. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021; 12: 741764. 14. Жиленко М.И., Котикова Н.П., Дымова А.В., Багдасарова З.З. Парадоксы фолиевой кислоты. Вопросы диетологии. 2018; 8 (2): 56–61. 15. Громова О.А., Андреева Е.Н., Торшин И.Ю. и др. Системно-биологический анализ ролей марганца в акушерстве и гинекологии: репродуктивное здоровье женщины, регуляция менструального цикла и профилактика пороков развития плода. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020; 19 (1): 103–113. 16. Пустотина О.А. Инозитол и липоевая кислота в лечении инсулинорезистентности у женщин с синдромом поликистозных яичников. Акушерство и гинекология. 2020; 12: 209–216. 17. Романцова Т.Н., Кузнецов И.С. Потенциальные возможности применения альфа-липоевой кислоты (Берлитион®300) в лечении метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм. 2009; 6 (3): 10–14.
