Доброхотова Ю.Э., Лапина И.А., Аллахвердиева А.Р. Современные подходы к удалению эндометриальных полипов: клинический анализ и репродуктивные перспективы. Актуальные вопросы женского здоровья. 2025; 1: 40–46. DOI 10.46393/2713122Х_2025_40–46
Резюме
Эндометриальные полипы являются одной из распространенных причин нарушений фертильности и менструального цикла у женщин репродуктивного возраста. Их удаление способствует улучшению репродуктивных исходов, однако выбор метода хирургического лечения остается актуальной темой научных исследований. Традиционные методы, такие как биполярная резекция и диагностическое выскабливание, имеют ряд ограничений, включая риск рецидивов и повреждение эндометриального слоя. В связи с этим все большее внимание уделяется использованию тулиевого лазера, характеризующегося высокой точностью воздействия и минимальным травмированием окружающих тканей. Цель исследования – оценить эффективность различных методов хирургического удаления эндометриальных полипов (тулиевый лазер, биполярная резекция и диагностическое выскабливание) и их влияние на последующие репродуктивные исходы у женщин фертильного возраста. Материал и методы. В исследовании приняли участие 80 пациенток с диагностированными эндометриальными полипами, разделенные на три группы в зависимости от метода лечения. Анализировались частота рецидивов, интраоперационная кровопотеря, сроки восстановления эндометрия и частота наступления беременности в течение 12 месяцев наблюдения. Результаты. Тулиевый лазер продемонстрировал наименьшую частоту рецидивов (3,3%) по сравнению с биполярной резекцией (6,7%) и диагностическим выскабливанием (15%). Интраоперационная кровопотеря при использовании тулиевого лазера была минимальной, что способствовало более быстрому восстановлению эндометрия. Частота наступления беременности оказалась наибольшей в группе пациенток, прошедших лазерное лечение. Однако влияние методов на долгосрочные репродуктивные показатели требует дальнейшего изучения, поскольку в настоящее время исследований по этой теме крайне мало. Заключение. Тулиевый лазер показал высокую эффективность в лечении эндометриальных полипов, обеспечивая минимальную травматизацию тканей, низкую частоту рецидивов и улучшенные репродуктивные исходы. Однако требуется дальнейшее исследование для подтверждения его преимуществ в долгосрочной перспективе.
Эндометриальные полипы (ЭП) являются причиной аномальных маточных кровотечений и бесплодия, встречаются у 7,8–34,9% женщин, а также у 15– 24% пациенток с бесплодием [1, 2]. Международные данные также свидетельствуют о высокой распространенности ЭП. Согласно обзору мировых и отечественных клинических рекомендаций, полипы эндометрия поражают в среднем 7,8% женщин во всем мире, однако регистрируемая заболеваемость варьирует в широких пределах и зависит от изучаемой когорты и применяемого диагностического метода [3]. Частота рецидивов ЭП после оперативного лечения варьирует от 3,9 до 59,9%, составляя в среднем около 18%. Считается, что случаи повторного возникновения заболевания связаны с нерадикальным удалением сосудистой ножки ЭП [4, 5]. Однако, несмотря на частое выявление ЭП в клинической практике, ряд вопросов, связанных с происхождением (воспалительным, дисэндокринным, генетическим, ятрогенным), прогностической значимостью и необходимостью удаления, по-прежнему недостаточно изучен [6–8]. ЭП подразделяются на макрополипы (обнаруживаемые при трансвагинальном ультразвуковом исследовании (ТВУЗИ)) и микрополипы (размером 1–2 мм, визуализируемые при гистероскопии). Считается, что микрополипы часто сопутствуют хроническому эндометриту [9] и эффективно лечатся с помощью антибиотикотерапии [10]. Антибиотикотерапия также демонстрирует значительное (на 65%) повышение частоты наступления беременности при применении методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [11–13]. В то же время у большинства пациенток с макрополипами развивается эндометрит, и сообщается, что проведение полипэктомии улучшает состояние эндометрия и течение эндометрита [1]. Кроме того, согласно исследованиям N.N. Varasteh и соавт., а также S. Preutthipan и Y. Hierabutya, частота наступления беременности после удаления макрополипов варьирует от 23 до 65%, что свидетельствует о потенциальном повышении вероятности наступления беременности после хирургического вмешательства [14, 15]. Однако метод гистерорезектоскопической полипэктомии имеет определенные ограничения, такие как высокая требовательность к навыкам оператора, необходимость достаточного расширения цервикального канала и значительные затраты на оборудование. Тем не менее с точки зрения повышения частоты наступления беременности данный метод демонстрирует значительный терапевтический эффект. Проведение гистероскопии перед экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО) рассматривается как потенциальный способ улучшения репродуктивных исходов [16]. В частности, выполнение гистероскопии в цикле, предшествующем стимуляции яичников, может улучшить результаты ЭКО у пациенток с нормальными показателями трансвагинального УЗИ и без клинических симптомов. Маточные аномалии могут оказывать негативное влияние на частоту выкидышей вследствие неблагоприятных условий для имплантации и нарушения среды развития плода. Р. De Franciscis и соавт. показали, что проведение адекватного хирургического вмешательства на матке способствует повышению частоты наступления беременности и благоприятных исходов родов [17]. В связи с этим минимально инвазивные хирургические вмешательства рассматриваются как эффективный способ улучшения исходов программ ЭКО и повышения частоты наступления спонтанной беременности без использования методов ВРТ [18]. Современные хирургические методики становятся все более минимально инвазивными, что подтверждает их относительную эффективность и безопасность [19]. Следовательно, хирургическое вмешательство следует рассматривать как возможный подход для улучшения репродуктивных исходов при наличии органических нарушений, вызывающих бесплодие. Бесплодие нередко обусловлено патологическими состояниями матки или яичников, которые зачастую протекают без явных клинических проявлений. Аномалии могут быть обнаружены только во время обследования по поводу бесплодия. Частота выявления скрытых внутриматочных патологий при гистероскопии у пациенток без симптомов, проходящих обследование перед применением методов ВРТ, достигает 50%, что подчеркивает важность ранней диагностики [20–22]. Несмотря на то что по данным научной литературы существует связь между полипэктомией и исходами программ ЭКО, количество исследований, сравнивающих методы удаления полипов и их влияние на частоту наступления беременности, остается ограниченным. В связи с этим целью нашего исследования явилась оценка эффективности и безопасности применения тулиевого лазера при полипэктомии у пациенток репродуктивного возраста. Тулиевый лазер с длиной волны около 1940 нм обладает уникальными физическими характеристиками, которые делают его эффективным инструментом для широкого применения в медицине. Длина волны лазера совпадает с пиком поглощения волны в тканях, что обеспечивает минимальную глубину проникновения излучения (менее 0,2 мм). Это позволяет производить высокоточные разрезы с минимальным термическим повреждением окружающих тканей и снижает риск развития рубцовых изменений [23, 24]. Еще одним значительным преимуществом тулиевого лазера является высокая эффективность преобразования энергии, достигающая 60%. Это обеспечивает стабильную работу лазера как в непрерывном, так и в импульсном режиме, что расширяет возможности его применения. Кроме того, лазер демонстрирует превосходный гемостатический эффект за счет коагуляции сосудов во время воздействия, что улучшает визуализацию операционного поля и минимизирует кровопотерю [25]. Данные свойства тулиевого лазера сделали его незаменимым инструментом в хирургии мягких тканей, включая урологию, где он активно используется для удаления гиперплазированной ткани и лечения стриктур [23, 25]. Однако возможности применения тулиевого лазера не ограничиваются урологией. Его физические характеристики позволяют рассматривать этот метод как перспективный инструмент в гинекологической практике, в частности для удаления ЭП. Предполагается, что благодаря высокой точности, минимальному термическому воздействию и эффективному гемостазу тулиевый лазер может быть перспективным методом для удаления полипов эндометрия, потенциально сохраняя целостность окружающих тканей. Это особенно актуально для женщин репродуктивного возраста, так как использование тулиевого лазера, возможно, способствует сохранению нормальной функции эндометрия, снижению риска рубцовых изменений и может повышать вероятность успешной имплантации плодного яйца. Материал и методы Проведено ретроспективное когортное обсервационное исследование на базе Клинической больницы МЕДСИ № 2 в период с декабря 2023 г. по декабрь 2024 г. В исследование включены 80 женщин с диагностированными ЭП, разделенные на три группы в зависимости от метода лечения (рис. 1). Пациентки были направлены на лечение после подтверждения диагноза с использованием ТВУЗИ и, при необходимости, гистеросонографии. Все операции проводились квалифицированными гинекологами с большим опытом выполнения гистероскопических вмешательств. Критерии включения: возраст от 20 до 36 лет; наличие ЭП, подтвержденного ТВУЗИ; отсутствие сопутствующих патологий полости матки и придатков; планирование беременности в будущем. Критерии исключения: возраст менее 20 лет или старше 36 лет; наличие миомы матки, гиперплазии эндометрия, эндометриоза; злокачественные новообразования органов малого таза; тяжелые соматические заболевания; предыдущие операции на матке в течение последних 6 месяцев. Методы лечения. Группа тулиевого лазера (n = 30): применяли тулиевый волоконный лазер FiberLase U3 (1,94 мкм, 40 Вт) с использованием лазерного волокна диаметром 150 мкм. Полипы удаляли методом энуклеации с коагуляцией основания под контролем гибкого гистероскопа (Karl Storz, 5 мм, 30°). Группа биполярной резекции (n = 30): использовали гистерорезектоскоп Karl Storz (9 мм, 30°) с биполярной резектоскопической петлей. Резекцию выполняли с электрохирургической коагуляцией сосудистой ножки полипа (60 Вт – резекция, 40 Вт – коагуляция). Контрольная группа (n = 20): выполняли диагностическое выскабливание эндометрия под контролем жесткого гистероскопа, после визуализации полипа. Во всех группах процедуры проводили в ранней пролиферативной фазе цикла под внутривенной седацией. Для расширения полости матки использовали физиологический раствор с давлением 100–120 мм рт. ст. (Endomat, Karl Storz). Фиксировали время операции, наличие осложнений (боль, кровотечение), целостность удаления полипа и качество образцов тканей. Пациенток наблюдали в течение 12 месяцев после вмешательства. Основные конечные точки включали частоту наступления беременности (естественным путем и после ЭКО), среднее время до наступления беременности, частоту выкидышей, частоту рождения живого ребенка, частоту рецидивов (оценивалась с использованием ТВУЗИ через 6 месяцев). Данные анализировали с использованием SPSS Statistics версии 25.0. Нормальность распределения оценивали с помощью критерия Шапиро–Уилка. Для количественных переменных применяли t-критерий Стьюдента, для качественных переменных – точный критерий Фишера или χ² Пирсона. Дисперсионный анализ (ANOVA) применяли для сравнения средних значений групп и определения, являются ли наблюдаемые различия статистически значимыми или случайными. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Настоящее исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено этическим комитетом Клинической больницы МЕДСИ № 2 (протокол № 2024-001). Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных. Результаты В результате проведенного исследования, включившего 80 пациенток с диагностированными ЭП, была выполнена сравнительная оценка эффективности различных методов лечения, а именно использования тулиевого лазера, биполярной резекции и наблюдения в контрольной группе. Демографические и клинические характеристики пациенток, такие как возраст, индекс массы тела (ИМТ), длительность менструального цикла и паритет, были однородны во всех трех группах, что подтверждено отсутствием статистически значимых различий (p > 0,05) (таблица). Средняя продолжительность операции в контрольной группе составила 9,0 ± 1,5 минуты (p < 0,01), что было значительно короче по сравнению с группой тулиевого лазера (11,0 ± 1,8 минуты, p < 0,01) и группой биполярной резекции (15,0 ± 2,0 минуты, p < 0,01). Объем интраоперационной кровопотери в группе тулиевого лазера оказался минимальным (в среднем 28,5 мл), превосходя показатели группы биполярной резекции (35,2 мл) и контрольной группы (39,7 мл, p < 0,01). Эти данные подтверждают, что применение тулиевого лазера характеризуется высокой точностью и минимальной травматизацией тканей. Частота рецидивов ЭП составила 3,3% в группе тулиевого лазера, 6,7% в группе биполярной резекции и 15% в контрольной группе, что подтверждает долгосрочные преимущества инновационного метода (рис. 2). Качество полученных образцов тканей для гистологического исследования, проведенного с целью морфологической верификации удаленных ЭП, было высоким во всех группах, что свидетельствует о сохранении их целостности и диагностической ценности независимо от выбранного метода лечения. Важным аспектом исследования стало изучение влияния методов лечения на фертильность. В группе тулиевого лазера в течение года наблюдения беременность наступила у 40% пациенток, что значительно превосходило показатели в группе биполярной резекции (33,3%) и контрольной группе (25%) (рис. 3, 4). Среднее время до наступления беременности оказалось наименьшим в группе тулиевого лазера (5,3 ± 1,1 месяца), что подчеркивает потенциал данного метода в восстановлении менструальной функции как важного показателя репродуктивного здоровья. Следует отметить, что одна пациентка группы тулиевого лазера и две пациентки группы биполярной резекции, у которых беременность наступила с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО), столкнулись с мужским фактором бесплодия, что подчеркивает важность комплексного подхода к лечению (рис. 5). К концу года наблюдения родоразрешение произошло у 3 пациенток (11,5% от общего числа забеременевших), причем все роды были самопроизвольными, что подчеркивает безопасность проведенного лечения для последующего естественного родоразрешения. При этом среднее время до наступления беременности в данной подгруппе составило 3 месяца, что свидетельствует о раннем восстановлении фертильности после проведенного лечения. Остальные пациентки продолжали наблюдение, включая тех, кто планировал беременность в будущем. Таким образом, результаты данного исследования демонстрируют, что применение тулиевого лазера для удаления ЭП обладает значительными преимуществами по сравнению с другими методами лечения. Этот метод обеспечивает более короткую продолжительность операции, минимальную кровопотерю, отсутствие осложнений, низкую частоту рецидивов и высокую эффективность в восстановлении менструальной функции. Тулиевый лазер заслуживает дальнейшего изучения и широкого внедрения в клиническую практику, особенно у пациенток, планирующих беременность, учитывая также низкую частоту выкидышей и высокий уровень безопасности для последующей беременности. Обсуждение Результаты нашего исследования подтверждают эффективность и безопасность тулиевого лазера при лечении ЭП у женщин репродуктивного возраста. Анализируя основные показатели, можно выделить несколько ключевых аспектов. Во-первых, применение тулиевого лазера привело к значительному сокращению интраоперационной кровопотери по сравнению с традиционными методами лечения (биполярная резекция и диагностическое выскабливание под визуальным контролем). Это связано с его уникальными физическими свойствами, включая минимальную глубину проникновения излучения и выраженный гемостатический эффект. Снижение кровопотери не только улучшает непосредственное состояние пациенток, но и способствует более быстрому восстановлению эндометрия, что имеет критическое значение для последующей имплантации эмбриона. Во-вторых, частота рецидивов после удаления полипов с использованием тулиевого лазера была наименьшей (3,3%) по сравнению с другими методами (6,7 и 15% в группах биполярной резекции и контроля соответственно). Это свидетельствует о высокой точности лазерного воздействия и полном удалении сосудистой ножки полипа, что минимизирует риск его повторного роста. Данный аспект подтверждает целесообразность использования лазерной технологии как метода выбора при лечении ЭП. Эндометриальные полипы – это относительно частое расстройство, связанное с бесплодием, что было продемонстрировано в работе А. Vitagliano и соавт., обнаруживших связь между хроническим эндометритом и ЭП [26]. Полипэктомия часто выполняется в случаях, когда небольшие полипы подозреваются в нарушении имплантации. В исследовании K. Kuroda и соавт. показано, что гистероскопическое удаление полипов способствует улучшению репродуктивных исходов, особенно при сочетании с антибиотикотерапией [13]. Ранее процедура проводилась без визуального контроля под наркозом с использованием плацентарных щипцов или кюреток, а также гистероскопически с применением резектоскопа для удаления крупных полипов. Однако обе процедуры требуют анестезии и являются обременительными для пациенток. Кроме того, при эндометриальном выскабливании без визуального контроля часто повреждаются нормальные ткани эндометрия вокруг полипа, что в некоторых случаях может приводить к бесплодию из-за истончения эндометрия и последующего нарушения имплантации эмбриона. В. Lin и соавт. продемонстрировали, что полипэктомия с использованием петли минимально воздействует на ткань эндометрия, сохраняя его структуру и снижая риск повреждения нормальной ткани [27]. Дополнительно в рамках нашего исследования мы также изучили рецептивность эндометрия у пациенток с ЭП до и после полипэктомии с использованием трех различных методов хирургического удаления. Важно отметить, что в настоящее время существует крайне мало исследований, посвященных изучению рецептивности эндометрия и влиянию различных методов лечения на ее показатели. Оценка рецептивности эндометрия – ключевой аспект для точного понимания влияния данных методов на фертильность. Однако на данный момент результаты являются предварительными, и требуется дальнейшее изучение, чтобы сделать окончательные выводы о влиянии каждого метода на рецептивность эндометрия и репродуктивные исходы. Недостаток данных в этой области подчеркивает необходимость проведения дополнительных исследований, направленных на оценку оптимальных стратегий лечения и их влияния на последующие репродуктивные исходы. Будущие результаты исследования дадут более точное представление о патофизиологических изменениях, происходящих в эндометрии до и после вмешательства, и помогут в разработке индивидуализированных подходов к лечению пациенток, планирующих беременность. Кроме того, отмечено, что у пациенток, перенесших полипэктомию с применением тулиевого лазера, отсутствовали осложнения, такие как выраженная боль, выраженные спайки и значительное изменение структуры эндометрия. Это подтверждает безопасность метода и его преимущество перед традиционными методами. Наше исследование имело определенные ограничения. В выборку вошло всего 80 пациенток, что может ограничивать возможность обобщения полученных данных. Кроме того, продолжительность наблюдения составила 12 месяцев, что недостаточно для оценки долгосрочных последствий. В дальнейшем требуется проведение многоцентровых исследований с бóльшим количеством участниц и длительным периодом наблюдения. Заключение На основании проведенного исследования можно сделать вывод, что применение тулиевого лазера для лечения ЭП является перспективным направлением современной гинекологической хирургии. По сравнению с традиционными методами данный подход обеспечивает более низкую частоту рецидивов, минимальную травматизацию эндометрия и лучшую репродуктивную перспективу у женщин с бесплодием. Высокая точность лазерного воздействия, минимальное термическое повреждение тканей и выраженный гемостатический эффект делают тулиевый лазер предпочтительным методом лечения ЭП, особенно у пациенток, планирующих беременность. Дальнейшие исследования должны быть направлены на расширение клинического опыта и подтверждение полученных данных на бóльших когортах пациенток, а также на изучение возможных механизмов влияния лазерной терапии на регенерацию эндометрия и имплантацию эмбриона.
Литература
1. Shokeir T.A., Shalan H.M., El-Shafei M.M. Significance of endometrial polyps detected hysteroscopically in eumenorrheic infertile women. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2004; 30: 84–89. 2. Fagioli R., Vitagliano A., Carugno J. et al. Hysteroscopy in postmenopause: from diagnosis to the management of intrauterine pathologies. Climacteric. 2020; 23: 360–368. 3. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Пойманова О.Ф., Муллина И.А. Обзор мировых и отечественных клинических рекомендаций по менеджменту пациенток с полипами эндометрия. Гинекология. 2022; 24 (5): 427–431. 4. Kanthi J.M., Remadevi C., Sumathy S. et al. Clinical study of endometrial polyp and role of diagnostic hysteroscopy and blind avulsion of polyp. J. Clin. Diagn. Res. 2016; 10 (6): QC01–QC04. 5. Yang J.-H., Chen C.-D., Chen S.-U. et al. Factors influencing the recurrence potential of benign endometrial polyps after hysteroscopic polypectomy. PLoS One. 2015; 10 (12): e0144857. 6. Kosei N., Zakharenko N., Herman D. Endometrial polyps in women of reproductive age: clinical and pathogenetic variations. Georgian Med. New. 2017; 273: 16–22. 7. Cicinelli E., Resta L., Nicoletti R. et al. Endometrial micropolyps at fluid hysteroscopy suggest the existence of chronic endometritis. Hum. Reprod. 2005; 20: 1386–1389. 8. Serhat E., Cogendez E., Selcuk S. et al. Is there a relationship between endometrial polyps and obesity, diabetes mellitus, hypertension? Arch. Gynecol. Obstet. 2014; 290: 937–994. 9. Kimura F., Takebayashi A., Ishida M. et al. Review: chronic endometritis and its effect on reproduction. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2019; 45: 951–960. 10. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R. et al. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. Hum. Reprod. 2015; 30: 323–330. 11. Vitagliano A., Saccardi C., Noventa M. et al. Effects of chronic endometritis therapy on in vitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Fertil. Steril. 2018; 110: 103.e1–112.e1. 12. Yang R., Du X., Wang Y. et al. The hysteroscopy and histological diagnosis and treatment value of chronic endometritis in recurrent implantation failure patients. Arch. Gynecol. Obstet. 2014; 289: 1363–1369. 13. Kuroda K., Takamizawa S., Motoyama H. et al. Analysis of the therapeutic effects of hysteroscopic polypectomy with and without doxycycline treatment on chronic endometritis with endometrial polyps. Am. J. Reprod. Immunol. 2021; 85: e13392. 14. Varasteh N.N., Neuwirth R.S., Levin B., Keltz M.D. Pregnancy rates after hysteroscopic polypectomy and myomectomy in infertile women. Obstet. Gynecol. 1999; 94: 168–171. 15. Preutthipan S., Hierabutya Y. Hysteroscopic polypectomy in 240 premenopausal and postmenopausal women. Fertil. Steril. 2005; 83: 705–709. 16. Pundir J., Pundir V., Omanwa K. et al. Hysteroscopy prior to the first IVF cycle: a systematic review and metaanalysis. Reprod. Biomed. Online. 2014; 28: 151–161. 17. De Franciscis P., Riemma G., Schiattarella A. et al. Impact of hysteroscopic metroplasty on reproductive outcomes of women with a dysmorphic uterus and recurrent miscarriages: a systematic review and metaanalysis. J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. 2020; 49: 101763. 18. Motan T., Antaki R., Han J. et al. Guideline No. 435: Minimally invasive surgery in fertility therapy. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2023; 45: 273e.2–282.e2. 19. La Verde M., Riemma G., Tropea A. et al. Ultra-minimally invasive surgery in gynecological patients: a review of the literature. Updates Surg. 2022; 74: 843–855. 20. Fatemi H.M., Kasius J.C., Timmermans A. et al. Prevalence of unsuspected uterine cavity abnormalities diagnosed by office hysteroscopy prior to in vitro fertilization. Hum. Reprod. 2010; 25: 1959–1965. 21. Hinckley M.D., Milki A.A. 1000 office-based hysteroscopies prior to in vitro fertilization: feasibility and findings. JSLS. 2004; 8: 103–107. 22. Karayalcin R., Ozcan S., Moraloglu O. et al. Results of 2500 office-based diagnostic hysteroscopies before IVF. Reprod. Biomed. Online. 2010; 20: 689–693. 23. Катибов М.И., Богданов А.Б., Алибеков М.М. и др. Использование тулиевого лазера в лечении стриктуры уретры. Экспериментальная и клиническая урология. 2024; 17 (2): 132–137. 24. Ширяев А.А., Говоров А.В., Васильев А.О. и др. Актуальные аспекты применения тулиевого лазера как перспективного метода в лечении гиперплазии предстательной железы. Consilium Medicum. 2021; 23 (7): 579–584. 25. Мартов А.Г. Применение лазерного излучения в урологии. Государственный научно-практический рецензируемый журнал. 2020; 10 (4): 45–53. 26. Vitagliano A., Cialdella M., Cicinelli R. et al. Association between endometrial polyps and chronic endometritis: is it time for a paradigm shift in the pathophysiology of endometrial polyps in pre-menopausal women? Results of a systematic review and meta-analysis. Diagnostics. 2021; 11: 2182. 27. Lin B., Iida M., Yabuno A. et al. Removal of endometrial polyps through a small-caliber diagnostic flexible hysteroscope using a Lin polyp snare system. Gynecol. Minim. Invasive Ther. 2013; 2: 18–21.
Резюме
Эндометриальные полипы являются одной из распространенных причин нарушений фертильности и менструального цикла у женщин репродуктивного возраста. Их удаление способствует улучшению репродуктивных исходов, однако выбор метода хирургического лечения остается актуальной темой научных исследований. Традиционные методы, такие как биполярная резекция и диагностическое выскабливание, имеют ряд ограничений, включая риск рецидивов и повреждение эндометриального слоя. В связи с этим все большее внимание уделяется использованию тулиевого лазера, характеризующегося высокой точностью воздействия и минимальным травмированием окружающих тканей. Цель исследования – оценить эффективность различных методов хирургического удаления эндометриальных полипов (тулиевый лазер, биполярная резекция и диагностическое выскабливание) и их влияние на последующие репродуктивные исходы у женщин фертильного возраста. Материал и методы. В исследовании приняли участие 80 пациенток с диагностированными эндометриальными полипами, разделенные на три группы в зависимости от метода лечения. Анализировались частота рецидивов, интраоперационная кровопотеря, сроки восстановления эндометрия и частота наступления беременности в течение 12 месяцев наблюдения. Результаты. Тулиевый лазер продемонстрировал наименьшую частоту рецидивов (3,3%) по сравнению с биполярной резекцией (6,7%) и диагностическим выскабливанием (15%). Интраоперационная кровопотеря при использовании тулиевого лазера была минимальной, что способствовало более быстрому восстановлению эндометрия. Частота наступления беременности оказалась наибольшей в группе пациенток, прошедших лазерное лечение. Однако влияние методов на долгосрочные репродуктивные показатели требует дальнейшего изучения, поскольку в настоящее время исследований по этой теме крайне мало. Заключение. Тулиевый лазер показал высокую эффективность в лечении эндометриальных полипов, обеспечивая минимальную травматизацию тканей, низкую частоту рецидивов и улучшенные репродуктивные исходы. Однако требуется дальнейшее исследование для подтверждения его преимуществ в долгосрочной перспективе.
Эндометриальные полипы (ЭП) являются причиной аномальных маточных кровотечений и бесплодия, встречаются у 7,8–34,9% женщин, а также у 15– 24% пациенток с бесплодием [1, 2]. Международные данные также свидетельствуют о высокой распространенности ЭП. Согласно обзору мировых и отечественных клинических рекомендаций, полипы эндометрия поражают в среднем 7,8% женщин во всем мире, однако регистрируемая заболеваемость варьирует в широких пределах и зависит от изучаемой когорты и применяемого диагностического метода [3]. Частота рецидивов ЭП после оперативного лечения варьирует от 3,9 до 59,9%, составляя в среднем около 18%. Считается, что случаи повторного возникновения заболевания связаны с нерадикальным удалением сосудистой ножки ЭП [4, 5]. Однако, несмотря на частое выявление ЭП в клинической практике, ряд вопросов, связанных с происхождением (воспалительным, дисэндокринным, генетическим, ятрогенным), прогностической значимостью и необходимостью удаления, по-прежнему недостаточно изучен [6–8]. ЭП подразделяются на макрополипы (обнаруживаемые при трансвагинальном ультразвуковом исследовании (ТВУЗИ)) и микрополипы (размером 1–2 мм, визуализируемые при гистероскопии). Считается, что микрополипы часто сопутствуют хроническому эндометриту [9] и эффективно лечатся с помощью антибиотикотерапии [10]. Антибиотикотерапия также демонстрирует значительное (на 65%) повышение частоты наступления беременности при применении методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [11–13]. В то же время у большинства пациенток с макрополипами развивается эндометрит, и сообщается, что проведение полипэктомии улучшает состояние эндометрия и течение эндометрита [1]. Кроме того, согласно исследованиям N.N. Varasteh и соавт., а также S. Preutthipan и Y. Hierabutya, частота наступления беременности после удаления макрополипов варьирует от 23 до 65%, что свидетельствует о потенциальном повышении вероятности наступления беременности после хирургического вмешательства [14, 15]. Однако метод гистерорезектоскопической полипэктомии имеет определенные ограничения, такие как высокая требовательность к навыкам оператора, необходимость достаточного расширения цервикального канала и значительные затраты на оборудование. Тем не менее с точки зрения повышения частоты наступления беременности данный метод демонстрирует значительный терапевтический эффект. Проведение гистероскопии перед экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО) рассматривается как потенциальный способ улучшения репродуктивных исходов [16]. В частности, выполнение гистероскопии в цикле, предшествующем стимуляции яичников, может улучшить результаты ЭКО у пациенток с нормальными показателями трансвагинального УЗИ и без клинических симптомов. Маточные аномалии могут оказывать негативное влияние на частоту выкидышей вследствие неблагоприятных условий для имплантации и нарушения среды развития плода. Р. De Franciscis и соавт. показали, что проведение адекватного хирургического вмешательства на матке способствует повышению частоты наступления беременности и благоприятных исходов родов [17]. В связи с этим минимально инвазивные хирургические вмешательства рассматриваются как эффективный способ улучшения исходов программ ЭКО и повышения частоты наступления спонтанной беременности без использования методов ВРТ [18]. Современные хирургические методики становятся все более минимально инвазивными, что подтверждает их относительную эффективность и безопасность [19]. Следовательно, хирургическое вмешательство следует рассматривать как возможный подход для улучшения репродуктивных исходов при наличии органических нарушений, вызывающих бесплодие. Бесплодие нередко обусловлено патологическими состояниями матки или яичников, которые зачастую протекают без явных клинических проявлений. Аномалии могут быть обнаружены только во время обследования по поводу бесплодия. Частота выявления скрытых внутриматочных патологий при гистероскопии у пациенток без симптомов, проходящих обследование перед применением методов ВРТ, достигает 50%, что подчеркивает важность ранней диагностики [20–22]. Несмотря на то что по данным научной литературы существует связь между полипэктомией и исходами программ ЭКО, количество исследований, сравнивающих методы удаления полипов и их влияние на частоту наступления беременности, остается ограниченным. В связи с этим целью нашего исследования явилась оценка эффективности и безопасности применения тулиевого лазера при полипэктомии у пациенток репродуктивного возраста. Тулиевый лазер с длиной волны около 1940 нм обладает уникальными физическими характеристиками, которые делают его эффективным инструментом для широкого применения в медицине. Длина волны лазера совпадает с пиком поглощения волны в тканях, что обеспечивает минимальную глубину проникновения излучения (менее 0,2 мм). Это позволяет производить высокоточные разрезы с минимальным термическим повреждением окружающих тканей и снижает риск развития рубцовых изменений [23, 24]. Еще одним значительным преимуществом тулиевого лазера является высокая эффективность преобразования энергии, достигающая 60%. Это обеспечивает стабильную работу лазера как в непрерывном, так и в импульсном режиме, что расширяет возможности его применения. Кроме того, лазер демонстрирует превосходный гемостатический эффект за счет коагуляции сосудов во время воздействия, что улучшает визуализацию операционного поля и минимизирует кровопотерю [25]. Данные свойства тулиевого лазера сделали его незаменимым инструментом в хирургии мягких тканей, включая урологию, где он активно используется для удаления гиперплазированной ткани и лечения стриктур [23, 25]. Однако возможности применения тулиевого лазера не ограничиваются урологией. Его физические характеристики позволяют рассматривать этот метод как перспективный инструмент в гинекологической практике, в частности для удаления ЭП. Предполагается, что благодаря высокой точности, минимальному термическому воздействию и эффективному гемостазу тулиевый лазер может быть перспективным методом для удаления полипов эндометрия, потенциально сохраняя целостность окружающих тканей. Это особенно актуально для женщин репродуктивного возраста, так как использование тулиевого лазера, возможно, способствует сохранению нормальной функции эндометрия, снижению риска рубцовых изменений и может повышать вероятность успешной имплантации плодного яйца. Материал и методы Проведено ретроспективное когортное обсервационное исследование на базе Клинической больницы МЕДСИ № 2 в период с декабря 2023 г. по декабрь 2024 г. В исследование включены 80 женщин с диагностированными ЭП, разделенные на три группы в зависимости от метода лечения (рис. 1). Пациентки были направлены на лечение после подтверждения диагноза с использованием ТВУЗИ и, при необходимости, гистеросонографии. Все операции проводились квалифицированными гинекологами с большим опытом выполнения гистероскопических вмешательств. Критерии включения: возраст от 20 до 36 лет; наличие ЭП, подтвержденного ТВУЗИ; отсутствие сопутствующих патологий полости матки и придатков; планирование беременности в будущем. Критерии исключения: возраст менее 20 лет или старше 36 лет; наличие миомы матки, гиперплазии эндометрия, эндометриоза; злокачественные новообразования органов малого таза; тяжелые соматические заболевания; предыдущие операции на матке в течение последних 6 месяцев. Методы лечения. Группа тулиевого лазера (n = 30): применяли тулиевый волоконный лазер FiberLase U3 (1,94 мкм, 40 Вт) с использованием лазерного волокна диаметром 150 мкм. Полипы удаляли методом энуклеации с коагуляцией основания под контролем гибкого гистероскопа (Karl Storz, 5 мм, 30°). Группа биполярной резекции (n = 30): использовали гистерорезектоскоп Karl Storz (9 мм, 30°) с биполярной резектоскопической петлей. Резекцию выполняли с электрохирургической коагуляцией сосудистой ножки полипа (60 Вт – резекция, 40 Вт – коагуляция). Контрольная группа (n = 20): выполняли диагностическое выскабливание эндометрия под контролем жесткого гистероскопа, после визуализации полипа. Во всех группах процедуры проводили в ранней пролиферативной фазе цикла под внутривенной седацией. Для расширения полости матки использовали физиологический раствор с давлением 100–120 мм рт. ст. (Endomat, Karl Storz). Фиксировали время операции, наличие осложнений (боль, кровотечение), целостность удаления полипа и качество образцов тканей. Пациенток наблюдали в течение 12 месяцев после вмешательства. Основные конечные точки включали частоту наступления беременности (естественным путем и после ЭКО), среднее время до наступления беременности, частоту выкидышей, частоту рождения живого ребенка, частоту рецидивов (оценивалась с использованием ТВУЗИ через 6 месяцев). Данные анализировали с использованием SPSS Statistics версии 25.0. Нормальность распределения оценивали с помощью критерия Шапиро–Уилка. Для количественных переменных применяли t-критерий Стьюдента, для качественных переменных – точный критерий Фишера или χ² Пирсона. Дисперсионный анализ (ANOVA) применяли для сравнения средних значений групп и определения, являются ли наблюдаемые различия статистически значимыми или случайными. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Настоящее исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено этическим комитетом Клинической больницы МЕДСИ № 2 (протокол № 2024-001). Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных. Результаты В результате проведенного исследования, включившего 80 пациенток с диагностированными ЭП, была выполнена сравнительная оценка эффективности различных методов лечения, а именно использования тулиевого лазера, биполярной резекции и наблюдения в контрольной группе. Демографические и клинические характеристики пациенток, такие как возраст, индекс массы тела (ИМТ), длительность менструального цикла и паритет, были однородны во всех трех группах, что подтверждено отсутствием статистически значимых различий (p > 0,05) (таблица). Средняя продолжительность операции в контрольной группе составила 9,0 ± 1,5 минуты (p < 0,01), что было значительно короче по сравнению с группой тулиевого лазера (11,0 ± 1,8 минуты, p < 0,01) и группой биполярной резекции (15,0 ± 2,0 минуты, p < 0,01). Объем интраоперационной кровопотери в группе тулиевого лазера оказался минимальным (в среднем 28,5 мл), превосходя показатели группы биполярной резекции (35,2 мл) и контрольной группы (39,7 мл, p < 0,01). Эти данные подтверждают, что применение тулиевого лазера характеризуется высокой точностью и минимальной травматизацией тканей. Частота рецидивов ЭП составила 3,3% в группе тулиевого лазера, 6,7% в группе биполярной резекции и 15% в контрольной группе, что подтверждает долгосрочные преимущества инновационного метода (рис. 2). Качество полученных образцов тканей для гистологического исследования, проведенного с целью морфологической верификации удаленных ЭП, было высоким во всех группах, что свидетельствует о сохранении их целостности и диагностической ценности независимо от выбранного метода лечения. Важным аспектом исследования стало изучение влияния методов лечения на фертильность. В группе тулиевого лазера в течение года наблюдения беременность наступила у 40% пациенток, что значительно превосходило показатели в группе биполярной резекции (33,3%) и контрольной группе (25%) (рис. 3, 4). Среднее время до наступления беременности оказалось наименьшим в группе тулиевого лазера (5,3 ± 1,1 месяца), что подчеркивает потенциал данного метода в восстановлении менструальной функции как важного показателя репродуктивного здоровья. Следует отметить, что одна пациентка группы тулиевого лазера и две пациентки группы биполярной резекции, у которых беременность наступила с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО), столкнулись с мужским фактором бесплодия, что подчеркивает важность комплексного подхода к лечению (рис. 5). К концу года наблюдения родоразрешение произошло у 3 пациенток (11,5% от общего числа забеременевших), причем все роды были самопроизвольными, что подчеркивает безопасность проведенного лечения для последующего естественного родоразрешения. При этом среднее время до наступления беременности в данной подгруппе составило 3 месяца, что свидетельствует о раннем восстановлении фертильности после проведенного лечения. Остальные пациентки продолжали наблюдение, включая тех, кто планировал беременность в будущем. Таким образом, результаты данного исследования демонстрируют, что применение тулиевого лазера для удаления ЭП обладает значительными преимуществами по сравнению с другими методами лечения. Этот метод обеспечивает более короткую продолжительность операции, минимальную кровопотерю, отсутствие осложнений, низкую частоту рецидивов и высокую эффективность в восстановлении менструальной функции. Тулиевый лазер заслуживает дальнейшего изучения и широкого внедрения в клиническую практику, особенно у пациенток, планирующих беременность, учитывая также низкую частоту выкидышей и высокий уровень безопасности для последующей беременности. Обсуждение Результаты нашего исследования подтверждают эффективность и безопасность тулиевого лазера при лечении ЭП у женщин репродуктивного возраста. Анализируя основные показатели, можно выделить несколько ключевых аспектов. Во-первых, применение тулиевого лазера привело к значительному сокращению интраоперационной кровопотери по сравнению с традиционными методами лечения (биполярная резекция и диагностическое выскабливание под визуальным контролем). Это связано с его уникальными физическими свойствами, включая минимальную глубину проникновения излучения и выраженный гемостатический эффект. Снижение кровопотери не только улучшает непосредственное состояние пациенток, но и способствует более быстрому восстановлению эндометрия, что имеет критическое значение для последующей имплантации эмбриона. Во-вторых, частота рецидивов после удаления полипов с использованием тулиевого лазера была наименьшей (3,3%) по сравнению с другими методами (6,7 и 15% в группах биполярной резекции и контроля соответственно). Это свидетельствует о высокой точности лазерного воздействия и полном удалении сосудистой ножки полипа, что минимизирует риск его повторного роста. Данный аспект подтверждает целесообразность использования лазерной технологии как метода выбора при лечении ЭП. Эндометриальные полипы – это относительно частое расстройство, связанное с бесплодием, что было продемонстрировано в работе А. Vitagliano и соавт., обнаруживших связь между хроническим эндометритом и ЭП [26]. Полипэктомия часто выполняется в случаях, когда небольшие полипы подозреваются в нарушении имплантации. В исследовании K. Kuroda и соавт. показано, что гистероскопическое удаление полипов способствует улучшению репродуктивных исходов, особенно при сочетании с антибиотикотерапией [13]. Ранее процедура проводилась без визуального контроля под наркозом с использованием плацентарных щипцов или кюреток, а также гистероскопически с применением резектоскопа для удаления крупных полипов. Однако обе процедуры требуют анестезии и являются обременительными для пациенток. Кроме того, при эндометриальном выскабливании без визуального контроля часто повреждаются нормальные ткани эндометрия вокруг полипа, что в некоторых случаях может приводить к бесплодию из-за истончения эндометрия и последующего нарушения имплантации эмбриона. В. Lin и соавт. продемонстрировали, что полипэктомия с использованием петли минимально воздействует на ткань эндометрия, сохраняя его структуру и снижая риск повреждения нормальной ткани [27]. Дополнительно в рамках нашего исследования мы также изучили рецептивность эндометрия у пациенток с ЭП до и после полипэктомии с использованием трех различных методов хирургического удаления. Важно отметить, что в настоящее время существует крайне мало исследований, посвященных изучению рецептивности эндометрия и влиянию различных методов лечения на ее показатели. Оценка рецептивности эндометрия – ключевой аспект для точного понимания влияния данных методов на фертильность. Однако на данный момент результаты являются предварительными, и требуется дальнейшее изучение, чтобы сделать окончательные выводы о влиянии каждого метода на рецептивность эндометрия и репродуктивные исходы. Недостаток данных в этой области подчеркивает необходимость проведения дополнительных исследований, направленных на оценку оптимальных стратегий лечения и их влияния на последующие репродуктивные исходы. Будущие результаты исследования дадут более точное представление о патофизиологических изменениях, происходящих в эндометрии до и после вмешательства, и помогут в разработке индивидуализированных подходов к лечению пациенток, планирующих беременность. Кроме того, отмечено, что у пациенток, перенесших полипэктомию с применением тулиевого лазера, отсутствовали осложнения, такие как выраженная боль, выраженные спайки и значительное изменение структуры эндометрия. Это подтверждает безопасность метода и его преимущество перед традиционными методами. Наше исследование имело определенные ограничения. В выборку вошло всего 80 пациенток, что может ограничивать возможность обобщения полученных данных. Кроме того, продолжительность наблюдения составила 12 месяцев, что недостаточно для оценки долгосрочных последствий. В дальнейшем требуется проведение многоцентровых исследований с бóльшим количеством участниц и длительным периодом наблюдения. Заключение На основании проведенного исследования можно сделать вывод, что применение тулиевого лазера для лечения ЭП является перспективным направлением современной гинекологической хирургии. По сравнению с традиционными методами данный подход обеспечивает более низкую частоту рецидивов, минимальную травматизацию эндометрия и лучшую репродуктивную перспективу у женщин с бесплодием. Высокая точность лазерного воздействия, минимальное термическое повреждение тканей и выраженный гемостатический эффект делают тулиевый лазер предпочтительным методом лечения ЭП, особенно у пациенток, планирующих беременность. Дальнейшие исследования должны быть направлены на расширение клинического опыта и подтверждение полученных данных на бóльших когортах пациенток, а также на изучение возможных механизмов влияния лазерной терапии на регенерацию эндометрия и имплантацию эмбриона.
Литература
1. Shokeir T.A., Shalan H.M., El-Shafei M.M. Significance of endometrial polyps detected hysteroscopically in eumenorrheic infertile women. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2004; 30: 84–89. 2. Fagioli R., Vitagliano A., Carugno J. et al. Hysteroscopy in postmenopause: from diagnosis to the management of intrauterine pathologies. Climacteric. 2020; 23: 360–368. 3. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Пойманова О.Ф., Муллина И.А. Обзор мировых и отечественных клинических рекомендаций по менеджменту пациенток с полипами эндометрия. Гинекология. 2022; 24 (5): 427–431. 4. Kanthi J.M., Remadevi C., Sumathy S. et al. Clinical study of endometrial polyp and role of diagnostic hysteroscopy and blind avulsion of polyp. J. Clin. Diagn. Res. 2016; 10 (6): QC01–QC04. 5. Yang J.-H., Chen C.-D., Chen S.-U. et al. Factors influencing the recurrence potential of benign endometrial polyps after hysteroscopic polypectomy. PLoS One. 2015; 10 (12): e0144857. 6. Kosei N., Zakharenko N., Herman D. Endometrial polyps in women of reproductive age: clinical and pathogenetic variations. Georgian Med. New. 2017; 273: 16–22. 7. Cicinelli E., Resta L., Nicoletti R. et al. Endometrial micropolyps at fluid hysteroscopy suggest the existence of chronic endometritis. Hum. Reprod. 2005; 20: 1386–1389. 8. Serhat E., Cogendez E., Selcuk S. et al. Is there a relationship between endometrial polyps and obesity, diabetes mellitus, hypertension? Arch. Gynecol. Obstet. 2014; 290: 937–994. 9. Kimura F., Takebayashi A., Ishida M. et al. Review: chronic endometritis and its effect on reproduction. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2019; 45: 951–960. 10. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R. et al. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. Hum. Reprod. 2015; 30: 323–330. 11. Vitagliano A., Saccardi C., Noventa M. et al. Effects of chronic endometritis therapy on in vitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Fertil. Steril. 2018; 110: 103.e1–112.e1. 12. Yang R., Du X., Wang Y. et al. The hysteroscopy and histological diagnosis and treatment value of chronic endometritis in recurrent implantation failure patients. Arch. Gynecol. Obstet. 2014; 289: 1363–1369. 13. Kuroda K., Takamizawa S., Motoyama H. et al. Analysis of the therapeutic effects of hysteroscopic polypectomy with and without doxycycline treatment on chronic endometritis with endometrial polyps. Am. J. Reprod. Immunol. 2021; 85: e13392. 14. Varasteh N.N., Neuwirth R.S., Levin B., Keltz M.D. Pregnancy rates after hysteroscopic polypectomy and myomectomy in infertile women. Obstet. Gynecol. 1999; 94: 168–171. 15. Preutthipan S., Hierabutya Y. Hysteroscopic polypectomy in 240 premenopausal and postmenopausal women. Fertil. Steril. 2005; 83: 705–709. 16. Pundir J., Pundir V., Omanwa K. et al. Hysteroscopy prior to the first IVF cycle: a systematic review and metaanalysis. Reprod. Biomed. Online. 2014; 28: 151–161. 17. De Franciscis P., Riemma G., Schiattarella A. et al. Impact of hysteroscopic metroplasty on reproductive outcomes of women with a dysmorphic uterus and recurrent miscarriages: a systematic review and metaanalysis. J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. 2020; 49: 101763. 18. Motan T., Antaki R., Han J. et al. Guideline No. 435: Minimally invasive surgery in fertility therapy. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2023; 45: 273e.2–282.e2. 19. La Verde M., Riemma G., Tropea A. et al. Ultra-minimally invasive surgery in gynecological patients: a review of the literature. Updates Surg. 2022; 74: 843–855. 20. Fatemi H.M., Kasius J.C., Timmermans A. et al. Prevalence of unsuspected uterine cavity abnormalities diagnosed by office hysteroscopy prior to in vitro fertilization. Hum. Reprod. 2010; 25: 1959–1965. 21. Hinckley M.D., Milki A.A. 1000 office-based hysteroscopies prior to in vitro fertilization: feasibility and findings. JSLS. 2004; 8: 103–107. 22. Karayalcin R., Ozcan S., Moraloglu O. et al. Results of 2500 office-based diagnostic hysteroscopies before IVF. Reprod. Biomed. Online. 2010; 20: 689–693. 23. Катибов М.И., Богданов А.Б., Алибеков М.М. и др. Использование тулиевого лазера в лечении стриктуры уретры. Экспериментальная и клиническая урология. 2024; 17 (2): 132–137. 24. Ширяев А.А., Говоров А.В., Васильев А.О. и др. Актуальные аспекты применения тулиевого лазера как перспективного метода в лечении гиперплазии предстательной железы. Consilium Medicum. 2021; 23 (7): 579–584. 25. Мартов А.Г. Применение лазерного излучения в урологии. Государственный научно-практический рецензируемый журнал. 2020; 10 (4): 45–53. 26. Vitagliano A., Cialdella M., Cicinelli R. et al. Association between endometrial polyps and chronic endometritis: is it time for a paradigm shift in the pathophysiology of endometrial polyps in pre-menopausal women? Results of a systematic review and meta-analysis. Diagnostics. 2021; 11: 2182. 27. Lin B., Iida M., Yabuno A. et al. Removal of endometrial polyps through a small-caliber diagnostic flexible hysteroscope using a Lin polyp snare system. Gynecol. Minim. Invasive Ther. 2013; 2: 18–21.
