Доброхотова Ю.Э., Маркова Э.А. Комплексная нутритивная поддержка беременных. Роль хрома при беременности. Интерференция хрома при гестационном сахарном диабете. Актуальные вопросы женского здоровья. 2025; 1: 22–32. DOI 10.46393/2713122Х_2025_22–32
Беременность – особое состояние женщины. Каждый врач акушер-гинеколог дает беременной пациентке рекомендации о том, как следить за своим здоровьем, чем питаться и какие лекарственные препараты дополнительно принимать, если в этом есть необходимость. В период гестации потребности женщины изменяются: ее организм работает на пределе своих возможностей, чтобы обеспечить себя и плод необходимыми питательными веществами, витаминами, микроэлементами. Вне всякого сомнения, оптимальный микроэлементный состав организма беременной женщины не только поддерживает ее здоровье, но и способствует нормальному развитию плода. В последние несколько лет одним из значимых векторов в поддержании физиологического течения беременности является нутритивная поддержка. Установлено, что для благоприятного протекания беременности необходима совокупность существенно важных микроэлементов, ежедневно присутствующих или поступающих в организм женщины. В частности, важна дотация такого ценного микроэлемента, как хром. Роль хрома при беременности Согласно современным данным литературы, хром – эссенциальный микроэлемент, дефицит которого приводит к нарушениям углеводного обмена [1–6]. В биологических системах наиболее стабильной формой хрома является Cr3+ [7]. Данный элемент образует комплексы с белками и нуклеиновыми кислотами [8]. Структура биологически активной формы трехвалентного хрома до сих пор не выяснена. Согласно существующей модели, хром является кофактором хромодулина, который с большой вероятностью принимает участие в усилении сигнала при связывании инсулина с его рецептором, а также повышает чувствительность последнего к гормону при наличии инсулинорезистентности [9]. Как следствие, недостаток хрома может способствовать снижению толерантности к глюкозе, увеличению уровня инсулина в крови, нарушению липидного обмена, задержке физического развития и возникновению нарушений в работе нервной системы [10]. Ионы трехвалентного хрома (Cr3+) считаются существенной частью метаболизма человека, поэтому при недостатке Cr3+ репродуктивная функция фатально страдает [11]. При физиологическом течении беременности повышается экскреция хрома с мочой [12]. В организме матери происходит форсирование запасов хрома для потребностей растущего плода. Фетоплацентарный комплекс забирает из плазмы крови значимое количество Cr3+, что приводит к уменьшению запасов хрома в организме матери [13]. По данным L. Bermudez и соавт., содержание хрома в пуповинной крови в 2,4 раза выше, чем в образцах плазмы крови матерей [14]. При беременности запасы хрома в организме женщины существенно уменьшаются. G. Saner определил, что содержание хрома в волосах повторнородящих женщин значимо ниже по сравнению с нерожавшими женщинами [15]. Этот же автор отмечает, что по мере развития беременности увеличивается соотношение хрома и креатинина в моче. На фоне проведения перорального глюкозотолерантного теста в третьем триместре беременности соотношение хрома и креатинина в моче уменьшается, следовательно, привычный пищевой рацион не удовлетворяет возросшую при беременности потребность в хроме [16]. Это подтверждают данные P.G. Sundararaman и соавт., установивших, что у женщин с гестационным сахарным диабетом (ГСД) на сроке 22–28 недель увеличивается сывороточная концентрация хрома по сравнению с аналогичными показателями у здоровых беременных [17]. В то же время S.E. Woods и соавт. не выявили таких различий в первом и втором триместрах беременности [18]. Подобное расхождение результатов может объясняться рационом питания, который, скорее всего, отличался в исследуемых группах, а также отличиями лабораторных методов определения хрома. Важно заметить, что хром способствует улучшению чувствительности организма будущей матери к инсулину, принимает участие в гликемическом контроле. Ионы Cr3+ активизируют действие инсулина, не вызывая каких-либо побочных явлений. Таким образом, хром способствует благоприятным исходам беременности, снижая частоту врожденных пороков развития у плода и самопроизвольных абортов в первом триместре. Оптимальная концентрация хрома способствует правильному формированию и функционированию органов и систем в последующих триместрах беременности [19]. T.R. Overton, T. Yasui показали in vivo, что дополнительное потребление хрома в дозах 200 и 600 мкг/кг оказывало дозозависимый эффект: в эксперименте наблюдалась устойчивая тенденция к большому числу живорожденных поросят [20]. Исследования на животных моделях проводили и другие группы ученых, наблюдавших снижение частоты пороков развития при дотации Cr3+ у животных с моделированным сахарным диабетом [21, 22]. Немаловажно упомянуть, что помимо Cr3+ данный микроэлемент также существует в виде стабильной шестивалентной формы, которая является высокотоксичной [6]. P.A. Bommarito и соавт. показали, что наличие Cr6+ в моче беременных положительно коррелирует с риском преэклампсии, и выявили снижение уровня плацентарного фактора роста (placental growth factor, PlGF) [23]. Исследователи из Китая подтвердили полученные коллегами результаты, установив ассоциацию высокого уровня хрома в образцах мочи беременных с увеличением вероятности преждевременных родов [24] и риском возникновения преждевременного разрыва плодных оболочек [25]. Безусловно, в XXI веке невозможно отрицать неблагоприятное воздействие окружающей среды на организм будущей матери. К сожалению, недостаток ряда микроэлементов в организме беременных не исследуется и не учитывается должным образом. При этом, напротив, избыточное употребление микроэлементов во время гестации, преимущественно биологически активных добавок с недоказанной клинической эффективностью, приводит к всевозможным эпигенетическим модификациям ДНК у плода, что является причиной внутриутробных пороков развития и патологий у новорожденных, а также отдаленных последствий для здоровья ребенка в будущем [26]. Дефицит хрома потенцирует инсулинорезистентность. Молекулярные механизмы Угроза прерывания, к сожалению, частое осложнение гестации. Неблагополучие в состоянии здоровья женщины служит очевидной предпосылкой к развитию ряда патологических ситуаций, осложняющих течение беременности, и к возможному ее прерыванию. Во многих случаях конкретные этиологические причины угрозы прерывания беременности установить сложно, а подчас невозможно, многие этиологические факторы остаются невыявленными, их патогенетические механизмы неустановленными, и это значит, что частота данных патологий гестации не будет иметь тенденции к снижению. Изменение микронутриентного статуса – дисбаланс микроэлементов во время беременности, безусловно, один из значимых факторов возможных патологий беременности. Дефицит хрома ассоциирован с угрозой развития инсулинорезистентности и ГСД, приводящего в ряде случаев к неблагоприятному исходу беременности как со стороны матери, так и плода. Хром является важнейшим регулятором уровня глюкозы [27, 28]. В норме содержание хрома в крови человека варьирует в диапазоне 0,12–0,67 мкг/л [29]. Однако с возрастом общая концентрация хрома в организме снижается на 25–40%. У людей с дефицитом хрома повышается уровень глюкозы и инсулина в крови [30]. Кроме того, у пациентов с сахарным диабетом уровень хрома в тканях ниже, чем в контрольных группах пациентов [30]. Так, существует корреляция между низким уровнем хрома в сыворотке крови и возникновением сахарного диабета 2-го типа [31]. Патогенетические механизмы дефицита хрома в индукции инсулинорезистентности с возможным исходом в развитие сахарного диабета в настоящее время являются предметом изучения и научной дискуссии. I.J. Padmavathi и соавт. на животных моделях показали, что дефицит хрома в организме будущей матери приводит к инсулинорезистентности и нарушению толерантности к глюкозе у потомства крыс WNIN [32]. В основе этого механизма лежит повышенный окислительный стресс. Кроме того, молекулярные механизмы, лежащие в основе развития плода, могут быть частично связаны с эпигенетической регуляцией экспрессии ключевых генов [33]. В недавних исследованиях установлено, что ограничение потребления хрома во время беременности приводит к дисфункции мРНК, вовлеченных в MAPK (mitogen-activated protein kinase) – сигнальный путь в жировой ткани потомства [1]. Структуры мРНК (miRNA/miRs) связаны с важными эпигенетическими механизмами. Короткие некодирующие молекулы мРНК связываются с генами-мишенями и регулируют различные клеточные процессы. Данные опубликованных исследований в этом направлении позволяют предположить, что мРНК вовлечены в возникновение и развитие диабета. В эксперименте установлен повышенный уровень miR125a у крыс Goto Kakizaki, у которых был смоделирован сахарный диабет 2-го типа, по сравнению со здоровыми крысами, что может приводить и к развитию инсулинорезистентности [34]. Кроме того, в печени крыс с диабетом обнаружено увеличение количества miR-143, которая снижает регуляцию связанного с оксистерол-связывающим белком протеина-8 и впоследствии нарушает способность инсулина индуцировать активацию сигнального пути протеинкиназы В (AKT), центрального звена действия инсулина на метаболизм глюкозы [35]. Регуляция miR-181a в печени, измененной на фоне диабета, и гепатоцитах снижает экспрессию сиртуина-1, что приводит к инактивации сигнального инсулинового пути и метаболизма глюкозы [36]. Кроме того, miR-96 и miR-126 непосредственно нацелены на 3’-нетранслируемую область субстрата рецептора инсулина 1 (insulin receptor substrate, IRS1); снижение уровня IRS1 вовлечено в инсулинорезистентность при митохондриальной дисфункции в гепатоцитах [37, 38]. Снижение регуляции miR-200 также нарушает AKT/гликогенсинтаза-киназа-опосредованный гликогенез в печени, что приводит к развитию печеночной инсулинорезистентности [39]. Таким образом, в эксперименте показано, что недостаточное поступление хрома в организм матери индуцирует инсулинорезистентность через мРНК. Ограничение потребления хрома матерью может необратимо увеличивать инсулинорезистентность, что может быть связано со специфической мРНК, влияющей на сигнальный путь инсулина. В вышеупомянутом фундаментальном исследовании [33] была выдвинута гипотеза о существовании ассоциации между низким содержанием хрома в организме беременной и эпигенетическим перепрограммированием транскриптома посредством мРНК в потомстве. Для проверки этой гипотезы был проведен анализ экспрессии всех мРНК у мышей, рожденных от самок, у которых были низкие уровни хрома во время гестации. Учитывая очевидное воздействие хрома на секрецию инсулина и его связывание клетками, другие молекулярные механизмы показали, что хром потенцирует активность инсулиноподобных факторов роста (ИФР), играющих важную роль в метаболизме глюкозы на фоне гестации. В исследовании на животных моделях свиней дополнительный прием хрома повышал уровень связывающего белка-3 ИФР через 2–20 часов [40]. Эксперимент на животных, проведенный M.T. Spicer и соавт., косвенно подтвердил результаты вышеуказанных исследований [41]. Животные модели крыс получали питание с минимальным содержанием хрома (менее 70 мкг/кг). На фоне гестации выращенные крысы получали еще более обедненную хромом диету (менее 40 мкг/кг). В опытных образцах беременных крыс, получавших малые количества хрома, отмечено снижение маточно-плацентарного кровотока, массы плаценты и уровней ИФР-1 и ИФР-2. Таким образом, вышеупомянутые молекулярные механизмы развития инсулинорезистентности и возникновение ряда осложнений на фоне гестации по причине недостатка хрома в организме, безусловно, важны для изучения и понимания. Хром принимает активное участие в компенсаторных механизмах сохранения беременности [42]. Оптимальный уровень хрома в сыворотке крови – профилактика инсулинорезистентности и диабета Обзор фундаментальных клинических исследований E.M. Balk и соавт. провели систематический обзор исследований, посвященных влиянию пищевых добавок хрома на метаболизм глюкозы и уровень липидов [43]. Ретроспективный анализ клинических исследований, опубликованных в крупных базах данных, показал, что у пациенток с сахарным диабетом 2-го типа прием хрома улучшил показатели гликированного гемоглобина на 0,6% и уровень глюкозы натощак на 1,0 ммоль/л. Достоверного улучшения показателей липидов не зарегистрировано. При этом в контрольных группах участников исследования, не страдавших диабетом, не обнаружено какого-либо эффекта от приема хрома. Таким образом, прием добавок хрома не оказывает значимого влияния на метаболизм липидов и глюкозы у лиц, не страдающих диабетом, но значительно улучшает гликемию у пациентов с диабетом. N. Suksomboon и соавт. выполнили систематический обзор и метаанализ, целью которых было оценить эффективность и безопасность приема хрома при диабете [2]. Исследователи объективно утверждают, что хром – незаменимый минерал, участвующий в углеводном и липидном обменах. Авторы также отмечают, что результаты предыдущих систематических обзоров и метаанализов, посвященных изучению влияния добавок хрома на метаболические профили при диабете, были противоречивыми. В ретроспективный анализ были включены рандомизированные контролируемые исследования, представленные в базах данных Medline, Кокрановской библиотеке, Web of Science, Scopus и др., в которых сравнивались моно- или комбинированные препараты хрома с плацебо. Оценивали уровни гликированного гемоглобина, глюкозы. Исследователи отобрали 22 исследования, участники которых принимали монодобавки хрома, хромовых дрожжей в сочетании с витаминами С и Е, а также пиколинат хрома с биотином. Установлено, что прием моно- и комбинированных препаратов хрома значительно улучшал гликемический профиль. В частности, на фоне монотерапии хромом значительно снижался уровень триглицеридов и повышался уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Влияние на уровни глюкозы и триглицеридов было особенно заметно при использовании хрома пиколината. Гликемический профиль может улучшиться на фоне монотерапии хромом в количестве более 200 мг в день. На основании результатов метаанализа сделан вывод, что прием хрома эффективно воздействует на показатели гликемического профиля у пациентов с сахарным диабетом. Монопрепарат хрома может дополнительно улучшать уровни триглицеридов и ЛПВП. X. Yao и соавт. провели экспериментальные работы на животных моделях, в которых оценили эффективность применения цинка, селена и хрома у беременных крыс с гестационным диабетом [4]. Данные микроэлементы улучшали инсулинорезистентность за счет предотвращения стресса в печеночном эндоплазматическом ретикулуме у крыс на фоне ГСД. Авторы отмечают, что гестационный диабет является одним из наиболее распространенных осложнений беременности и приводит к ее неблагоприятным исходам. Стрессовые реакции в эндоплазматическом ретикулуме связаны с инсулинорезистентностью и участвуют в патогенезе ГСД. Ученые показали, что цинк, селен и хром поддерживают гомеостаз глюкозы посредством множества механизмов, но как эти микроэлементы влияют на инсулинорезистентность и стресс эндоплазматического ретикулума на фоне ГСД, до конца не известно. Для решения этой проблемы исследователи создали модель ГСД на крысах-самках породы Sprague-Dawley, которых кормили рационом с высоким содержанием жиров (45%) и сахарозы. Экспериментальным крысам добавляли цинк (10 мг/кг массы тела), селен (20 мкг/кг массы тела) и хром (20 мкг/кг массы тела) по отдельности или в комбинации, начиная с 6 недель до спаривания и до конца лактационного периода. Анализировали метаболические параметры матери, печеночный стресс эндоплазматического ретикулума, механизм секреции инсулина и механизм пути передачи сигнала. Результаты работы показали, что исследуемые микроэлементы значимо снижали толерантность глюкозы и окислительный стресс, вызванные высоким содержанием жиров и сахарозы в питании животных, в течение всего периода эксперимента. У родильниц с ГСД активировался печеночный стресс эндоплазматического ретикулума, а также ответ на активацию белков, характеризующийся повышением глюкозорегуляторного белка 78 (glucose regulatory protein 78, GRP78), фосфорилированной РНК-подобной киназы эндоплазматического ретикулума и инозитол-реактивного фермента 1α. Прием добавок цинка, селена и хрома предотвращал активацию белков, что способствовало продвижению фосфорилированной протеинкиназы В, связанной с сигнальным путем инсулина, и поддержанию гомеостаза глюкозы. Таким образом, прием цинка, селена и хрома может быть перспективным способом профилактики ГСД путем уменьшения печеночного стресса эндоплазматического ретикулума. L. Wang и соавт. установили, что при добавлении хрома в пищу беременных животных отмечается прирост массы тела новорожденных без повышения процентного содержания жира по отношению к белку [44]. Потребление добавки с хромом содействовало снижению концентрации инсулина в сыворотке крови беременных животных. Показано достоверное снижение концентрации глюкозы и мочевины в крови к завершению гестации. В конце беременности наблюдалось значимое снижение уровней глюкозы и инсулина на фоне приема хрома. В экспериментальных исследованиях на животных моделях показано достоверное снижение соотношения инсулина к глюкозе, концентрации инсулина в плазме крови. Важно упомянуть, что хром воздействует опосредованно, напрямую не снижая уровень глюкозы. Влияние хрома на липидный спектр крови Состояние беременности можно определить как проатерогенное. Во втором триместре беременности повышаются уровни холестерина, триглицеридов и другие показатели липидного спектра крови [6]. На фоне низкой концентрации хрома в сыворотке крови наблюдаются значимые изменения в липидограмме [45]. I.J. Padmavathi и соавт. отмечают, что хроническая недостаточность хрома отрицательно влияет на липидный обмен и повышает степень ожирения, приводя к нарушению жирового обмена на фоне увеличения концентрации триглицеридов, развитию ожирения за счет насыщения сыворотки крови свободными жирными кислотами [45]. Еще в 1980-х годах S. Wallach опубликовал данные о том, что у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе дотация добавок с хромом улучшает метаболизм глюкозы и оказывает благоприятный эффект на уровень липопротеидов низкой плотности, улучшая показатели липидного спектра крови [46]. Группа ученых под руководством E.M. Balk [43] в своем обзоре упоминает большое количество статистически значимых клинических исследований [47–55], достоверно подтверждающих положительный клинический эффект препаратов и добавок хрома у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом 2-го типа, заключающийся в нормализации липидного профиля крови, а также иммуномодулирующем воздействии на цитокиновый профиль (снижение уровней интерферона-γ, фактора некроза опухоли α, интерлейкина-2 и др.) в эксперименте [45, 46]. Интерференция хрома при гестационном сахарном диабете Экспериментальные данные очевидно указывают и достоверно подтверждают взаимосвязь между уровнем хрома в сыворотке крови, инсулинорезистентностью и развитием гестационного диабета. За последние 14–16 лет частота гестационного диабета, параллельно эпидемии ожирения, увеличилась в два раза [56]. Это повышает риск макросомии у матери (крупный плод), развития непереносимости глюкозы, диабета 2-го типа и ожирения у детей в будущем. При нормальном течении беременности плод должен получать постоянную углеводную поддержку, которую обеспечивают определенные физиологические, метаболические, биохимические, гематологические и иммунологические процессы [57]. Для поддержания уровня глюкозы у матери между приемами пищи должно происходить снижение толерантности к глюкозе и периферическая утилизация сахаров тканями. Для плода жизненно важно получать стабильный уровень глюкозы. Необходим баланс: нормогликемия у матери и у плода. Зачастую такое равновесие трудно достижимо и поддерживается повышением секреции инсулина [58]. Основным энергетическим субстратом для плаценты и плода является глюкоза, которая необходима для нормального метаболизма и роста плода. Сложный набор механизмов регулирует поступление этого субстрата в ткани, поддерживая относительно постоянный метаболизм [59]. Одним из механизмов адаптации у матери служит инсулинорезистентность – снижение действия инсулина на ткани организма при нормальных концентрациях инсулина в плазме. Такое состояние возникает по разным причинам: дефектная молекулярная структура инсулина, нарушения работы рецепторного аппарата или пути передачи сигнала. Патогенез сахарного диабета 2-го типа связан с изменением сродства к рецепторам или пути индукции передачи сигналов. Для компенсации инсулинорезистентности увеличивается выработка инсулина β-клетками островков Лангерганса, что приводит к гиперинсулинемии. Однако β-клетки не могут постоянно увеличивать выработку инсулина, и по мере снижения его секреции состояние прогрессирует до непереносимости глюкозы, а впоследствии развивается сахарный диабет [60]. В материнском организме инсулинорезистентность приводит к повышенному потреблению жиров, а не углеводов для получения энергии, поэтому запасы углеводов остаются для плода. Концентрация глюкозы у матери повышается за счет увеличения темпов ее выработки, а также нарушения толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности. Через гематоплацентарный барьер плод получает глюкозу, а выработка инсулина развивающейся поджелудочной железой плода усиливает утилизацию глюкозы чувствительными к инсулину тканями (скелетными мышцами, печенью, сердцем, жировой тканью). Масса плода и, следовательно, потребность в сахарах увеличиваются на поздних сроках беременности [59]. На фоне физиологически протекающей беременности происходит увеличение объема жировой ткани с последующим повышением инсулинорезистентности. Известно, что чувствительность к инсулину снижается на 45–75% с 13-й по 27-ю неделю беременности по сравнению с первыми 13 неделями. Этот показатель постепенно увеличивается в течение первого и второго триместров, что свидетельствует о прогрессирующем повышении секреции инсулина по мере развития беременности [61]. В норме во время беременности наблюдается примерно 50% снижение опосредованного инсулином выведения глюкозы и увеличение секреции инсулина на 200–250% для поддержания эугликемии у матери [62]. В некоторых случаях выработка инсулина β-клетками не может увеличиться в достаточной степени для поддержания нормальной толерантности к глюкозе, хотя чрезвычайно высокие уровни инсулина все еще могут не поддерживать нормогликемию во время беременности. Это объясняется рядом факторов, таких как повышение уровней эстрогена, прогестерона и человеческого плацентарного лактогена (human placental lactogen, hPL) [63, 64]. Существует четкое различие между инсулинорезистентностью, наблюдаемой во время беременности, и инсулинорезистентностью, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа: первый вариант развивается как преходящая патология и имеет короткую продолжительность. Однако развитие нарушенной толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2-го типа, который возникает вслед за инсулинорезистентностью, происходит в течение многих лет и может растянуться на десятилетия. В целом женщины, у которых развивается ГСД, относятся к группе инсулинорезистентных, в отличие от женщин, сохраняющих толерантность к глюкозе [65]. Возникающая в результате повышения инсулинорезистентности гипергликемия может передаваться плоду через плаценту в качестве дополнительного источника питания, приводящего к ускоренному росту плода или макросомии [66]. При рассмотрении роли хрома в чувствительности к инсулину во время беременности отмечается, что биохимическая характеристика этого микроэлемента находилась на стадии изучения в течение последних 50 лет с момента его открытия [67, 68]. Результаты исследований, касающиеся необходимости дотации хрома и его эффектов на молекулярном уровне, спорны [69]. A. Houldsworth и соавт. в ретроспективном исследовании, посвященном оценке уровня хрома при беременности и его влиянию на инсулинорезистентность, изучили патогенез сахарного диабета и оценили возможные пути снижения развития риска ГСД [56]. Беременные пациентки были обследованы на разных сроках гестации: им проводили пероральный тест с глюкозой, определяли уровни хрома в сыворотке крови и моче, уровень креатинина в моче. Установлена корреляция между инсулинорезистентностью и показателями хрома (в зависимости от массы тела) в сыворотке крови во всех группах пациенток вне зависимости от наличия ГСД.
Литература
1. Zhang Q., Sun X., Xiao X. et al. Maternal chromium restriction induces insulin resistance in adult mice offspring through miRNA. Int. J. Mol. Med. 2018; 41 (3): 1547–1559. 2. Suksomboon N., Poolsup N., Yuwanakorn A. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of hromium supplementation in diabetes. J. Clin. Pharm. Ther. 2014; 39 (3): 292–306. 3. Maret W. Chromium supplementation in human health, metabolic syndrome, and diabetes. Met. Ions Life Sci. 2019; 19: /books/9783110527872/9783110527872015/9783110527872-015.xml. 4. Yao X., Liu R., Li X. et al. Zinc, selenium and chromium co-supplementation improves insulin resistance by preventing hepatic endoplasmic reticulum stress in dietinduced gestational diabetes rats. J. Nutr. Biochem. 2021; 96: 108810. 5. Adams J.B., Sorenson J.C., Pollard E.L. et al. Evidence-based recommendations for an optimal prenatal supplement for women in the U.S., part two: minerals. Nutrients. 2021; 13 (6): 1849. 6. Громова О.А., Торшин И.Ю., Серов В.Н. и др. Хром, селен, молибден: значимость в нутрициальной поддержке беременности. Гинекология. 2015; 17 (5): 4–9. 7. Ших Е.В., Абрамова А.А. Витаминно-минеральный комплекс при беременности. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 352 с. 8. Vaidyanathan V.G., Asthana Y., Nair B.U. Importance of ligand structure in DNA/protein binding, mutagenicity, excision repair and nutritional aspects of chromium (III) complexes. Dalton Trans. 2013; 42 (7): 2337−2346. 9. Hua Y., Clark S., Ren J., Sreejayan N. Molecular mechanisms of chromium in alleviating insulin resistance. J. Nutr. Biochem. 2012; 23 (4): 313−319. 10. Tinkov A.A., Sinitskii A.I., Popova E.V. et al. Alteration of local adipose tissue trace element homeostasis as a possible mechanism of obesity-related insulin resistance. Med. Hypotheses. 2015; 85 (3): 343−347. 11. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. М.: ГЭОТАР-Мед, 2008. 12. Morris B., MacNeil S., Fraser R., Gray T. Increased urine chromium excretion in normal pregnancy. Clin. Chem. 1995; 41 (10): 1544–1545. 13. Wallach S., Verch R.L. Placental transport of chromium. J. Am. Coll. Nutr. 1984; 3 (1): 69–74. 14. Bermudez L., Garcia-Vicent C., Lopez J. et al. Assessment of ten trace elements in umbilical cord blood and maternal blood: association with birth weight. J. Transl. Med. 2015; 3: 291. 15. Saner G. The effect of parity on maternal hair chromium concentration and the changes during pregnancy. Am. J. Clin. Nutr. 1981; 34 (5): 853–855. 16. Saner G. Urinary chromium excretion during pregnancy and its relationship with intravenous glucose loading. Am. J. Clin. Nutr. 1981; 34 (9): 1676–1679. 17. Sundararaman P.G., Sridhar G.R., Sujatha V., Anita V. Serum chromium levels in gestational diabetes mellitus. Indian J. Endocrinol. Metab. 2012; 16 (Suppl. 1): S70–S73. 18. Woods S.E., Ghodsi V., Engel A. et al. Serum chromium and gestational diabetes. J. Am. Board. Fam. Med. 2008; 21 (2): 153–157. 19. Веропотвелян П.Н., Веропотвелян Н.П., Погуляй Ю.С., Холодова Н.С. Важность микронутриентов при беременности. Здоровье женщины. 2014; 8: 57–64. 20. Lindemann M.D., Carter S.D., Chiba L.I. et al. A regional evaluation of chromium tripicolinate supplementation of diets fed to reproducing sows. J. Anim. Sci. 2004; 82 (10): 2972–2977. 21. Keith J.D., Vincent C., Goetsch M. et al. The potential of Cr3 [Triaquamu3-Oxo-Hexa-mu-Propionatotrichromium (III) Chloride] to reduce birth defects in the offspring of diabetic CD-1 mice. Birth Defects Res. B. Dev. Reprod. Toxicol. 2015; 104 (2): 65–70. 22. Overton T.R., Yasui T. Practical applications of trace minerals for dairy cattle. J. Anim. Sci. 2014; 92 (2): 416–426. 23. Bommarito P.A., Kim S.S., Meeker J.D. et al. Urinary trace metals, maternal circulating angiogenic biomarkers, and preeclampsia: a single-contaminant and mixture-based approach. Environ. Health. 2019; 18 (1): 63. 24. Pan X., Hu J., Xia W. et al. Prenatal chromium exposure and risk of preterm birth: a cohort study in Hubei, China. Sci. Rep. 2017; 7 (1): 3048. 25. Huang S., Xia W., Li Y. et al. Association between maternal urinary chromium and premature rupture of membranes in the healthy baby cohort study in China. Environ. Pollut. 2017; 230: 53–60. 26. Иванова И.Е. Значение микроэлементов и витаминов для профилактики врожденных пороков развития у детей. Здравоохранение Чувашии. 2016; 4: 46–51. 27. De Rooij S.R., Painter R.C., Phillips D.I. et al. Impaired insulin secretion after prenatal exposure to the Dutch famine. Diabetes Care. 2006; 29: 1897–1901. 28. Food and Nutrition Board: Recommended Dietary Allowances. National Research Council, National Academy of Sciences, Washington D.C., 2000. 29. Jeejeebhoy K.N., Chu R.C., Marliss E.B. et al. Chromium deficiency, glucose intolerance, and neuropathy reversed by chromium supplementation, in a patient receiving long-term total parenteral nutrition. Am. J. Clin. Nutr. 1977; 30: 531–538. 30. Anderson R.A. Chromium, glucose intolerance and diabetes. J. Am. Coll. Nutr. 1998; 17: 548–555. 31. Freund H., Atamian S., Fischer J.E. Chromium deficiency during total parenteral nutrition. JAMA. 1979; 241: 496–498. 32. Padmavathi I.J., Rao K.R., Raghunath M. Impact of maternal chromium restriction on glucose tolerance, plasma insulin and oxidative stress in WNIN rat offspring. J. Mol. Endocrinol. 2011; 47: 261–271. 33. Waterland R.A., Jirtle R.L. Early nutrition, epigenetic changes at transposons and imprinted genes, and enhanced susceptibility to adult chronic diseases. Nutrition. 2004; 20: 63–68. 34. Herrera B.M., Lockstone H.E., Taylor J.M. et al. MicroRNA125a is over-expressed in insulin target tissues in a spontaneous rat model of type 2 diabetes. BMC Med. Genomics. 2009; 2: 54. 35. Jordan S.D., Krüger M., Willmes D.M. et al. Obesity-induced overexpression of miRNA-143 inhibits insulin-stimulated AKT activation and impairs glucose metabolism. Nat. Cell. Biol. 2011; 13: 434–446. 36. Zhou B., Li C., Qi W. et al. Downregulation of miR-181a upregulates sirtuin-1 (SIRT1) and improves hepatic insulin sensitivity. Diabetologia. 2012; 55: 2032–2043. 37. Ryu H.S., Park S.Y., Ma D. et al. The induction of microRNA targeting IRS-1 is involved in the development of insulin resistance under conditions of mitochondrial dysfunction in hepatocytes. PLoS One. 2011; 6: e17343. 38. Jeong H.J., Park S.Y., Yang W.M., Lee W. The induction of miR96 by mitochondrial dysfunction causes impaired glycogen synthesis through translational repression of IRS-1 in SK-Hep1 cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013; 434: 503–508. 39. Dou L., Zhao T., Wang L. et al. miR-200s contribute to interleukin-6 (IL-6)-induced insulin resistance in hepatocytes. J. Biol. Chem. 2013; 288: 22596–22606. 40. Woodworth J.C., Tokach M.D., Nelssen J.L. et al. Influence of dietary L-carnitine and chromium picolinate on blood hormones and metabolites of gestating sows fed one meal per day. J. Anim. Sci. 2007; 85 (10): 2524–2537. 41. Spicer M.T., Stoecker B.J., Chen T., Spicer L.J. Maternal and fetal insulin-like growth factor system and embryonic survival during pregnancy in rats: interaction between dietary chromium and diabetes. J. Nutr. 1998; 128 (12): 2341–2347. 42. Софронов В.В., Волошин А.В., Скворцова Г.Ш. Особенности содержания хрома, марганца, меди и цинка в плазме и эритроцитах у матерей и их новорожденных при угрозе прерывания беременности в анамнезе. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020; 65 (4): 61–66. 43. Balk E.M., Tatsioni A., Lichtenstein A.H. et al. Effect of chromium supplementation on glucose metabolism and lipids: a systematic review of randomized controlled trials. Diabetes Care. 2007; 30 (8): 2154–2163. 44. Wang L., Shi Z., Jia Z. et al. The effects of dietary supplementation with chromium picolinate throughout gestation on productive performance, Cr concentration, serum parameters, and colostrum composition in sows. Biol. Trace Elem. Res. 2013; 154 (1): 55–61. 45. Padmavathi I.J., Rao K.R., Venu L. et al. Chronic maternal dietary chromium restriction modulates visceral adiposity: probable underlying mechanisms. Diabetes. 2010; 59 (1): 98–104. 46. Wallach S. Clinical and biochemical aspects of chromium deficiency. J. Am. Coll. Nutr. 1985; 4 (1): 107–120. 47. Racek J., Trefil L., Rajdl D. et al. Influence of chromiumenriched yeast on blood glucose and insulin variables, blood lipids, and markers of oxidative stress in subjects with type 2 diabetes mellitus. Biol. Trace. Elem. Res. 2006; 109: 215–230. 48. Grant A.P., McMullen J.K. The effect of brewers yeast containing glucose tolerance factor on the response to treatment in type 2 diabetics: a short controlled study. Ulster Med. J. 1982; 51: 110–114. 49. Uusitupa M.I., Mykkanen L., Siitonen O. et al. Chromium supplementation in impaired glucose tolerance of elderly: effects on blood glucose, plasma insulin, C-peptide and lipid levels. Br. J. Nutr. 1992; 68: 209–216. 50. Bahijiri S.M., Mira S.A., Mufti A.M., Ajabnoor M.A. The effects of inorganic chromium and brewer’s yeast supplementation on glucose tolerance, serum lipids and drug dosage in individuals with type 2 diabetes. Saudi Med. J. 2000; 21: 831–837. 51. Rabinowitz M.B., Gonick H.C., Levin S.R., Davidson M.B. Effects of chromium and yeast supplements on carbohydrate and lipid metabolism in diabetic men. Diabetes Care. 1983; 6: 319–327. 52. Offenbacher E.G., Pi-Sunyer F.X. Beneficial effect of chromium-rich yeast on glucose tolerance and blood lipids in elderly subjects. Diabetes. 1980; 29: 919–925. 53. Rabinovitz H., Friedensohn A., Leibovitz A. et al. Effect of chromium supplementation on blood glucose and lipid levels in type 2 diabetes mellitus elderly patients. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2004; 74: 178–182. 54. Volpe S.L., Huang H.W., Larpadisorn K., Lesser I.I. Effect of chromium supplementation and exercise on body composition, resting metabolic rate and selected biochemical parameters in moderately obese women following an exercise program. J. Am. Coll. Nutr. 2001; 20: 293–306. 55. Gunton J.E., Cheung N.W., Hitchman R. et al. Chromium supplementation does not improve glucose tolerance, insulin sensitivity, or lipid profile: a randomized, placebo- controlled, double-blind trial of supplementation in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care. 2005; 28: 712–713. 56. Houldsworth A., Williams R., Fisher A. et al. Proposed relationships between the degree of insulin resistance, serum chromium level/BMI and renal function during pregnancy and the pathogenesis of gestational diabetes mellitus. Int. J. Endocrinol. Metab. Disord. 2017; 3 (1). 57. Cunningham F.G., Lenevo K.J., Bloom S.L. et al. Maternal physiology. In: Williams Obstetrics. 22nd ed. Mc Graw Hill, USA; 2005: 107–131. 58. Catalano P.M., Roman-Drago N.M., Amini S.B., Sims E.A. Longitudinal changes in body composition and energy balance in lean women with normal and abnormal glucose tolerance during pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998; 179: 156–165. 59. Hay W.W. Placental-fetal glucose exchange and fetal glucose metabolism. Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 2006; 117: 321–340. 60. Wilcox G. Insulin and insulin resistance. Clin. Biochem. Rev. 2005; 26: 19–39. 61. Sonagra A.D., Biradar S.M., Dattatreya K., Murthy J. Normal pregnancy – a state of insulin resistance. J. Clin. Diagn. Res. 2014; 8: CC01–CC03. 62. Catalano P.M., Huston L., Amini S.B., Kalhan S.C. Longitudinal changes in glucose metabolism during pregnancy in obese women with normal glucose tolerance and gestational diabetes mellitus. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999; 180: 903–916. 63. Barbour L.A., McCurdy C.E., Hernandez T.L. et al. Cellular mechanisms for insulin resistance in normal pregnancy and gestational diabetes. Diabetes Care. 2007; 30: S112–S119. 64. Vejrazkova D., Vcelak J., Vankova M. et al. Steroids and insulin resistance in pregnancy. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2014; 139: 122–129. 65. Osório J. Risk factors: prepregnancy GGT levels predict risk of gestational diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 2014; 10: 378. 66. Combs C.A., Gunderson E., Kitzmiller J.L. et al. Relationship of fetal macrosomia to maternal postprandial glucose control during pregnancy. Diabetes Care. 1992; 15: 1251–1257. 67. Kobla H.V., Volpe S.L. Chromium, exercise and body composition. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2000; 40: 291–308. 68. Mertz W., Schwarz K. Relationship of glucose tolerance to impaired intravenous glucose tolerance of rats on stock diets. Am. J. Physiol. 1959; 196 (3): 614–618. 69. Stearns D.M. Is chromium a trace essential metal? Biofactors. 2000; 11: 149–162. 70. Alkadhily D., Ameen O.M. The role of chromium in gestational diabetes mellitus: mechanisms and impacts. Int. J. Adv. Com. Med. 2024; 7 (4): 61–66. 71. Chen S., Jin X., Shan Z. et al. Inverse association of plasma chromium levels with newly diagnosed type 2 diabetes: a case-control study. Nutrients. 2017; 9 (3): 294. 72. Rajendran K., Manikandan S., Nair L.D. et al. Serum chromium levels in type 2 diabetic patients and its association with glycaemic control. J. Clin. Diagn. Res. 2015; 9 (11): OC05– OC08. 73. Chen H., Xiong J., Li Z. et al. Influence of myo-inositol on metabolic status for gestational diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2024; 37 (1): 2228450. 74. Werner E.F., Froehlich R.J. The potential role for myoinositol in the prevention of gestational diabetes mellitus. Am. J. Perinatol. 2016; 33 (13): 1236–1241. 75. Corrado F., D’Anna R., Di Vieste G. et al. The effect of myoinositol supplementation on insulin resistance in patients with gestational diabetes. Diabet. Med. 2011; 28 (8): 972–975. 76. Motuhifonua S.K., Lin L., Alsweiler J. et al. Antenatal dietary supplementation with myo-inositol for preventing gestational diabetes. Cochrane Database Syst. Rev. 2023; 2 (2): CD011507. 77. Matarrelli B., Vitacolonna E., D’Angelo M. et al. Effect of dietary myo-inositol supplementation in pregnancy on the incidence of maternal gestational diabetes mellitus and fetal outcomes: a randomized controlled trial. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2013; 26 (10): 967–972. 78. Zhang H., Su S., Yu X., Li Y. Dietary epigallocatechin 3-gallate supplement improves maternal and neonatal treatment outcome of gestational diabetes mellitus: a double-blind randomised controlled trial. J. Hum. Nutr. Diet. 2017; 30 (6): 753–758. 79. Cai E.P., Lin J.K. Epigallocatechin gallate (EGCG) and rutin suppress glucotoxicity by activating IRS2 and AMPK signaling in rat pancreatic β-cells. J. Agric. Food Chem. 2009; 57 (20): 9817–9827. 80. Yin W.J., Tao R.X., Hu H.L. et al. The association of vitamin D status and supplementation during pregnancy with gestational diabetes mellitus: a Chinese prospective birth cohort study. Am. J. Clin. Nutr. 2020; 111 (1): 122–130. 81. Luo C., Li Z., Lu Y. et al. Association of serum vitamin D status with gestational diabetes mellitus and other laboratory parameters in early pregnant women. BMC Pregnancy Childbirth. 2022; 22 (1): 400. 82. Wang M., Chen Z., Hu Y. et al. The effects of VD supplementation on glycemic control and maternal-neonatal outcomes in women with established gestational diabetes mellitus: a systematic review and metaanalysis. Clin. Nutr. 2021; 40 (5): 3148–3157. 83. Milajerdi A., Abbasi F., Mousavi S.M. et al. Maternal vitamin D status and risk of gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Clin. Nutr. 2021; 40 (5): 2576–2586.
Беременность – особое состояние женщины. Каждый врач акушер-гинеколог дает беременной пациентке рекомендации о том, как следить за своим здоровьем, чем питаться и какие лекарственные препараты дополнительно принимать, если в этом есть необходимость. В период гестации потребности женщины изменяются: ее организм работает на пределе своих возможностей, чтобы обеспечить себя и плод необходимыми питательными веществами, витаминами, микроэлементами. Вне всякого сомнения, оптимальный микроэлементный состав организма беременной женщины не только поддерживает ее здоровье, но и способствует нормальному развитию плода. В последние несколько лет одним из значимых векторов в поддержании физиологического течения беременности является нутритивная поддержка. Установлено, что для благоприятного протекания беременности необходима совокупность существенно важных микроэлементов, ежедневно присутствующих или поступающих в организм женщины. В частности, важна дотация такого ценного микроэлемента, как хром. Роль хрома при беременности Согласно современным данным литературы, хром – эссенциальный микроэлемент, дефицит которого приводит к нарушениям углеводного обмена [1–6]. В биологических системах наиболее стабильной формой хрома является Cr3+ [7]. Данный элемент образует комплексы с белками и нуклеиновыми кислотами [8]. Структура биологически активной формы трехвалентного хрома до сих пор не выяснена. Согласно существующей модели, хром является кофактором хромодулина, который с большой вероятностью принимает участие в усилении сигнала при связывании инсулина с его рецептором, а также повышает чувствительность последнего к гормону при наличии инсулинорезистентности [9]. Как следствие, недостаток хрома может способствовать снижению толерантности к глюкозе, увеличению уровня инсулина в крови, нарушению липидного обмена, задержке физического развития и возникновению нарушений в работе нервной системы [10]. Ионы трехвалентного хрома (Cr3+) считаются существенной частью метаболизма человека, поэтому при недостатке Cr3+ репродуктивная функция фатально страдает [11]. При физиологическом течении беременности повышается экскреция хрома с мочой [12]. В организме матери происходит форсирование запасов хрома для потребностей растущего плода. Фетоплацентарный комплекс забирает из плазмы крови значимое количество Cr3+, что приводит к уменьшению запасов хрома в организме матери [13]. По данным L. Bermudez и соавт., содержание хрома в пуповинной крови в 2,4 раза выше, чем в образцах плазмы крови матерей [14]. При беременности запасы хрома в организме женщины существенно уменьшаются. G. Saner определил, что содержание хрома в волосах повторнородящих женщин значимо ниже по сравнению с нерожавшими женщинами [15]. Этот же автор отмечает, что по мере развития беременности увеличивается соотношение хрома и креатинина в моче. На фоне проведения перорального глюкозотолерантного теста в третьем триместре беременности соотношение хрома и креатинина в моче уменьшается, следовательно, привычный пищевой рацион не удовлетворяет возросшую при беременности потребность в хроме [16]. Это подтверждают данные P.G. Sundararaman и соавт., установивших, что у женщин с гестационным сахарным диабетом (ГСД) на сроке 22–28 недель увеличивается сывороточная концентрация хрома по сравнению с аналогичными показателями у здоровых беременных [17]. В то же время S.E. Woods и соавт. не выявили таких различий в первом и втором триместрах беременности [18]. Подобное расхождение результатов может объясняться рационом питания, который, скорее всего, отличался в исследуемых группах, а также отличиями лабораторных методов определения хрома. Важно заметить, что хром способствует улучшению чувствительности организма будущей матери к инсулину, принимает участие в гликемическом контроле. Ионы Cr3+ активизируют действие инсулина, не вызывая каких-либо побочных явлений. Таким образом, хром способствует благоприятным исходам беременности, снижая частоту врожденных пороков развития у плода и самопроизвольных абортов в первом триместре. Оптимальная концентрация хрома способствует правильному формированию и функционированию органов и систем в последующих триместрах беременности [19]. T.R. Overton, T. Yasui показали in vivo, что дополнительное потребление хрома в дозах 200 и 600 мкг/кг оказывало дозозависимый эффект: в эксперименте наблюдалась устойчивая тенденция к большому числу живорожденных поросят [20]. Исследования на животных моделях проводили и другие группы ученых, наблюдавших снижение частоты пороков развития при дотации Cr3+ у животных с моделированным сахарным диабетом [21, 22]. Немаловажно упомянуть, что помимо Cr3+ данный микроэлемент также существует в виде стабильной шестивалентной формы, которая является высокотоксичной [6]. P.A. Bommarito и соавт. показали, что наличие Cr6+ в моче беременных положительно коррелирует с риском преэклампсии, и выявили снижение уровня плацентарного фактора роста (placental growth factor, PlGF) [23]. Исследователи из Китая подтвердили полученные коллегами результаты, установив ассоциацию высокого уровня хрома в образцах мочи беременных с увеличением вероятности преждевременных родов [24] и риском возникновения преждевременного разрыва плодных оболочек [25]. Безусловно, в XXI веке невозможно отрицать неблагоприятное воздействие окружающей среды на организм будущей матери. К сожалению, недостаток ряда микроэлементов в организме беременных не исследуется и не учитывается должным образом. При этом, напротив, избыточное употребление микроэлементов во время гестации, преимущественно биологически активных добавок с недоказанной клинической эффективностью, приводит к всевозможным эпигенетическим модификациям ДНК у плода, что является причиной внутриутробных пороков развития и патологий у новорожденных, а также отдаленных последствий для здоровья ребенка в будущем [26]. Дефицит хрома потенцирует инсулинорезистентность. Молекулярные механизмы Угроза прерывания, к сожалению, частое осложнение гестации. Неблагополучие в состоянии здоровья женщины служит очевидной предпосылкой к развитию ряда патологических ситуаций, осложняющих течение беременности, и к возможному ее прерыванию. Во многих случаях конкретные этиологические причины угрозы прерывания беременности установить сложно, а подчас невозможно, многие этиологические факторы остаются невыявленными, их патогенетические механизмы неустановленными, и это значит, что частота данных патологий гестации не будет иметь тенденции к снижению. Изменение микронутриентного статуса – дисбаланс микроэлементов во время беременности, безусловно, один из значимых факторов возможных патологий беременности. Дефицит хрома ассоциирован с угрозой развития инсулинорезистентности и ГСД, приводящего в ряде случаев к неблагоприятному исходу беременности как со стороны матери, так и плода. Хром является важнейшим регулятором уровня глюкозы [27, 28]. В норме содержание хрома в крови человека варьирует в диапазоне 0,12–0,67 мкг/л [29]. Однако с возрастом общая концентрация хрома в организме снижается на 25–40%. У людей с дефицитом хрома повышается уровень глюкозы и инсулина в крови [30]. Кроме того, у пациентов с сахарным диабетом уровень хрома в тканях ниже, чем в контрольных группах пациентов [30]. Так, существует корреляция между низким уровнем хрома в сыворотке крови и возникновением сахарного диабета 2-го типа [31]. Патогенетические механизмы дефицита хрома в индукции инсулинорезистентности с возможным исходом в развитие сахарного диабета в настоящее время являются предметом изучения и научной дискуссии. I.J. Padmavathi и соавт. на животных моделях показали, что дефицит хрома в организме будущей матери приводит к инсулинорезистентности и нарушению толерантности к глюкозе у потомства крыс WNIN [32]. В основе этого механизма лежит повышенный окислительный стресс. Кроме того, молекулярные механизмы, лежащие в основе развития плода, могут быть частично связаны с эпигенетической регуляцией экспрессии ключевых генов [33]. В недавних исследованиях установлено, что ограничение потребления хрома во время беременности приводит к дисфункции мРНК, вовлеченных в MAPK (mitogen-activated protein kinase) – сигнальный путь в жировой ткани потомства [1]. Структуры мРНК (miRNA/miRs) связаны с важными эпигенетическими механизмами. Короткие некодирующие молекулы мРНК связываются с генами-мишенями и регулируют различные клеточные процессы. Данные опубликованных исследований в этом направлении позволяют предположить, что мРНК вовлечены в возникновение и развитие диабета. В эксперименте установлен повышенный уровень miR125a у крыс Goto Kakizaki, у которых был смоделирован сахарный диабет 2-го типа, по сравнению со здоровыми крысами, что может приводить и к развитию инсулинорезистентности [34]. Кроме того, в печени крыс с диабетом обнаружено увеличение количества miR-143, которая снижает регуляцию связанного с оксистерол-связывающим белком протеина-8 и впоследствии нарушает способность инсулина индуцировать активацию сигнального пути протеинкиназы В (AKT), центрального звена действия инсулина на метаболизм глюкозы [35]. Регуляция miR-181a в печени, измененной на фоне диабета, и гепатоцитах снижает экспрессию сиртуина-1, что приводит к инактивации сигнального инсулинового пути и метаболизма глюкозы [36]. Кроме того, miR-96 и miR-126 непосредственно нацелены на 3’-нетранслируемую область субстрата рецептора инсулина 1 (insulin receptor substrate, IRS1); снижение уровня IRS1 вовлечено в инсулинорезистентность при митохондриальной дисфункции в гепатоцитах [37, 38]. Снижение регуляции miR-200 также нарушает AKT/гликогенсинтаза-киназа-опосредованный гликогенез в печени, что приводит к развитию печеночной инсулинорезистентности [39]. Таким образом, в эксперименте показано, что недостаточное поступление хрома в организм матери индуцирует инсулинорезистентность через мРНК. Ограничение потребления хрома матерью может необратимо увеличивать инсулинорезистентность, что может быть связано со специфической мРНК, влияющей на сигнальный путь инсулина. В вышеупомянутом фундаментальном исследовании [33] была выдвинута гипотеза о существовании ассоциации между низким содержанием хрома в организме беременной и эпигенетическим перепрограммированием транскриптома посредством мРНК в потомстве. Для проверки этой гипотезы был проведен анализ экспрессии всех мРНК у мышей, рожденных от самок, у которых были низкие уровни хрома во время гестации. Учитывая очевидное воздействие хрома на секрецию инсулина и его связывание клетками, другие молекулярные механизмы показали, что хром потенцирует активность инсулиноподобных факторов роста (ИФР), играющих важную роль в метаболизме глюкозы на фоне гестации. В исследовании на животных моделях свиней дополнительный прием хрома повышал уровень связывающего белка-3 ИФР через 2–20 часов [40]. Эксперимент на животных, проведенный M.T. Spicer и соавт., косвенно подтвердил результаты вышеуказанных исследований [41]. Животные модели крыс получали питание с минимальным содержанием хрома (менее 70 мкг/кг). На фоне гестации выращенные крысы получали еще более обедненную хромом диету (менее 40 мкг/кг). В опытных образцах беременных крыс, получавших малые количества хрома, отмечено снижение маточно-плацентарного кровотока, массы плаценты и уровней ИФР-1 и ИФР-2. Таким образом, вышеупомянутые молекулярные механизмы развития инсулинорезистентности и возникновение ряда осложнений на фоне гестации по причине недостатка хрома в организме, безусловно, важны для изучения и понимания. Хром принимает активное участие в компенсаторных механизмах сохранения беременности [42]. Оптимальный уровень хрома в сыворотке крови – профилактика инсулинорезистентности и диабета Обзор фундаментальных клинических исследований E.M. Balk и соавт. провели систематический обзор исследований, посвященных влиянию пищевых добавок хрома на метаболизм глюкозы и уровень липидов [43]. Ретроспективный анализ клинических исследований, опубликованных в крупных базах данных, показал, что у пациенток с сахарным диабетом 2-го типа прием хрома улучшил показатели гликированного гемоглобина на 0,6% и уровень глюкозы натощак на 1,0 ммоль/л. Достоверного улучшения показателей липидов не зарегистрировано. При этом в контрольных группах участников исследования, не страдавших диабетом, не обнаружено какого-либо эффекта от приема хрома. Таким образом, прием добавок хрома не оказывает значимого влияния на метаболизм липидов и глюкозы у лиц, не страдающих диабетом, но значительно улучшает гликемию у пациентов с диабетом. N. Suksomboon и соавт. выполнили систематический обзор и метаанализ, целью которых было оценить эффективность и безопасность приема хрома при диабете [2]. Исследователи объективно утверждают, что хром – незаменимый минерал, участвующий в углеводном и липидном обменах. Авторы также отмечают, что результаты предыдущих систематических обзоров и метаанализов, посвященных изучению влияния добавок хрома на метаболические профили при диабете, были противоречивыми. В ретроспективный анализ были включены рандомизированные контролируемые исследования, представленные в базах данных Medline, Кокрановской библиотеке, Web of Science, Scopus и др., в которых сравнивались моно- или комбинированные препараты хрома с плацебо. Оценивали уровни гликированного гемоглобина, глюкозы. Исследователи отобрали 22 исследования, участники которых принимали монодобавки хрома, хромовых дрожжей в сочетании с витаминами С и Е, а также пиколинат хрома с биотином. Установлено, что прием моно- и комбинированных препаратов хрома значительно улучшал гликемический профиль. В частности, на фоне монотерапии хромом значительно снижался уровень триглицеридов и повышался уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Влияние на уровни глюкозы и триглицеридов было особенно заметно при использовании хрома пиколината. Гликемический профиль может улучшиться на фоне монотерапии хромом в количестве более 200 мг в день. На основании результатов метаанализа сделан вывод, что прием хрома эффективно воздействует на показатели гликемического профиля у пациентов с сахарным диабетом. Монопрепарат хрома может дополнительно улучшать уровни триглицеридов и ЛПВП. X. Yao и соавт. провели экспериментальные работы на животных моделях, в которых оценили эффективность применения цинка, селена и хрома у беременных крыс с гестационным диабетом [4]. Данные микроэлементы улучшали инсулинорезистентность за счет предотвращения стресса в печеночном эндоплазматическом ретикулуме у крыс на фоне ГСД. Авторы отмечают, что гестационный диабет является одним из наиболее распространенных осложнений беременности и приводит к ее неблагоприятным исходам. Стрессовые реакции в эндоплазматическом ретикулуме связаны с инсулинорезистентностью и участвуют в патогенезе ГСД. Ученые показали, что цинк, селен и хром поддерживают гомеостаз глюкозы посредством множества механизмов, но как эти микроэлементы влияют на инсулинорезистентность и стресс эндоплазматического ретикулума на фоне ГСД, до конца не известно. Для решения этой проблемы исследователи создали модель ГСД на крысах-самках породы Sprague-Dawley, которых кормили рационом с высоким содержанием жиров (45%) и сахарозы. Экспериментальным крысам добавляли цинк (10 мг/кг массы тела), селен (20 мкг/кг массы тела) и хром (20 мкг/кг массы тела) по отдельности или в комбинации, начиная с 6 недель до спаривания и до конца лактационного периода. Анализировали метаболические параметры матери, печеночный стресс эндоплазматического ретикулума, механизм секреции инсулина и механизм пути передачи сигнала. Результаты работы показали, что исследуемые микроэлементы значимо снижали толерантность глюкозы и окислительный стресс, вызванные высоким содержанием жиров и сахарозы в питании животных, в течение всего периода эксперимента. У родильниц с ГСД активировался печеночный стресс эндоплазматического ретикулума, а также ответ на активацию белков, характеризующийся повышением глюкозорегуляторного белка 78 (glucose regulatory protein 78, GRP78), фосфорилированной РНК-подобной киназы эндоплазматического ретикулума и инозитол-реактивного фермента 1α. Прием добавок цинка, селена и хрома предотвращал активацию белков, что способствовало продвижению фосфорилированной протеинкиназы В, связанной с сигнальным путем инсулина, и поддержанию гомеостаза глюкозы. Таким образом, прием цинка, селена и хрома может быть перспективным способом профилактики ГСД путем уменьшения печеночного стресса эндоплазматического ретикулума. L. Wang и соавт. установили, что при добавлении хрома в пищу беременных животных отмечается прирост массы тела новорожденных без повышения процентного содержания жира по отношению к белку [44]. Потребление добавки с хромом содействовало снижению концентрации инсулина в сыворотке крови беременных животных. Показано достоверное снижение концентрации глюкозы и мочевины в крови к завершению гестации. В конце беременности наблюдалось значимое снижение уровней глюкозы и инсулина на фоне приема хрома. В экспериментальных исследованиях на животных моделях показано достоверное снижение соотношения инсулина к глюкозе, концентрации инсулина в плазме крови. Важно упомянуть, что хром воздействует опосредованно, напрямую не снижая уровень глюкозы. Влияние хрома на липидный спектр крови Состояние беременности можно определить как проатерогенное. Во втором триместре беременности повышаются уровни холестерина, триглицеридов и другие показатели липидного спектра крови [6]. На фоне низкой концентрации хрома в сыворотке крови наблюдаются значимые изменения в липидограмме [45]. I.J. Padmavathi и соавт. отмечают, что хроническая недостаточность хрома отрицательно влияет на липидный обмен и повышает степень ожирения, приводя к нарушению жирового обмена на фоне увеличения концентрации триглицеридов, развитию ожирения за счет насыщения сыворотки крови свободными жирными кислотами [45]. Еще в 1980-х годах S. Wallach опубликовал данные о том, что у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе дотация добавок с хромом улучшает метаболизм глюкозы и оказывает благоприятный эффект на уровень липопротеидов низкой плотности, улучшая показатели липидного спектра крови [46]. Группа ученых под руководством E.M. Balk [43] в своем обзоре упоминает большое количество статистически значимых клинических исследований [47–55], достоверно подтверждающих положительный клинический эффект препаратов и добавок хрома у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом 2-го типа, заключающийся в нормализации липидного профиля крови, а также иммуномодулирующем воздействии на цитокиновый профиль (снижение уровней интерферона-γ, фактора некроза опухоли α, интерлейкина-2 и др.) в эксперименте [45, 46]. Интерференция хрома при гестационном сахарном диабете Экспериментальные данные очевидно указывают и достоверно подтверждают взаимосвязь между уровнем хрома в сыворотке крови, инсулинорезистентностью и развитием гестационного диабета. За последние 14–16 лет частота гестационного диабета, параллельно эпидемии ожирения, увеличилась в два раза [56]. Это повышает риск макросомии у матери (крупный плод), развития непереносимости глюкозы, диабета 2-го типа и ожирения у детей в будущем. При нормальном течении беременности плод должен получать постоянную углеводную поддержку, которую обеспечивают определенные физиологические, метаболические, биохимические, гематологические и иммунологические процессы [57]. Для поддержания уровня глюкозы у матери между приемами пищи должно происходить снижение толерантности к глюкозе и периферическая утилизация сахаров тканями. Для плода жизненно важно получать стабильный уровень глюкозы. Необходим баланс: нормогликемия у матери и у плода. Зачастую такое равновесие трудно достижимо и поддерживается повышением секреции инсулина [58]. Основным энергетическим субстратом для плаценты и плода является глюкоза, которая необходима для нормального метаболизма и роста плода. Сложный набор механизмов регулирует поступление этого субстрата в ткани, поддерживая относительно постоянный метаболизм [59]. Одним из механизмов адаптации у матери служит инсулинорезистентность – снижение действия инсулина на ткани организма при нормальных концентрациях инсулина в плазме. Такое состояние возникает по разным причинам: дефектная молекулярная структура инсулина, нарушения работы рецепторного аппарата или пути передачи сигнала. Патогенез сахарного диабета 2-го типа связан с изменением сродства к рецепторам или пути индукции передачи сигналов. Для компенсации инсулинорезистентности увеличивается выработка инсулина β-клетками островков Лангерганса, что приводит к гиперинсулинемии. Однако β-клетки не могут постоянно увеличивать выработку инсулина, и по мере снижения его секреции состояние прогрессирует до непереносимости глюкозы, а впоследствии развивается сахарный диабет [60]. В материнском организме инсулинорезистентность приводит к повышенному потреблению жиров, а не углеводов для получения энергии, поэтому запасы углеводов остаются для плода. Концентрация глюкозы у матери повышается за счет увеличения темпов ее выработки, а также нарушения толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности. Через гематоплацентарный барьер плод получает глюкозу, а выработка инсулина развивающейся поджелудочной железой плода усиливает утилизацию глюкозы чувствительными к инсулину тканями (скелетными мышцами, печенью, сердцем, жировой тканью). Масса плода и, следовательно, потребность в сахарах увеличиваются на поздних сроках беременности [59]. На фоне физиологически протекающей беременности происходит увеличение объема жировой ткани с последующим повышением инсулинорезистентности. Известно, что чувствительность к инсулину снижается на 45–75% с 13-й по 27-ю неделю беременности по сравнению с первыми 13 неделями. Этот показатель постепенно увеличивается в течение первого и второго триместров, что свидетельствует о прогрессирующем повышении секреции инсулина по мере развития беременности [61]. В норме во время беременности наблюдается примерно 50% снижение опосредованного инсулином выведения глюкозы и увеличение секреции инсулина на 200–250% для поддержания эугликемии у матери [62]. В некоторых случаях выработка инсулина β-клетками не может увеличиться в достаточной степени для поддержания нормальной толерантности к глюкозе, хотя чрезвычайно высокие уровни инсулина все еще могут не поддерживать нормогликемию во время беременности. Это объясняется рядом факторов, таких как повышение уровней эстрогена, прогестерона и человеческого плацентарного лактогена (human placental lactogen, hPL) [63, 64]. Существует четкое различие между инсулинорезистентностью, наблюдаемой во время беременности, и инсулинорезистентностью, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа: первый вариант развивается как преходящая патология и имеет короткую продолжительность. Однако развитие нарушенной толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2-го типа, который возникает вслед за инсулинорезистентностью, происходит в течение многих лет и может растянуться на десятилетия. В целом женщины, у которых развивается ГСД, относятся к группе инсулинорезистентных, в отличие от женщин, сохраняющих толерантность к глюкозе [65]. Возникающая в результате повышения инсулинорезистентности гипергликемия может передаваться плоду через плаценту в качестве дополнительного источника питания, приводящего к ускоренному росту плода или макросомии [66]. При рассмотрении роли хрома в чувствительности к инсулину во время беременности отмечается, что биохимическая характеристика этого микроэлемента находилась на стадии изучения в течение последних 50 лет с момента его открытия [67, 68]. Результаты исследований, касающиеся необходимости дотации хрома и его эффектов на молекулярном уровне, спорны [69]. A. Houldsworth и соавт. в ретроспективном исследовании, посвященном оценке уровня хрома при беременности и его влиянию на инсулинорезистентность, изучили патогенез сахарного диабета и оценили возможные пути снижения развития риска ГСД [56]. Беременные пациентки были обследованы на разных сроках гестации: им проводили пероральный тест с глюкозой, определяли уровни хрома в сыворотке крови и моче, уровень креатинина в моче. Установлена корреляция между инсулинорезистентностью и показателями хрома (в зависимости от массы тела) в сыворотке крови во всех группах пациенток вне зависимости от наличия ГСД.
Литература
1. Zhang Q., Sun X., Xiao X. et al. Maternal chromium restriction induces insulin resistance in adult mice offspring through miRNA. Int. J. Mol. Med. 2018; 41 (3): 1547–1559. 2. Suksomboon N., Poolsup N., Yuwanakorn A. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of hromium supplementation in diabetes. J. Clin. Pharm. Ther. 2014; 39 (3): 292–306. 3. Maret W. Chromium supplementation in human health, metabolic syndrome, and diabetes. Met. Ions Life Sci. 2019; 19: /books/9783110527872/9783110527872015/9783110527872-015.xml. 4. Yao X., Liu R., Li X. et al. Zinc, selenium and chromium co-supplementation improves insulin resistance by preventing hepatic endoplasmic reticulum stress in dietinduced gestational diabetes rats. J. Nutr. Biochem. 2021; 96: 108810. 5. Adams J.B., Sorenson J.C., Pollard E.L. et al. Evidence-based recommendations for an optimal prenatal supplement for women in the U.S., part two: minerals. Nutrients. 2021; 13 (6): 1849. 6. Громова О.А., Торшин И.Ю., Серов В.Н. и др. Хром, селен, молибден: значимость в нутрициальной поддержке беременности. Гинекология. 2015; 17 (5): 4–9. 7. Ших Е.В., Абрамова А.А. Витаминно-минеральный комплекс при беременности. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 352 с. 8. Vaidyanathan V.G., Asthana Y., Nair B.U. Importance of ligand structure in DNA/protein binding, mutagenicity, excision repair and nutritional aspects of chromium (III) complexes. Dalton Trans. 2013; 42 (7): 2337−2346. 9. Hua Y., Clark S., Ren J., Sreejayan N. Molecular mechanisms of chromium in alleviating insulin resistance. J. Nutr. Biochem. 2012; 23 (4): 313−319. 10. Tinkov A.A., Sinitskii A.I., Popova E.V. et al. Alteration of local adipose tissue trace element homeostasis as a possible mechanism of obesity-related insulin resistance. Med. Hypotheses. 2015; 85 (3): 343−347. 11. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. М.: ГЭОТАР-Мед, 2008. 12. Morris B., MacNeil S., Fraser R., Gray T. Increased urine chromium excretion in normal pregnancy. Clin. Chem. 1995; 41 (10): 1544–1545. 13. Wallach S., Verch R.L. Placental transport of chromium. J. Am. Coll. Nutr. 1984; 3 (1): 69–74. 14. Bermudez L., Garcia-Vicent C., Lopez J. et al. Assessment of ten trace elements in umbilical cord blood and maternal blood: association with birth weight. J. Transl. Med. 2015; 3: 291. 15. Saner G. The effect of parity on maternal hair chromium concentration and the changes during pregnancy. Am. J. Clin. Nutr. 1981; 34 (5): 853–855. 16. Saner G. Urinary chromium excretion during pregnancy and its relationship with intravenous glucose loading. Am. J. Clin. Nutr. 1981; 34 (9): 1676–1679. 17. Sundararaman P.G., Sridhar G.R., Sujatha V., Anita V. Serum chromium levels in gestational diabetes mellitus. Indian J. Endocrinol. Metab. 2012; 16 (Suppl. 1): S70–S73. 18. Woods S.E., Ghodsi V., Engel A. et al. Serum chromium and gestational diabetes. J. Am. Board. Fam. Med. 2008; 21 (2): 153–157. 19. Веропотвелян П.Н., Веропотвелян Н.П., Погуляй Ю.С., Холодова Н.С. Важность микронутриентов при беременности. Здоровье женщины. 2014; 8: 57–64. 20. Lindemann M.D., Carter S.D., Chiba L.I. et al. A regional evaluation of chromium tripicolinate supplementation of diets fed to reproducing sows. J. Anim. Sci. 2004; 82 (10): 2972–2977. 21. Keith J.D., Vincent C., Goetsch M. et al. The potential of Cr3 [Triaquamu3-Oxo-Hexa-mu-Propionatotrichromium (III) Chloride] to reduce birth defects in the offspring of diabetic CD-1 mice. Birth Defects Res. B. Dev. Reprod. Toxicol. 2015; 104 (2): 65–70. 22. Overton T.R., Yasui T. Practical applications of trace minerals for dairy cattle. J. Anim. Sci. 2014; 92 (2): 416–426. 23. Bommarito P.A., Kim S.S., Meeker J.D. et al. Urinary trace metals, maternal circulating angiogenic biomarkers, and preeclampsia: a single-contaminant and mixture-based approach. Environ. Health. 2019; 18 (1): 63. 24. Pan X., Hu J., Xia W. et al. Prenatal chromium exposure and risk of preterm birth: a cohort study in Hubei, China. Sci. Rep. 2017; 7 (1): 3048. 25. Huang S., Xia W., Li Y. et al. Association between maternal urinary chromium and premature rupture of membranes in the healthy baby cohort study in China. Environ. Pollut. 2017; 230: 53–60. 26. Иванова И.Е. Значение микроэлементов и витаминов для профилактики врожденных пороков развития у детей. Здравоохранение Чувашии. 2016; 4: 46–51. 27. De Rooij S.R., Painter R.C., Phillips D.I. et al. Impaired insulin secretion after prenatal exposure to the Dutch famine. Diabetes Care. 2006; 29: 1897–1901. 28. Food and Nutrition Board: Recommended Dietary Allowances. National Research Council, National Academy of Sciences, Washington D.C., 2000. 29. Jeejeebhoy K.N., Chu R.C., Marliss E.B. et al. Chromium deficiency, glucose intolerance, and neuropathy reversed by chromium supplementation, in a patient receiving long-term total parenteral nutrition. Am. J. Clin. Nutr. 1977; 30: 531–538. 30. Anderson R.A. Chromium, glucose intolerance and diabetes. J. Am. Coll. Nutr. 1998; 17: 548–555. 31. Freund H., Atamian S., Fischer J.E. Chromium deficiency during total parenteral nutrition. JAMA. 1979; 241: 496–498. 32. Padmavathi I.J., Rao K.R., Raghunath M. Impact of maternal chromium restriction on glucose tolerance, plasma insulin and oxidative stress in WNIN rat offspring. J. Mol. Endocrinol. 2011; 47: 261–271. 33. Waterland R.A., Jirtle R.L. Early nutrition, epigenetic changes at transposons and imprinted genes, and enhanced susceptibility to adult chronic diseases. Nutrition. 2004; 20: 63–68. 34. Herrera B.M., Lockstone H.E., Taylor J.M. et al. MicroRNA125a is over-expressed in insulin target tissues in a spontaneous rat model of type 2 diabetes. BMC Med. Genomics. 2009; 2: 54. 35. Jordan S.D., Krüger M., Willmes D.M. et al. Obesity-induced overexpression of miRNA-143 inhibits insulin-stimulated AKT activation and impairs glucose metabolism. Nat. Cell. Biol. 2011; 13: 434–446. 36. Zhou B., Li C., Qi W. et al. Downregulation of miR-181a upregulates sirtuin-1 (SIRT1) and improves hepatic insulin sensitivity. Diabetologia. 2012; 55: 2032–2043. 37. Ryu H.S., Park S.Y., Ma D. et al. The induction of microRNA targeting IRS-1 is involved in the development of insulin resistance under conditions of mitochondrial dysfunction in hepatocytes. PLoS One. 2011; 6: e17343. 38. Jeong H.J., Park S.Y., Yang W.M., Lee W. The induction of miR96 by mitochondrial dysfunction causes impaired glycogen synthesis through translational repression of IRS-1 in SK-Hep1 cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013; 434: 503–508. 39. Dou L., Zhao T., Wang L. et al. miR-200s contribute to interleukin-6 (IL-6)-induced insulin resistance in hepatocytes. J. Biol. Chem. 2013; 288: 22596–22606. 40. Woodworth J.C., Tokach M.D., Nelssen J.L. et al. Influence of dietary L-carnitine and chromium picolinate on blood hormones and metabolites of gestating sows fed one meal per day. J. Anim. Sci. 2007; 85 (10): 2524–2537. 41. Spicer M.T., Stoecker B.J., Chen T., Spicer L.J. Maternal and fetal insulin-like growth factor system and embryonic survival during pregnancy in rats: interaction between dietary chromium and diabetes. J. Nutr. 1998; 128 (12): 2341–2347. 42. Софронов В.В., Волошин А.В., Скворцова Г.Ш. Особенности содержания хрома, марганца, меди и цинка в плазме и эритроцитах у матерей и их новорожденных при угрозе прерывания беременности в анамнезе. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020; 65 (4): 61–66. 43. Balk E.M., Tatsioni A., Lichtenstein A.H. et al. Effect of chromium supplementation on glucose metabolism and lipids: a systematic review of randomized controlled trials. Diabetes Care. 2007; 30 (8): 2154–2163. 44. Wang L., Shi Z., Jia Z. et al. The effects of dietary supplementation with chromium picolinate throughout gestation on productive performance, Cr concentration, serum parameters, and colostrum composition in sows. Biol. Trace Elem. Res. 2013; 154 (1): 55–61. 45. Padmavathi I.J., Rao K.R., Venu L. et al. Chronic maternal dietary chromium restriction modulates visceral adiposity: probable underlying mechanisms. Diabetes. 2010; 59 (1): 98–104. 46. Wallach S. Clinical and biochemical aspects of chromium deficiency. J. Am. Coll. Nutr. 1985; 4 (1): 107–120. 47. Racek J., Trefil L., Rajdl D. et al. Influence of chromiumenriched yeast on blood glucose and insulin variables, blood lipids, and markers of oxidative stress in subjects with type 2 diabetes mellitus. Biol. Trace. Elem. Res. 2006; 109: 215–230. 48. Grant A.P., McMullen J.K. The effect of brewers yeast containing glucose tolerance factor on the response to treatment in type 2 diabetics: a short controlled study. Ulster Med. J. 1982; 51: 110–114. 49. Uusitupa M.I., Mykkanen L., Siitonen O. et al. Chromium supplementation in impaired glucose tolerance of elderly: effects on blood glucose, plasma insulin, C-peptide and lipid levels. Br. J. Nutr. 1992; 68: 209–216. 50. Bahijiri S.M., Mira S.A., Mufti A.M., Ajabnoor M.A. The effects of inorganic chromium and brewer’s yeast supplementation on glucose tolerance, serum lipids and drug dosage in individuals with type 2 diabetes. Saudi Med. J. 2000; 21: 831–837. 51. Rabinowitz M.B., Gonick H.C., Levin S.R., Davidson M.B. Effects of chromium and yeast supplements on carbohydrate and lipid metabolism in diabetic men. Diabetes Care. 1983; 6: 319–327. 52. Offenbacher E.G., Pi-Sunyer F.X. Beneficial effect of chromium-rich yeast on glucose tolerance and blood lipids in elderly subjects. Diabetes. 1980; 29: 919–925. 53. Rabinovitz H., Friedensohn A., Leibovitz A. et al. Effect of chromium supplementation on blood glucose and lipid levels in type 2 diabetes mellitus elderly patients. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2004; 74: 178–182. 54. Volpe S.L., Huang H.W., Larpadisorn K., Lesser I.I. Effect of chromium supplementation and exercise on body composition, resting metabolic rate and selected biochemical parameters in moderately obese women following an exercise program. J. Am. Coll. Nutr. 2001; 20: 293–306. 55. Gunton J.E., Cheung N.W., Hitchman R. et al. Chromium supplementation does not improve glucose tolerance, insulin sensitivity, or lipid profile: a randomized, placebo- controlled, double-blind trial of supplementation in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care. 2005; 28: 712–713. 56. Houldsworth A., Williams R., Fisher A. et al. Proposed relationships between the degree of insulin resistance, serum chromium level/BMI and renal function during pregnancy and the pathogenesis of gestational diabetes mellitus. Int. J. Endocrinol. Metab. Disord. 2017; 3 (1). 57. Cunningham F.G., Lenevo K.J., Bloom S.L. et al. Maternal physiology. In: Williams Obstetrics. 22nd ed. Mc Graw Hill, USA; 2005: 107–131. 58. Catalano P.M., Roman-Drago N.M., Amini S.B., Sims E.A. Longitudinal changes in body composition and energy balance in lean women with normal and abnormal glucose tolerance during pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998; 179: 156–165. 59. Hay W.W. Placental-fetal glucose exchange and fetal glucose metabolism. Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 2006; 117: 321–340. 60. Wilcox G. Insulin and insulin resistance. Clin. Biochem. Rev. 2005; 26: 19–39. 61. Sonagra A.D., Biradar S.M., Dattatreya K., Murthy J. Normal pregnancy – a state of insulin resistance. J. Clin. Diagn. Res. 2014; 8: CC01–CC03. 62. Catalano P.M., Huston L., Amini S.B., Kalhan S.C. Longitudinal changes in glucose metabolism during pregnancy in obese women with normal glucose tolerance and gestational diabetes mellitus. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999; 180: 903–916. 63. Barbour L.A., McCurdy C.E., Hernandez T.L. et al. Cellular mechanisms for insulin resistance in normal pregnancy and gestational diabetes. Diabetes Care. 2007; 30: S112–S119. 64. Vejrazkova D., Vcelak J., Vankova M. et al. Steroids and insulin resistance in pregnancy. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2014; 139: 122–129. 65. Osório J. Risk factors: prepregnancy GGT levels predict risk of gestational diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 2014; 10: 378. 66. Combs C.A., Gunderson E., Kitzmiller J.L. et al. Relationship of fetal macrosomia to maternal postprandial glucose control during pregnancy. Diabetes Care. 1992; 15: 1251–1257. 67. Kobla H.V., Volpe S.L. Chromium, exercise and body composition. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2000; 40: 291–308. 68. Mertz W., Schwarz K. Relationship of glucose tolerance to impaired intravenous glucose tolerance of rats on stock diets. Am. J. Physiol. 1959; 196 (3): 614–618. 69. Stearns D.M. Is chromium a trace essential metal? Biofactors. 2000; 11: 149–162. 70. Alkadhily D., Ameen O.M. The role of chromium in gestational diabetes mellitus: mechanisms and impacts. Int. J. Adv. Com. Med. 2024; 7 (4): 61–66. 71. Chen S., Jin X., Shan Z. et al. Inverse association of plasma chromium levels with newly diagnosed type 2 diabetes: a case-control study. Nutrients. 2017; 9 (3): 294. 72. Rajendran K., Manikandan S., Nair L.D. et al. Serum chromium levels in type 2 diabetic patients and its association with glycaemic control. J. Clin. Diagn. Res. 2015; 9 (11): OC05– OC08. 73. Chen H., Xiong J., Li Z. et al. Influence of myo-inositol on metabolic status for gestational diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2024; 37 (1): 2228450. 74. Werner E.F., Froehlich R.J. The potential role for myoinositol in the prevention of gestational diabetes mellitus. Am. J. Perinatol. 2016; 33 (13): 1236–1241. 75. Corrado F., D’Anna R., Di Vieste G. et al. The effect of myoinositol supplementation on insulin resistance in patients with gestational diabetes. Diabet. Med. 2011; 28 (8): 972–975. 76. Motuhifonua S.K., Lin L., Alsweiler J. et al. Antenatal dietary supplementation with myo-inositol for preventing gestational diabetes. Cochrane Database Syst. Rev. 2023; 2 (2): CD011507. 77. Matarrelli B., Vitacolonna E., D’Angelo M. et al. Effect of dietary myo-inositol supplementation in pregnancy on the incidence of maternal gestational diabetes mellitus and fetal outcomes: a randomized controlled trial. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2013; 26 (10): 967–972. 78. Zhang H., Su S., Yu X., Li Y. Dietary epigallocatechin 3-gallate supplement improves maternal and neonatal treatment outcome of gestational diabetes mellitus: a double-blind randomised controlled trial. J. Hum. Nutr. Diet. 2017; 30 (6): 753–758. 79. Cai E.P., Lin J.K. Epigallocatechin gallate (EGCG) and rutin suppress glucotoxicity by activating IRS2 and AMPK signaling in rat pancreatic β-cells. J. Agric. Food Chem. 2009; 57 (20): 9817–9827. 80. Yin W.J., Tao R.X., Hu H.L. et al. The association of vitamin D status and supplementation during pregnancy with gestational diabetes mellitus: a Chinese prospective birth cohort study. Am. J. Clin. Nutr. 2020; 111 (1): 122–130. 81. Luo C., Li Z., Lu Y. et al. Association of serum vitamin D status with gestational diabetes mellitus and other laboratory parameters in early pregnant women. BMC Pregnancy Childbirth. 2022; 22 (1): 400. 82. Wang M., Chen Z., Hu Y. et al. The effects of VD supplementation on glycemic control and maternal-neonatal outcomes in women with established gestational diabetes mellitus: a systematic review and metaanalysis. Clin. Nutr. 2021; 40 (5): 3148–3157. 83. Milajerdi A., Abbasi F., Mousavi S.M. et al. Maternal vitamin D status and risk of gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Clin. Nutr. 2021; 40 (5): 2576–2586.
