ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ, ПЕРЕНОСИМОСТИ И КОМПЛАЕНТНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ФЕМОДОЛ ПЛЮС® У ЖЕНЩИН В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ВПЧ-АССОЦИИРОВАННЫХ ЦЕРВИКАЛЬНЫХ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ НЕОПЛАЗИЙ II СТЕПЕНИ

Доброхотова Ю.Э., Кононова И.Н., Карева Е.Н. и др. Оценка эффективности, переносимости и комплаентности применения препарата Фемодол Плюс® у женщин в комплексной терапии ВПЧассоциированных цервикальных интраэпителиальных неоплазий II степени. Актуальные вопросы женского здоровья. 2025; 1: 48–52. DOI 10.46393/2713122Х_2025_48–52

Резюме
Высокая распространенность предраковых заболеваний шейки матки с неблагоприятным исходом в ряде случаев, особенно при рецидивировании (от 15,5 до 34,7% случаев), актуализировала настоящее исследование. Цель исследования – оценка клинической эффективности, переносимости и комплаентности препарата Фемодол Плюс® 390 мг («Функциональные продукты», Россия) при комплексном лечении цервикальных интраэпителиальных неоплазий II–III степени (CIN II–III), ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ). Материал и методы. Открытое многоцентровое наблюдательное проспективное клиническое исследование проведено на базе женских консультаций и медицинских центров Москвы и Екатеринбурга. Обследованы и пролечены 60 пациенток с патоморфологически верифицированным диагнозом «CIN II–III, ассоциированная с папилломавирусной инфекцией», из которых 31 пациентка (основная группа) наряду с оперативным лечением получала препарат Фемодол Плюс® 2 раза в день утром и вечером в течение 30 дней, а 29 пациенткам (группа контроля) проведено только оперативное лечение. Оценку эффективности, переносимости и комплаентности препарата Фемодол Плюс® проводили на 30, 60 и 90-й дни от начала терапии. Результаты. Установлено, что включение в терапию ВПЧ-ассоциированных CIN II–III перорального комплекса с антипролиферативным эффектом Фемодол Плюс® на постоперативном этапе снижало рецидивирование предракового процесса на 17,2%. Выводы. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения комплекса Фемодол Плюс® в алгоритмы лечения ВПЧ-ассоциированных CIN II–III на постоперативном этапе.
Вирус-ассоциированные цервикальные интраэпителиальные неоплазии (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) занимают лидирующее место в структуре репродуктивной онкопатологии, способствуя развитию эндотелиальных и эндометриальных дисфункций, патологии беременности, вертикальному поражению плода [1, 2]. Известно, что оперативные технологии, являющиеся стандартом лечения предраковых поражений шейки матки, приводят к локальному иссечению пораженной ткани. Однако на фоне фенотипически или генотипически индуцированных иммунных дисфункций на постоперативном этапе вновь происходит активация сохранившегося в криптах или в других локализациях вируса папилломы человека (ВПЧ) с исходом в негативный сценарий [3]. Данный феномен объясняется детерминантным нарушением локального иммунного гомеостаза, митохондриальными дисфункциями, оксидативным стрессом, способствующими иммортализации незрелых эпителиальных клеток в неопластические на постоперативном этапе [4]. Следует также отметить изменение привычной локализации ВПЧ, который может быть обнаружен в эндометрии, мочевом пузыре, и его возможную активацию у пациенток с генетическими и эпигенетическими предикторами [5, 6]. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные проблеме лечения CIN высокой степени онкологического риска, частота рецидивирования предраковых заболеваний шейки матки остается достаточно высокой и составляет, по данным разных авторов, от 15 до 35% [7, 8]. Негативный опыт использования оперативных технологий в лечении CIN обусловил включение в клинические рекомендации ряда иммуномодулирующих препаратов [9]. Однако применение данных препаратов не привело к ожидаемому эффекту полной излеченности всех пациенток с элиминацией ВПЧ, превенции вирусного поражения. Возможно, не учитывались генотипические и фенотипические особенности пациенток, имеющих предпосылки пролиферации тканей, особенно на фоне ВПЧ, а также агрессия вируса с изменением привычной локализации. Наиболее изученным препаратом с антипролиферативным эффектом, широко применяемым в клинической практике при комплексной терапии цервикальных неоплазий, на протяжении десятков лет является индол-3-карбинол (индинол) [10]. Однако глубокое изучение индол-3-карбинола выявило ряд проблем, связанных с нестабильностью данной молекулы [11]. В результате ряда исследований ученые пришли к выводу о целесообразности применения более стабильной молекулы производных глюкозинолатов – 3,3’-дииндолилметана (ДИМ), который образуется под действием кислой среды желудка из индол-3-карбинола. На основе данной молекулы разработаны препарат для местного применения в суппозиториях Цервикон-ДИМ и системный препарат в капсулах Фемодол Плюс®, обладающий плейотропным эффектом реверсии патологического генома в экзо- и эндоцервиксе, то есть канцеропротекцией [12]. Основными компетенциями ДИМ являются универсальный фактор транскрипции (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-kB) и ядерный фактор 2, связанный с эритроидом (Nrf2), играющие важную роль в воспалительной реакции и развитии окислительного стресса. Противовоспалительная активность указанных молекул реализуется сигнальными путями PI3K/AKT/ mTOR, MAPK/EKR/JNK, ингибируя гистон-деацетилазу и обеспечивая специфический антипролиферативный эффект [13]. Безопасность ДИМ доказана в ряде отечественных и зарубежных исследований [14]. Преимущество перорального приема ДИМ в сравнении с вагинальным способом доставки молекулы заключается в обеспечении терапевтической дозировки. Учитывая нарушение локального иммунитета с развитием окислительного стресса при онкотрансформации цервикального эпителия, возникла необходимость включения в препарат минерального премикса, что впоследствии стало основой для разработки уникального препарата Фемодол Плюс® («Функциональные продукты», Россия). Инновационный отечественный препарат Фемодол Плюс® 390 мг, капсулы для приема внутрь, содержит 3,3’-дииндолилметан (сухой экстракт брокколи) 200 мг + катехины (экстрактивные вещества из зеленого чая) + минеральный премикс (цинк 5,4, железо 9,4, магний 3,0, марганец 0,6, медь 0,6, калий 0,08, селен 0,04). Клиническая эффективность Фемодол Плюс® в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных CIN II–III обусловлена входящими в его состав компонентами: 3,3’-дииндолилметан обеспечивает нормализацию баланса эстрогенов (2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1) и оказывает антипролиферативный эффект; катехины защищают клетки от оксидативного повреждения при воспалительных и пролиферативных заболеваниях, обладают избирательной способностью подавлять рост пролиферативных клеток при благоприятном профиле безопасности [15]; сбалансированный состав минерального премикса восполняет дефицит минералов, имеющий место у пациенток с CIN. Минералы необходимы для осуществления реакций, связанных с распадом и синтезом новых клеток, иммунитетом [15]. Эффективное протекание таких реакций может обеспечивать профилактику рецидивирования пролиферативных заболеваний. Изучение клинической эффективности применения 3,3’-дииндолилметана в сочетании с катехинами и минеральным премиксом для профилактики рецидивирования цервикального предракового процесса актуализировало настоящее исследование. Цель исследования – оценка эффективности, переносимости и комплаентности препарата Фемодол Плюс® 390 мг («Функциональные продукты», Россия) при комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных CIN II–III. Материал и методы Многоцентровое наблюдательное проспективное клиническое исследование в параллельных группах проведено на базе Екатеринбургского клинического перинатального центра, медицинского центра «Эдельвейс» (Екатеринбург), медицинских центров Москвы. В ходе исследования обследованы и пролечены 60 пациенток репродуктивного возраста (18–45 лет) с CIN II–III. Обследование включало: сбор анамнеза; общеклиническое исследование; бактериоскопическое исследование мазков из влагалища и цервикального канала; исследование мазков из цервикального канала методом полимеразной цепной реакции на вирус простого герпеса 2-го типа, ВПЧ, хламидийную, микоплазменную инфекции перед назначением терапии; патоморфологическое исследование. Цитоскрининг проводили до лечения и через 30, 60, 90 дней после его начала. Инструментальное исследование включало проведение кольпоскопии перед лечением и через 30, 60, 90 дней. В исследование включали пациенток, соответствовавших следующим критериям: патоморфологически подтвержденный диагноз «CIN II–III, ассоциированная с папилломавирусной инфекцией»; длительность заболевания 1–3 месяца; отсутствие терапии до отбора в исследование; сопутствующая терапия: оперативные методы лечения – конизация; возраст 18–45 лет; рост, вес – без ограничений; раса, национальность, профессия, регион – без ограничений; способность пациентки выполнять требования протокола; информированное согласие. Критериями невключения были возраст менее 18 и более 45 лет; беременность; лактация; нарушение гистоархитектоники шейки матки; наличие тяжелой экстрагенитальной и гинекологической патологии; отказ от подписания информированного согласия; проводимая ранее противовирусная или иммуномодулирующая терапия в течение последнего года. Распределение пациенток по группам для назначения терапии проводили рандомизированно – методом случайной выборки. В первую (основную) группу вошла 31 пациентка, которой с первого дня после установления диагноза «CIN II–III, ассоциированная с папилломавирусной инфекцией» наряду с оперативным лечением назначался препарат Фемодол Плюс® 2 раза в день утром и вечером, длительность курса лечения – 30 дней. Во вторую (контрольную) группу были включены 29 пациенток, которым после установления диагноза «CIN II–III, ассоциированная с папилломавирусной инфекцией» было проведено оперативное лечение. Для оценки эффективности терапии на 30, 60 и 90-й дни от начала лечения проведены осмотр, цитологическое исследование, кольпоскопия. Переносимость и комплаенс приема препарата Фемодол Плюс® оценивали путем анкетирования пациенток по 5-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ): 1 балл означал плохую переносимость, 2 балла – хорошую, ближе к плохой, 3 балла – хорошую переносимость, 4 балла – хорошую, ближе к отличной, 5 баллов – отличную переносимость. Для оценки профиля безопасности препарата Фемодол Плюс® во время опроса фиксировали все нежелательные явления на фоне его применения с их описанием в случае развития. Статистическую обработку данных выполняли с помощью программного пакета SPSS Statistics версии 20.0. Для количественных данных, имеющих нормальное распределение, применяли следующие показатели: N, M ± m, P ± mр, Р ± tm, CI, d, где N – число наблюдений, М – среднее арифметическое, m – ошибка средней арифметической (ошибка репрезентативности), Р – относительный показатель (%), mр – ошибка репрезентативности относительного показателя. Достоверность различий проверяли с помощью критерия χ2 Пирсона с поправкой Йетса. Критическим уровнем значимости при проверке статистических гипотез считали p < 0,05. Результаты и обсуждение Средний возраст пациенток первой группы составил 33,2 ± 2,7 года, что незначительно отличалось от среднего возраста пациенток второй группы – 32,8 ± 2,4 года (р = 0,934 при χ2 = 1,365). В среднем 80,6 ± 7,2% пациенток первой группы и 82,8 ± 7,8% пациенток второй группы (р = 0,879 при χ2 = 2,824) предъявляли жалобы на патологические выделения из половых путей, что проявлялось изменением цервико-вагинальной жидкости, с доминированием анаэробной флоры у абсолютного большинства пациенток обеих групп, наличием признаков хронического цервицита. Это совпадало с результатами ряда исследований и свидетельствовало о корреляции между дезадаптацией цервико-вагинальной экосистемы и цервикальной неоплазией высокой степени онкогенного риска [16]. Пациентки обеих групп были сопоставимы по возрасту, паритету, гинекологическому и соматическому анамнезу. Обращает на себя внимание наличие в анамнезе у обследованных пациенток гинекологических заболеваний. В структуре преобладали гормонально-ассоциированные пролиферативные заболевания: миома матки (12,9 ± 0,2% в первой группе, 13,7 ± 0,3% во второй группе; р = 0,943 при χ2 = 3,252), гиперпластические процессы эндометрия (9,6 ± 0,10% в первой группе, 10,3 ± 0,2% во второй группе; р = 0,819 при χ2 = 1,195), эндометриоз, а также пролиферативные заболевания молочных желез. Доминирование гормонально-ассоциированных заболеваний у пациенток с предраковыми цервикальными поражениями может объясняться изменением соотношения метаболитов эстрогенов в сторону увеличения 16αОН, индуцирующего пролиферативный рост в эстрогензависимых тканях и органах, а также оказывающего потенцирующее влияние на персистирующий ВПЧ, что согласуется с данными ряда исследований [17]. Изучение результатов генотипирования ВПЧ у пациенток обеих групп продемонстрировало абсолютное доминирование 16-го генотипа (46,6 ± 3,9%). У каждой третьей пациентки встречались 31, 33, 45, 58-й генотипы. Учитывая, что 45-й и 58-й типы ВПЧ обладают тропностью к цилиндрическому эпителию цервикального канала, эксцизионная терапия шейки матки без дополнительной медикаментозной поддержки является недостаточной ввиду огромного риска сохранения папилломавирусной инфекции в неудаленных фрагментах крипт эндоцервикса с последующей активацией вируса и рецидивированием неоплазии. Все пациентки получили персонифицированную санацию цервико-вагинального биотопа согласно клиническим рекомендациям, после чего им была выполнена электроконизация измененного эпителия с последующим динамическим наблюдением в течение 90 дней. По результатам молекулярно-биологического исследования, в первой группе через 60 дней после начала лечения элиминация вируса была достигнута у 23 (74,2 ± 7,5%) пациенток, через 90 дней – у 27 (87,1 ± 8,1%) пациенток. Следует отметить, что у 4 пациенток с положительным ВПЧ-статусом вирус выявлен в клинически малом титре. Нормализация кольпоскопической картины через 30 дней после начала лечения отмечена у 24 (77,4 ± 7,1%) пациенток, метаплазированный эпителий сохранялся у 7 пациенток. Через 60 дней оригинальный сквамозный эпителий диагностирован по кольпоскопической картине у 27 (87,1 ± 7,5%) пациенток, через 90 дней – у 28 (90,3 ± 7,5%) пациенток. При цитологических исследованиях через 30, 60, 90 дней у пациенток первой группы не обнаружено аномальных изменений. При динамическом наблюдении у пациенток первой группы, получавших терапию комплексным препаратом Фемодол Плюс® на постоперативном этапе, в течение 90 дней не зарегистрировано случаев рецидива неопластического процесса. У пациенток второй группы при проведении цитологического исследования через 90 дней после лечения регистрировали случаи рецидива цервикального неопластического процесса в виде низкой степени онкогенного риска в 5 (17,2%) случаях, что значительно отличалось от аналогичных показателей первой группы (р = 0,0001 при χ2 = 10,17). Кольпоскопическая картина у данных пациенток характеризовалась признаками атипии I степени тяжести в виде нежного ацетобелого эпителия, нежной пунктации и мозаики, а также нерезко выраженной йоднегативной зоны. Полученные результаты продемонстрировали канцеропротективный эффект препарата Фемодол Плюс®, содержащего ДИМ в комплексе с катехинами и минеральным премиксом. В течение всего периода наблюдения оценка переносимости комплексного препарата Фемодол Плюс® соответствовала 5 баллам по ВАШ, количество пациенток, охарактеризовавших переносимость как отличную и хорошую, составило 100%. Нежелательных явлений зарегистрировано не было, что явилось предпосылкой высокой комплаентности приема препарата Фемодол Плюс®. Выводы Таким образом, включение в комплексную терапию цервикальных интраэпителиальных неоплазий высокой степени онкогенного риска (high grade squamous intraepithelial lesions – HSIL, или CIN II–III) препарата, обладающего антипролиферативным эффектом, включающим наиболее устойчивую молекулу 3,3’-дииндолилметан в сочетании с катехинами и минеральным премиксом, способствовало снижению риска рецидивирования неопластического процесса на 17,2%, что диктует целесообразность включения комплексного антипролиферативного препарата Фемодол Плюс® в схемы лечения HSIL на постоперативном этапе для химиопрофилактической протекции рецидивирования цервикальной онкопатологии и улучшения исходов лечения.

Литература
1. Всемирная организация здравоохранения. Вирус папилломы человека (ВПЧ) и рак шейки матки. Доступно по: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs380/ ru/ (дата обращения 13.05.2025). 2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2023. 250 с. 3. Доброхотова Ю.Э., Венедиктова М.Г., Саранцев А.Н. и др. Комплексный подход к лечению вирусиндуцированного истинного предрака шейки матки. Лечебное дело. 2016; 4: 52–56.4. Кононова И.Н. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии: прогнозирование, лечение, реабилитация. Автореферат дис. … д-ра мед. наук. 2017. 27 с. 5. Moreno-Sepulveda J., Rajmil O. Seminal human papillomavirus infection and reproduction: a systematic review and meta-analysis. Andrology. 2021; 9 (2): 478– 502. 6. Зефирова Т.П., Садыкова Д.А., Дзамуков Р.А. и др. Новый взгляд на причины репродуктивных неудач у женщин с хроническим эндометритом. Акушерство и гинекология. 2024; 9: 156–162. 7. Кононова И.Н., Доброхотова Ю.Э., Карева Е.Н. и др. Оценка эффективности противовирусной терапии аллокином-альфа в комплексном лечении пациенток с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями II степени. Акушерство и гинекология. 2022; 11: 155–162. 8. Шмакова Н.А., Чистякова Г.Н., Кононова И.Н., Ремизова И.И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии высокой степени онкогенного риска и рак шейки матки: актуальность проблемы, поиск перспектив (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2021; 27 (1): 33–38. 9. Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака: клинические рекомендации (протоколы диагностики и ведения больных). М., 2024. 54 с. 10. Bradlow H.L., Zeligs M.A. Diindolylmethane (DIM) spontaneously forms from indole-3-carbinol (13C) during cell culture experiments. In Vivo. 2010; 24 (4): 387–391. 11. Morales-Prieto D.M., Herrmann J., Osterwald H. et al. Comparison of dienogest effects upon 3,3’-diindolylmethane supplementation in models of endometriosis and clinical cases. Reprod. Biol. 2018; 18 (3): 252–258. 12. Chakrawarti L., Agrawal R., Dang S. et al. Therapeutic effects of EGCG: a patent review. Expert Opin. Ther. Pat. 2016; 26 (8): 907–916. 13. Fang J., Zhang H., Jin S. Epigenetics and cervical cancer: from pathogenesis to therapy. Tumor Biol. 2014; 35 (6): 5083–5093. 14. Якушевская О.В., Юрова М.В. Модуляция эпигенетических изменений и химиопрофилактика: 3,3’-дииндолилметан. Женское здоровье и репродукция. 2023; 6 (61): 21–26. 15. Инструкция по применению биологически активной добавки Фемодол плюс® 390 мг, капсулы для приема внутрь («Функциональные продукты», Россия). 16. Кононова И.Н., Доброхотова Ю.Э., Карева Е.Н. и др. Вульвовагиниты и их коррекция у пациенток с цервикальными ВПЧ-ассоциированными заболеваниями в свете учения о патоморфозе. Гинекология. 2021; 23 (2): 177–183. 17. Thomson C.A., Ho E., Strom M.B. Chemopreventive properties of 3,3’-diindolylmethane in breast cancer: evidence from experimental and human studies. Nutr. Rev. 2016; 74 (7): 432–443.