МАТЕРИНСКО-ПЛОДОВЫЙ МИКРОХИМЕРИЗМ

Доброхотова Ю.Э., Кузнецов П.А., Лебедева А.О., Погорова М.Р. Материнско-плодовый микрохимеризм. Актуальные вопросы женского здоровья. 2025; 1: 14–20. DOI 10.46393/2713122Х_2025_14–20

Резюме
Человеческая плацента относится к гемохориальному типу, при котором материнская кровь непосредственно контактирует с хорионом вследствие разрушения децидуальной оболочки матки и вскрытия ее сосудов. Ворсинки хориона проникают в ткани эндометрия, разрушая кровеносные сосуды, и омываются материнской кровью, что обеспечивает более тесную связь между плодом и организмом матери. При гемохориальной плацентации кровь плода и матери в норме не смешивается. Однако возможно минимальное попадание фетальной крови в материнский кровоток и наоборот, особенно в процессе родов. Современные исследования подтверждают, что фетальные клетки могут проникать в организм матери во время беременности и сохраняться там в течение многих лет. Эти клетки могут обнаруживаться в различных тканях и органах матери, включая кровь, костный мозг, печень, легкие и кожу, вне зависимости от исхода беременности (выкидыш, индуцированный аборт или роды). Материнские клетки также могут проникать в организм плода. Первоначально считалось, что фетальные клетки могут участвовать в патогенезе аутоиммунных заболеваний, обусловленных несовместимостью по антигенам HLA. Однако последующие исследования показали, что микрохимерные клетки присутствуют и в здоровых тканях, а также при неаутоиммунных заболеваниях. Физиологически протекающая беременность обеспечивается иммунологической фетоматеринской толерантностью, которая поддерживается благодаря множеству перекрывающихся механизмов, включая образование фетальных Т-регуляторных клеток, обладающих иммуносупрессивным действием. Целью данной статьи является анализ публикаций в отечественной и зарубежной литературе, посвященных изучению связей между микрохимеризмом и процессами, отражающими иммунную толератность, а также с плацента-ассоциированными осложнениями беременности.
Микрохимеризм – это состояние, при котором в организме присутствует небольшое количество чужеродных клеток, генетически отличающихся от клеток хозяина. Эти клетки способны длительно сохраняться, дифференцироваться и размножаться в тканях организма [1]. На сегодняшний день известно, что в норме между матерью и плодом происходит обмен клеточным материалом, приводя к микрохимеризму: материнские клетки могут присутствовать у плода (материнский микрохимеризм), а плодовые клетки – у матери (фетальный микрохимеризм). Предполагается, что фетоматеринский обмен клетками происходит при любой беременности. Фетальные клетки и бесклеточные фрагменты могут сохраняться в организме матери на протяжении десятилетий, независимо от исхода беременности, будь то самопроизвольный или медицинский аборт либо роды [2]. Фетальные стволовые клетки, проникая в такие ниши, как костный мозг, приобретают способность к пролиферации и со временем могут повторно попадать в кровь и инфильтрировать другие ткани. К настоящему моменту получены достоверные доказательства того, что фетальные клетки с характеристиками мезенхимальных клеток успешно интегрируются в костный мозг [3]. Впервые прохождение клеток через плаценту было описано еще в 1889 г. В 1893 г. немецкий патологоанатом G. Schmorl опубликовал новаторские открытия, демонстрирующие клетки, по-видимому, плацентарного происхождения в легких беременных женщин, умерших от эклампсии. В своем заключении исследователь описал гистологическую картину сосудов легочной ткани, в которых были обнаружены клетки трофобласта. Данное явление наблюдалось в 14 из 17 исследованных им случаев эклампсии. Работа G. Schmorl, опубликованная в Лейпциге в 1893 г. на немецком языке, в дальнейшем была переведена на английский язык, став более доступной для научного и медицинского сообщества [4]. В более поздних исследованиях наличие клеток трофобласта в материнском кровотоке также подтверждалось результатами наблюдений, согласно которым частота резус-иммунизации была значительно выше среди женщин с преэклампсией в анамнезе [5]. В дальнейшем при помощи новых методов диагностики было показано, что фетоматеринский микрохимеризм встречается достаточно часто. Однако на сегодняшний день данных о влиянии фетального микрохимеризма на течение и исход беременности недостаточно. Трансплацентарный перенос фетальных клеток Во время внутриутробного развития плода происходит множество событий, которые не только влияют на здоровье ребенка во взрослом возрасте, но и имеют долгосрочные последствия для здоровья матери. Вероятно, в некоторой степени отпечаток на здоровье матери и ребенка откладывает и микрохимеризм [6]. Небольшое количество эмбриональных клеток проходит через плаценту при каждой беременности [7]. Первыми клетками, обнаруженными в материнской крови, были клетки трофобласта, далее стали выявлять и клетки, попавшие в кровь матери из кровотока плода [8, 9]. Присутствие фетальных эритробластов, лейкоцитов, гемопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток в материнской крови объясняется строением фетоматеринской сосудистой сети плаценты. При гистологическом исследовании часто обнаруживают дефекты непрерывности трофобласта, а также межворсинчатые тромбы, содержащие смесь материнских и фетальных клеток, что указывает на наличие фетоматеринского кровотечения из-за микротравм [10]. Вытеснение клеток трофобласта вследствие микротравмы из кровеносных сосудов, через которые протекает материнская кровь, также может объяснить появление клеток трофобласта в крови матери [1]. Однако эта гипотеза слабо согласуется с теорией об адаптивной функции фетоматеринского микрохимеризма для развития плода и скорее поддерживает идею о микрохимеризме как о возможном осложнении беременности, способном привести к развитию заболеваний у матери [11]. Существует также альтернативная гипотеза, предполагающая, что клетки преодолевают маточно-плацентарный барьер через механизмы, аналогичные активной адгезии и трансмиграции через эндотелий, подобно процессу в высоких эндотелиальных венулах периферических лимфатических узлов и гематоэнцефалическом барьере [12]. Установлено, что клеточный обмен через гематоплацентарный барьер увеличивается при аномалиях плода и осложненном течении беременности, включая преэклампсию и плацентарную недостаточность [2]. Фетальный микрохимеризм Химера – это организм, имеющий две или более популяций генетически различных клеток. Название восходит к наименованию мифологического существа с головой льва, туловищем козы и хвостом змеи [13]. Микрохимеризм – это существование низкоуровневой аллогенной клеточной популяции внутри хозяина. Микрохимерные состояния могут возникать спонтанно, например, у дизиготных близнецов с единой плацентарной сосудистой сетью, или ятрогенно, когда микрохимеризм возникает после переливания крови, трансплантации стволовых клеток или органов [14, 15]. При помощи флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) было продемонстрировано, что в организме человека после трансплантации в различных органах могут встречаться клетки генетически другого пола и, наоборот, в трансплантате могут обнаруживаться клетки генетически другого пола. Микрохимеризм наблюдали даже через десятилетия после трансплантации, но его роль до конца не ясна. С одной стороны, реакция «трансплантат против хозяина» связана с химерным состоянием. С другой стороны, микрохимерные клетки могут способствовать развитию толерантности организма к трансплантату [14]. Возможно, формированию микрохимеризма способствует влияние плаценты на адаптивный иммунитет, которое необходимо для прогрессирования беременности. Изменения в иммунной системе, происходящие при беременности, могут сохраняться в течение нескольких месяцев после родов, давая персистирующим клеткам плода время «закрепиться» в органах матери. Таким образом, все рожавшие женщины становятся химерными организмами [8]. Время появления и обнаружение фетальных клеток в материнском организме Генетический материал плода, полученный беременной женщиной, состоит из интактных клеток (плацентарного и/или другого происхождения), а также генетического материала, выделяемого растущей плацентой, включая свободную ДНК. Приобретение материнским организмом генетического материала плода, по-видимому, начинается на ранних сроках беременности, поскольку ДНК плода обнаруживается в материнской крови уже на 4–5-й неделе, а с 7 недель выявляются и клетки плода [16]. Следовательно, фетальные клетки впервые появляются в крови матери еще до завершения органогенеза и до начала фетоплацентарного кровообращения и попадания материнской крови в плодную часть плаценты. Полностью маточно-плацентарный кровоток устанавливается примерно к 12-й неделе беременности, когда органогенез плода почти завершен [1]. В настоящее время для выявления плодовых клеток наиболее часто используют FISH и полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Мужские и женские клетки плода пересекают плаценту с одинаковой частотой. Но Y-хромосому проще использовать как доказательство эффективности методики. Y-хромосома часто используется в качестве мишени для определения последовательности ДНК, которых нет у матери [17]. Отсутствие маркеров Y-хромосомы в образцах, полученных от женщин, никогда не имевших сыновей, подтверждает, что обнаруженные мужские клетки имеют фетальное происхождение [1]. Хотя Y-хромосома является полезной мишенью, она имеет свои ограничения. Микрохимеризм, возникающий при беременности плодом женского пола, очевидно, не выявляется этим методом, поскольку и беременная женщина, и плод будут иметь кариотип ХХ. Чтобы отличить женский фетальный микрохимеризм от материнских клеток, разработаны ПЦР-зонды, нацеленные на HLA-полиморфизмы и различные однонуклеотидные полиморфизмы. Эти зонды используются для обнаружения генетических последовательностей, унаследованных от отца [18]. Плод и плацента развиваются из одной зиготы, поэтому обычно имеют одинаковую генетическую структуру. Фетальный микрохимеризм (cFMC) может реализовываться клетками как плодового, так и плацентарного происхождения. В организме матери cFMC обладают свойствами, похожими на плюрипотентные стволовые клетки, что позволяет им дифференцироваться в разные типы клеток. Эти клетки были найдены среди различных типов клеток материнской крови, а также в разных органах женщины, таких как сердце, легкие, мозг, молочная и щитовидная железы, печень, желчный пузырь, почки, селезенка, лимфатические узлы, шейка матки, эндометрий, толстая кишка и кожа [16, 19]. Распространенность и персистенция фетоматеринского микрохимеризма По мере увеличения срока беременности концентрация cFMC в материнском кровотоке увеличивается [20]. Количественные исследования в популяции женщин с физиологической доношенной беременностью показывают, что фетальные клетки составляют 0,6–7,6 на 10 000 ядерных клеток материнской крови, тогда как внеклеточная ДНК плода составляет около 1,4–5,4% общей ДНК в материнской плазме. Распространенность циркулирующих cFMC в крови матери при доношенной беременности варьирует от 6 до 50%, тогда как внеклеточная ДНК обнаруживается в 100% всех беременностей [21]. Разница в количестве и распространенности между клеточным микрохимеризмом и внеклеточной ДНК плода может указывать на то, что перенос целых клеток плода происходит реже, чем попадание внеклеточного генетического материала, или отражать накопление химерных клеток в тканях матери. Клеточный микрохимеризм плода (cFMC) и внеклеточная ДНК плода (cffDNA) принципиально различаются и могут вызывать разные иммунологические и другие реакции. cffDNA считается маркером апоптотических процессов в клетках плаценты. Она попадает в кровоток матери во время беременности и быстро выводится после родов [22]. cFMC – это интактные клетки эмбрионального происхождения со свойствами, подобными стволовым клеткам, которые могут сохраняться в организме женщины в течение десятилетий, потенциально пополняя ниши стволовых клеток и продолжая взаимодействовать с иммунной системой матери в течение длительного времени [19, 23]. После родов cFMC остается в материнском кровотоке [23], тогда как внеклеточная ДНК выводится из материнского кровообращения полностью через один день после родов со 100% клиренсом [24]. В результате неинвазивный пренатальный тест на основе внеклеточной ДНК специфичен для текущей беременности, а cFMC потенциально могут сохраняться в организме женщины на всю жизнь. Таким образом, одна женщина гипотетически может быть носителем эмбриональных клеток от всех своих предыдущих беременностей. Однако H.S. Gammill и соавт. продемонстрировали, что паритет, по-видимому, не влияет на распространенность или количество циркулирующих cFMC [25]. Клетки, участвующие в фетоматеринском микрохимеризме Тип эмбриональных клеток, ответственный за микрохимеризм, неизвестен, а кандидатами считают все клетки, циркулирующие в крови плода, которые сохраняются в течение длительного времени [8]. Тот факт, что фетальные клетки могут быть обнаружены спустя многие годы после беременности, говорит о репликации этих клеток в организме матери. Спустя годы после беременности фетальные клетки становятся неотличимыми от материнских тканей и могут иметь одни с матерью эпителиальные, лейкоцитарные, гемопоэтические и ренальные маркеры, а также маркеры гепатоцитов и кардиомиоцитов, что можно объяснить феноменом слияния стволовых клеток [1, 26]. Тот факт, что полностью дифференцированные фетальные клетки с коротким периодом жизни и отсутствием способности к самообновлению регулярно появляются в материнских тканях спустя годы после беременности, подтверждает участие фетальных стволовых клеток в микрохимеризме [8]. В поддержку этой теории K.L. Johnson и соавт. показали, что мужские клетки в печени пациентки произошли от беременности, прерванной за 17–19 лет до этого [27], в то время как K. O’Donoghue и соавт. и H.H. Sawaya и соавт. обнаружили мужские клетки в костном мозге и коже женщин спустя десятилетия после рождения их последнего сына [28, 29]. Природа вовлеченных стволовых клеток является спорной. Это могут быть мезенхимальные, гемопоэтические стволовые клетки или общие предшественники [30]. Мезенхимальные стволовые клетки, выделенные из костного мозга взрослых, хорошо приживаются в тканях животных моделей, особенно в костном мозге. Эти клетки обладают иммуномодулирующими свойствами и не вызывают иммунного ответа, что помогает им сохраняться в тканях. Кроме того, у женщин, родивших сыновей, в костном мозге были обнаружены мужские клетки, которые имели иммунофенотипические характеристики мезенхимальных стволовых клеток [28, 30]. Значение микрохимеризма в поддержании иммунологической толерантности во время беременности Обмен сигналами между матерью и плодом начинается уже на этапе до имплантации эмбриона. Исследования показывают, что жизнеспособные эмбрионы начинают выделять ростовые факторы и цитокины уже на стадии двух клеток [31]. Ростовые факторы эмбрионального происхождения обнаруживаются в материнском кровотоке примерно через 72 часа после оплодотворения. Эти факторы воздействуют на иммунные клетки, такие как макрофаги, нейтрофилы и лейкоциты. Они способствуют преобладанию Th2-цитокинов в иммунном ответе, при этом не подавляя выработку Th1-цитокинов [32]. Такой парадоксальный результат указывает на способность эмбриональных ростовых факторов модулировать материнский иммунный ответ на антигены плода при сохранении адекватного ответа на патогены [33]. Прогестерон играет ключевую роль в иммунном ответе. Он воздействует на афферентное звено иммунной системы, сокращая жизненный цикл дендритных клеток за счет ускорения их дифференцировки и апоптоза. Кроме того, прогестерон усиливает выработку интерлейкина-10 (IL-10), который является мощным иммуносупрессивным цитокином. IL-10 считается главным регулятором иммунной толерантности на границе мать – плод [33]. Недавние исследования показали, что маточные натуральные киллеры (uNK) являются основным источником IL-10. Этот цитокин необходим для изменения фенотипа маточных дендритных клеток и успешного течения беременности. Взаимодействие клеток – натуральных киллеров с дендритными клетками через IL-10 играет ключевую роль в регулировании врожденного и адаптивного иммунного ответа матери на границе мать – плод [2, 34]. Трофобласт человека выполняет роль иммунологического барьера между матерью и плодом путем экспрессии HLA-C (классические MHC-молекулы) и неклассических молекул MHC, таких как HLA-E, HLA-F и HLA-G. Взаимодействие HLA-C с Т-клетками эндометрия способствует успешной инвазии трофобласта в эндометрий матки. Кроме того, молекулы HLA-G могут подавлять иммуногенный фенотип дендритных клеток в матке, что помогает поддерживать иммунологическую толерантность [35]. Один из ключевых механизмов поддержания иммунной толерантности связан с плодом. Он заключается в образовании в различных тканях матери фетальных иммуносупрессивных CD4+-T-регуляторных (Тreg) клеток. Эти клетки распознают фетальные (отцовские) антигены и подавляют иммунный ответ, предотвращая отторжение плода. CD4+-Тreg-клетки экспрессируют белок FOXP3 и приобретают иммуносупрессивные свойства за счет стимуляции родственным антигеном в экстратимических периферических тканях [36]. Показано, что при нормально протекающей беременности фетальные Т-клетки способны распознавать ненаследуемые материнские антигены (NIMA), однако при этом развития иммунного ответа не происходит благодаря регуляторным механизмам. Одним из таких механизмов является индукция фетальных Тreg-клеток попадающими в циркуляцию плода материнскими клетками [37]. Таким образом, приобретение плодом во время беременности материнского микрохимеризма может привести к специфической материнской толерантности, или NIMA-эффекту [38]. Материнские CD4+-Т-клетки, специфичные к фетальным антигенам, пролиферируют и преимущественно дифференцируются в Тreg-клетки в ответ на стимуляцию NIMA. Считается, что этот пул клеток предотвращает иммунный конфликт между матерью и плодом, подавляя активность эффекторных Т-клеток, специфичных к NIMA [23]. Преждевременные роды являются наиболее важной причиной неонатальной смертности и детской заболеваемости в развитых странах. Спонтанные преждевременные роды имеют много потенциальных причин, включая инфекционные, генетические и иммунные [39]. При нормальной беременности устанавливается иммунологическая толерантность для защиты полуаллогенного плода. На сегодняшний день можно утверждать, что микрохимерные клетки могут быть связаны с преждевременными родами из-за недостаточной иммунной толерантности материнского организма к генетически полуидентичному плоду [40]. Было обнаружено, что дефицит IL-10, являющегося мощным иммуносупрессивным цитокином, связан со многими осложнениями беременности, такими как привычное невынашивание, преждевременные роды и преэклампсия [41]. Показано, что NK-клетки децидуальной оболочки поддерживают иммунную толерантность и успешную беременность, подавляя воспалительные клетки Th17, линию провоспалительных Т-хелперных клеток [42]. Сообщалось, что избыток Th17 снижает иммунную толерантность при трансплантации и беременности [43]. Таким образом, можно предполагать, что данный механизм может быть звеном патогенеза спонтанных преждевременных родов. Материнской толерантности к отцовским аллоантигенам и предотвращению патологических иммунных реакций способствует увеличение содержания Treg на границе мать – плод [44]. Замедленное увеличение концентрации материнских Treg в матке может приводить к осложнениям беременности, таким как преэклампсия, спонтанный аборт и, вероятно, преждевременные роды [36]. Фетоматеринский микрохимеризм и преэклампсия Исторически эклампсия послужила первой моделью для фетоматеринского михрохимеризма после обнаружения клеток трофобласта в легких умерших женщин [4]. В 1905 г. Diehl впервые предположил, что маточно-плацентарный барьер не является абсолютно непроницаемым и клетки крови плода способны проникать в кровоток матери, вызывая ее иммунизацию, а также что преэклампсия может быть результатом повышенного проникновения несовместимых клеток крови плода в материнский компартмент [45]. Использование ПЦР в реальном времени позволило быстро и точно оценить концентрацию клеточных фрагментов ДНК (cfDNA) в образцах материнской крови. Было показано, что их концентрация прогрессивно увеличивается во время беременности, достигая пика к моменту родов. После родов фрагменты ДНК быстро пропадают из крови матери [46]. X.Y. Zhong и соавт. установили, что проявление преэклампсии связано со значительным увеличением концентрации как фетальной, так и материнской cfDNA, что коррелировало с тяжестью заболевания и было наибольшим в случаях HELLP-синдрома [47]. В исследовании А.А. Хасанова и соавт. показано, что в образцах крови на ранних сроках беременности до появления клинических симптомов повышался только уровень фетальной cfDNA, но не материнской cfDNA [48]. Таким образом, можно предполагать, что основная этиология преэклампсии включает в себя плацентарные поражения, которые произошли на ранних этапах патогенеза. В дальнейшем также было продемонстрировано, что избыточное поступление фетальных клеток в материнский кровоток при преэклампсии приводит к увеличению активации системы комплемента, что ведет к перерасходу его компонентов. При недостатке компонентов комплемента циркулирующие иммунные комплексы преципитируют и откладываются в основном на стенке сосудов и на структурах, экспрессирующих Fc-рецепторы, например на базальных мембранах (в том числе почечных). Таким образом, может произойти активация комплемента по классическому пути, выделение анафилотоксинов, активация макрофагов и развитие воспалительных реакций на месте преципитации. Происходит привлечение тучных клеток и нейтрофилов, что может приводить к развитию отеков и повреждению эндотелия с развитием тромботической микроангиопатии с последующей полиорганной недостаточностью [49]. Заключение Клетки плода переходят в кровоток матери во время беременности и сохраняются в ее костном мозге (а также, вероятно, и в других органах) в течение многих лет после этого, то есть все рожавшие женщины являются химерными организмами. Клетки плода, вовлеченные в процесс, вероятно, являются стволовыми клетками, которые попадают в материнскую кровь на ранних сроках беременности. Аналогично в крови плода обнаруживаются клетки матери. Значение этого процесса в течении беременности, а возможно, и патогенезе некоторых ее осложнений является в настоящий момент предметом масштабных научных изысканий.

Литература
1. Румянцев А.Г., Курцер М.А., Мареева Ю.М. и др. Клиническое значение фетального микрохимеризма у матери. 2012; 7 (2): 103–111. 2. Панкратьева Л.Л., Мухин В.Е., Кузнецов П.А. и др. Клиническое значение материнского микрохимеризма и возможности его количественной оценки. Вопросы практической педиатрии. 2015; 10 (2): 47–51. 3. Bianchi D.W., Shuber A.P., Demaria M.A. et al. Fetal cells in maternal blood: determination of purity and yield by quantitative polymerase chain reaction. Am. J. Obstet. Gynecol. 1994; 171: 922–926. 4. Lapaire O., Holzgreve W., Oosterwijk J.C. et al. Georg Schmorl on trophoblasts in the maternal circulation. Placenta. 2007; 28 (1): 1–5. 5. Pilkington R., Knox E.G., Russell J.K., Walker W. Foetalmaternal transfusion and rhesus sensitization. J. Obstet. Gynaecol. Br. Commonw. 1966; 73 (6): 909–916. 6. Hall J.G. The importance of the fetal origins of adult disease for geneticists. Clin. Genet. 2007; 72: 67–73. 7. Jackson L. Fetal cells and DNA in maternal blood. Prenat. Diagn. 2003; 23: 837–846. 8. O’Donoghue K. Implications of fetal stem cell trafficking in pregnancy. Rev. Gynaecol. Perinatal. Pract 2006; 6: 87–98. 9. Bianchi D.W. Fetal cells in the mother: from genetic diagnosis to diseases associated with fetal cell microchimerism. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000; 92: 103–108. 10. Benirschke K., Kaufmann P. Pathology of the Human Placenta. 4th edn. New York: Springer-Verlag, Inc., 2000. 11. Moffett A., Loke C. Immunology of placentation in eutherian mammals. Nat. Rev. Immunol. 2006; 6 (8): 584–594. 12. Dawe G.S., Tan X.W., Xiao C.H. Cell migration from baby to mother. Cell. Adges. Migrab. 2007; 1: 19–27. 13. Bazopoulou-Kyrkanidou E. Chimeric creatures in Greek mythology and reflections in science. Am. J. Med. Genet. 2001; 100 (1): 66–80. 14. Monaco A.P. Chimerism in organ transplantation: conflicting experiments and clinical observations. Transplantation. 2003; 75: 13S–16S. 15. Fast L.D. Microchimerism: a lasting legacy of transfusion? Transfusion. 2006; 46: 1856–1858. 16. Gammill H.S., Nelson J.L. Naturally acquired microchimerism. Int. J. Dev. Biol. 2010; 54 (2–3): 531–543. 17. Eikmans M., van Halteren A.G., van Besien K. et al. Naturally acquired microchimerism: implications for transplantation outcome and novel methodologies for detection. Chimerism. 2014; 5 (2): 24–39. 18. Maloney S., Smith A., Furst D.E. et al. Microchimerism of maternal origin persists into adult life. J. Clin. Invest. 1999; 104 (1): 41–47. 19. Khosrotehrani K., Johnson K.L., Cha D.H. et al. Transfer of fetalcells with multilineage potential to maternal tissue. JAMA. 2004; 292 (1): 75–80. 20. Adams Waldorf K.M., Gammill H.S., Lucas J. et al. Dynamic changes in fetal microchimerism in maternal peripheral blood mononuclear cells, CD4+ and CD8+ cells in normal pregnancy. Placenta. 2010; 31 (7): 589–594. 21. Lo Y.M., Lau T.K., Chan L.Y. et al. Quantitative analysis of the bidirectional fetomaternal transfer of nucleated cells and plasma DNA. Clin. Chem. 2000; 46: 1301–1309. 22. Adams K.M., Yan Z., Stevens A.M., Nelson J.L. The changing maternal “self ” hypothesis: a mechanism for maternal tolerance of the fetus. Placenta. 2007; 28 (5–6): 378–382. 23. Bianchi D.W., Zickwolf G.K., Weil G.J. et al. Male fetal progenitor cells persist in maternal blood for as long as 27 years postpartum. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996; 93 (2): 705–708. 24. Lo Y.M., Zhang J., Leung T.N. et al. Rapid clearance of fetal DNA from maternal plasma. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64 (1): 218–224. 25. Gammill H.S., Guthrie K.A., Aydelotte T.M. et al. Effect of parity on fetal and maternal microchimerism: interaction of grafts within a host? Blood. 2010; 116 (15): 2706–2712. 26. Gänshirt D., Garritsen H., Miny P., Holzgreve W. Fetal cells in maternal circulation throughout gestation. Lancet. 1994; 343 (8904): 1038–1039. 27. Johnson K.L., Samura O., Nelson J.L. et al. Significant fetal cell microchimerism in a nontransfused woman with hepatitis C: evidence of long-term survival and expansion. Hepatology. 2002; 36 (5): 1295–1297. 28. O’Donoghue K., Chan J., de la Fuente J. et al. Microchimerism in female bone marrow and bone decades after fetal mesenchymal stem-cell trafficking in pregnancy. Lancet. 2004; 364 (9429): 179–182. 29. Sawaya H.H., Jimenez S.A., Artlett C.M. Quantification of fetal microchimeric cells in clinically affected and unaffected skin of patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2004; 43 (8): 965–968. 30. O’Donoghue K., Sultan H.A., Al-Allaf F.A. et al. Microchimeric fetal cells cluster at sites of tissue injury in lung decades after pregnancy. Reprod. Biomed. Online. 2008; 16 (3): 382–390. 31. Guo G., Huss M., Guo Q.T. et al. Resolution of cell fate decisions revealed by singlecell gene expression analysis from zygote to blastocyst. Dev. Cell. 2010; 18: 675685. 32. Kyurkchiev D., Ivanova-Todorova E., Kyurkchiev S.D. New target cells of the immunomodulatory effects of progesterone. Reprod. Biomed. Online. 2010; 21 (3): 304311. 33. Герлинская Л.А., Варлачев А.В., Кротов Г.И. и др. Иммуногенетический диалог матери и эмбрионов как фактор становления иммунного статуса потомков. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2018; 22 (8): 1009–1019. 34. Bianchi D.W. The inadvertent discovery of human fetal cell microchimerism. Clin. Chem. 2018; 64 (9): 1400–1401. 35. Hunt J.S. HLAG and immune tolerance in pregnancy. FASEB J. 2005; 19: 681693. 36. Jiang T.T., Chaturvedi V., Ertelt J.M. et al. Regulatory T cells: new keys for further unlocking the enigma of fetal tolerance and pregnancy complications. J. Immunol. 2014; 192 (11): 4949–4956. 37. Erlebacher A. Immunology of the maternal-fetal interface. Annu. Rev. Immunol. 2013; 31: 387–411. 38. Burlingham W.J., Grailer A.P., Heisey D.M. et al. The effect of tolerance to noninherited maternal HLA antigens on the survival of renal transplants from sibling donors. N. Engl. J. Med. 1998; 339 (23): 1657–1664. 39. Wegorzewska M., Le T., Tang Q., MacKenzie T.C. Increased maternal T cell microchimerism in the allogeneic fetus during LPS-induced preterm labor in mice. Chimerism. 2014; 5 (3–4): 68–74. 40. Cheng S.B., Davis S., Sharma S. Maternal-fetal cross talk through cell-free fetal DNA, telomere shortening, microchimerism, and inflammation. Am. J. Reprod. Immunol. 2018; 79 (5): e12851. 41. Thaxton J.E., Romero R., Sharma S. TLR9 activation coupled to IL-10 deficiency induces adverse pregnancy outcomes. J. Immunol. 2009; 183 (2): 1144–1154. 42. Fu B., Li X., Sun R. et al. Natural killer cells promote immune tolerance by regulating inflammatory Th17 cells at the human maternal-fetal interface. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110 (3): E231–E240. 43. D’Addio F., Riella L.V., Mfarrej B.G. et al. The link between the PDL1 costimulatory pathway and Th17 in fetomaternal tolerance. J. Immunol. 2011; 187 (9): 4530–4541. 44. Tafuri A., Alferink J., Möller P. et al. T cell awareness of paternal alloantigens during pregnancy. Science. 1995; 270 (5236): 630–633. 45. Hahn S., Holzgreve W. Fetal cells and cell-free fetal DNA in maternal blood: new insights into pre-eclampsia. Hum. Reprod. Update. 2002; 8 (6): 501–508. 46. Lo Y.M., Tein M.S., Lau T.K. et al. Quantitative analysis of fetal DNA in maternal plasma and serum: implications for noninvasive prenatal diagnosis. Am. J. Hum. Genet. 1998; 62 (4): 768–775. 47. Zhong X.Y., Laivuori H., Livingston J.C. et al. Elevation of both maternal and fetal extracellular circulating deoxyribonucleic acid concentrations in the plasma of pregnant women with preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001; 184 (3): 414–419. 48. Zhong X.Y., Holzgreve W., Hahn S. The levels of circulatory cell free fetal DNA in maternal plasma are elevated prior to the onset of preeclampsia. Hypertens. Pregnancy. 2002; 21 (1): 77–83. 49. Хасанов А.А., Арзамасцева А.В., Рагинов И.С. Фето-материнский микрохимеризм: причина преэклампсии? Роль трофобласта в прогнозе течения беременности, осложненной преэклампсией. Практическая медицина. 2023; 21 (3): 29–35.