РОЛЬ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В ГЕНЕЗЕ ПЛАЦЕНТА-АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И АНТИОКСИДАНТНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА

Доброхотова Ю.Э., Романовская В.В. Роль окислительного стресса в генезе плацентаассоциированных заболеваний и антиоксидантные возможности дигидрокверцетина. Актуальные вопросы женского здоровья. 2024; 1: 17–26. DOI 10.46393/2713122Х_2024_1_17–26

Резюме
В статье изложены современные представления об окислительном стрессе и его роли в развитии плацента-ассоциированных заболеваний: преэклампсии, плацентарной недостаточности, задержки роста плода, преждевременных родов, угрозы выкидыша. Особое внимание уделено роли антиоксидантов в профилактике акушерской патологии. Раскрыты антиоксидантные и цитопротекторные свойства флавоноида дигидрокверцетина и возможности его использования на этапе прегравидарной подготовки.

Окислительный (оксидативный) стресс (ОС) определяется как дисбаланс между окислителями и антиоксидантами, приводящий к нарушению окислительно-восстановительной сигнализации и контроля и/или молекулярному повреждению клеток. При ОС образуется большое количество активных форм кислорода (АФК), наиболее распространенными из которых являются супероксид, перекись водорода и гидроксильный радикал [1, 2]. Параллельный процесс известен как нитрозативный стресс, который определяется как дисбаланс в соотношении нитрозантов и антиоксидантов. Нитрозативный стресс в основном включает в себя активные формы азота (АФА) – оксид азота и пероксинитрит [3, 4]. У аэробных организмов контролируемая выработка АФК представляет собой физиологическое явление, которое играет фундаментальную роль в метаболизме и каскадах клеточных сигналов. ОС возникает вследствие дисбаланса между образованием окисляющих веществ и молекул антиоксидантов, которые способствуют их нейтрализации. Из-за высокореактивных свойств АФК могут вызывать структурные и физиологические повреждения ДНК, РНК, белков и липидов, включая фосфолипиды клеточной мембраны. Различные клеточные компартменты по разным метаболическим путям могут продуцировать АФК. Митохондрии, эндоплазматический ретикулум и ядерная мембрана продуцируют анионы в результате аутоокисления компонентов цепи переноса электронов. АФК также образуются в результате метаболизма арахидоновой кислоты циклооксигеназой, липоксигеназами, ксантиноксидазой и цитохромом Р450 [2, 5]. Окислительный стресс может быть результатом недостатка антиоксидантов [6]. Существуют две категории антиоксидантов: ферментативные и неферментативные. Наиболее важными ферментативными антиоксидантами являются супероксиддисмутаза (СОД), гемоксигеназа, каталаза, глутатионпероксидаза и тиоредоксин. СОД катализирует окислительно-восстановительную реакцию супероксида в кислород и перекись водорода. Перекись водорода быстро нейтрализуется каталазой, которая затем расщепляет его на воду и кислород. Глутатионпероксидаза, фермент, зависящий от микроэлемента селена (Se), играет решающую роль в восстановлении перекиси водорода и липидов. Этот фермент использует глутатион в качестве кофактора для уменьшения перекиси водорода, что приводит к образованию окисленного глутатиона. Тиоредоксин – это фермент оксидоредуктаза, способствующий восстановлению других белков путем образования дисульфидных мостиков между остатками цистеина. Витамины С и Е, никотинамидадениндинуклеотид и никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ) являются неферментативными антиоксидантами. Глутатионпероксидаза нейтрализует АФК (особенно перекись водорода) и играет роль в поддержании витаминов С и Е в их восстановленной форме. Помимо других функций, НАДФ участвует в защите от АФК, обеспечивая регенерацию глутатионпероксидазы. Поскольку ОС может возникать в разных клеточных компартментах и с помощью разных механизмов, способность антиоксидантов блокировать АФК или АФА значительно зависит от их местной продукции (или импорта) и природы ОС (рис. 1) [1]. Радикальные формы (АФК и АФА) играют центральную роль в физиологии клеток в качестве вторичных мессенджеров во многих сигнальных путях [7]. Митохондрии, эндоплазматический ретикулум и ядерная мембрана продуцируют анионы как побочный продукт аутоокисления компонентов электронно-транспортной цепи. АФК также вырабатываются в результате метаболизма арахидоновой кислоты циклооксигеназой 2, липоксигеназами, ксантиноксидазой и цитохромом Р450. НАДФ-оксидаза (NOX) является еще одним важным источником АФК. NOX генерирует супероксид (O2 •−) путем переноса электронов от НАДФ внутри клетки через ее мембрану и связывания их с O2. Эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS) может генерировать O2 •− и H2O2, особенно при низких концентрациях ее субстрата, L-аргинина, или его кофактора тетрагидробиоптерина (BH4). Когда увеличивается выработка внутриклеточных АФК (особенно ионов O2 •−), NO• может вступать в реакцию с АФК с образованием пероксинитрита (ONOO−). Супероксид быстро дисмутируется до H2O2 под действием СОД. H2O2 может трансформироваться в H2O и O2 каталазой и глутатионпероксидазой (GPX). Однако в присутствии Fe2+ и в результате реакции Фентона H2O2 может генерировать высокореактивный гидроксильный радикал (OH• ). Окислительный стресс и плацента Плацента играет незаменимую и многофункциональную роль в качестве связующего звена между двумя смежными организмами, регулируя иммунологический диалог и толерантность, обмен питательных веществ и газов, а также вырабатывая гормоны, необходимые для беременности. Первый триместр беременности характеризуется общей гипоксией в межворсинчатом пространстве, поскольку многие спиральные артерии выполнены клетками вневорсинчатого трофобласта, препятствующими попаданию материнских эритроцитов в это пространство. После 12–14 недель физиологической беременности трофобласты колонизируют материнские спиральные артерии вплоть до проксимальной трети миометрия. Эта интеграция приводит к расслаблению артерий и потере сократительных свойств, что увеличивает приток крови и повышает парциальное давление кислорода. Следовательно, ОС обычно возникает в здоровой плаценте и важен для ее органогенеза [8]. Однако в случаях неполноценной плацентации этот стресс возникает на чрезмерном уровне и приводит к повышенному выбросу клетками плаценты экстраклеточных микровезикул, которые несут активные молекулы (белки микро-РНК). Попадая в кровь, они встречаются с эндотелиальными клетками матери и потенциально изменяют их содержимое, что приводит к изменениям транскриптома и воспалению. В конечном итоге поражается эндотелий органов матери. В случае преэклампсии это в наибольшей степени происходит в почках, печени и головном мозге (рис. 2) [9]. Как уже упоминалось, во время беременности развитие плаценты взаимосвязано с концентрацией кислорода. Развитие эмбриона происходит в среде с низким содержанием кислорода до начала второго триместра, когда поступает большое количество кислорода для удовлетворения потребностей роста. Быстрый метаболизм и ОС распространены в плаценте. Активные окислители могут нарушать развитие плаценты, но также сообщается, что они регулируют транскрипцию генов и последующие активности, такие как пролиферация трофобластов, инвазия и ангиогенез. Аутофагия и апоптоз – два важнейших взаимосвязанных процесса в плаценте, на которые также влияет ОС. Взаимодействие между ними играет важную роль в плацентарном гомеостазе. Однако дисбаланс между защитными и деструктивными механизмами аутофагии и апоптоза, по-видимому, обусловлен нарушениями, связанными с беременностью, такими как выкидыш, преэклампсия и задержка роста плода (ЗРП). Для выяснения происхождения ОС проведено множество исследований на моделях клеток трофобласта, в частности клеток HTR8/SVneo, которые подвергались гипоксии/реоксигенации. Доказано, что молекулы антиоксидантов в этих линиях клеток способны нейтрализовать каскады ОС. В этих клетках воздействие перекиси кислорода индуцировало понижающую регуляцию экспрессии HLA-G и иммуномодулирующей молекулы трофобласта, которая облегчает имплантацию и развитие плаценты. Из-за воздействия OС синцитиотрофобласты плаценты могут вызывать чрезмерный иммунный ответ через децидуальные клетки. Это может привести к снижению инвазии эндометрия и нарушению формирования спиральных артерий матки, что является характерным признаком преэклампсии. Предимплантационный фактор, линейный пептид из 15 аминокислот, секретируемый жизнеспособными эмбрионами на ранних стадиях, был обнаружен как усилитель имплантации, и недавно было показано, что он защищает от ОС, способствуя лучшей имплантации. Плацента-ассоциированные заболевания и их взаимосвязь с окислительным стрессом В когортном исследовании обнаружены взаимосвязи между биомаркерами ОС и репродуктивными исходами у женщин. Пациентки с уровнями биомаркеров ОС в нормальных пределах имели лучшие прогнозы как в отношении частоты успешного оплодотворения яйцеклетки, так и исхода беременности. При значениях маркеров ОС выше и ниже референтного интервала прогноз значимо ухудшался. Последние годы активно проводятся исследования, направленные на изучение влияния препаратов-антиоксидантов на патологию репродуктивной системы [10]. Когда ОС развивается слишком рано во время беременности, это может нарушить развитие плаценты, а также усилить синцитиотрофобластную дегенерацию, что приводит к прерыванию беременности. ОС значимо увеличивает частоту формирования аномалий развития и самопроизвольных выкидышей. Перекисное окисление липидов (ПОЛ) и ОС в большинстве исследований рассматриваются как основные факторы, ответственные за генерацию свободных радикалов, что приводит к адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к сосудистому эндотелию, вызывая сужение сосудов и увеличение периферического сосудистого сопротивления в плаценте. Кроме того, вазоконстрикция в плаценте приводит к снижению маточно-плацентарного кровообращения, что вызывает дальнейшее высвобождение воспалительных цитокинов и антиангиогенных факторов, участвующих в формировании порочного цикла, усугублении ОС и развитии сосудистой эндотелиальной дисфункции (рис. 3). Преэклампсия Основной вклад в патогенез преэклампсии вносит плацента: нарушение вневорсинчатой миграции трофобластов к спиральным артериям матки является характерной чертой преэклампсии, что, в свою очередь, влечет за собой повышение маточно-плацентарного сосудистого сопротивления и развитие сосудистой дисфункции, приводящей к снижению системных сосудорасширяющих свойств [11, 12]. В основе патогенеза лежат измененная биодоступность оксида азота и повреждение тканей, вызванные повышенными уровнями АФК и АФА [13]. Повышенные концентрации АФК у пациенток с преэклампсией были подтверждены повышенными уровнями малонового диальдегида – индекса ПОЛ [14]. Увеличение продукции АФК и АФА или снижение антиоксидантных механизмов вызывает состояние, называемое окислительным и нитрозативным стрессом и определяемое как дисбаланс между про- и антиоксидантами в пользу окислителей. АФК могут вызывать адгезию и агрегацию тромбоцитов, что приводит к внутрисосудистой коагулопатии. АФК-индуцированная коагулопатия вызывает инфаркт плаценты и ухудшает маточно-плацентарный кровоток при преэклампсии. Следствием этих нарушений может быть дефицит кислорода и питательных веществ, необходимых для нормального развития плода, что приводит к ограничению его роста. Ферментативные и неферментативные антиоксиданты поглощают АФК и защищают ткани от окислительного повреждения. Более конкретно, антиоксидантные ферменты плаценты, включая каталазу, СОД и глутатионпероксидазу, защищают сосудистую сеть от АФК, поддерживая сосудистую функцию. Вместе с тем ишемия плаценты при преэклампсии снижает антиоксидантную активность. В совокупности степень ОС увеличивается, что приводит к развитию патологических проявлений преэклампсии, включая гипертензию и протеинурию [15, 16]. Другими словами, патологическим событием при преэклампсии является повреждение эндотелия сосудов, регулируемое ОС, из-за повышенного содержания АФК в плаценте или снижения антиоксидантной активности. Это нарушение эндотелиального гомеостаза может приводить к эндотелиальной дисфункции – состоянию, характеризующемуся сосудосуживающим, провоспалительным и протромботическим действием [17]. Согласно преобладающей теории, преэклампсия начинается в плаценте и заканчивается в эндотелии матери [18]. Сообщалось, что у женщин с ранней преэклампсией вырабатывается большее количество аниона SO, чем у женщин с поздней стадией заболевания. У пациенток были снижены общий антиоксидантный статус и уровень плацентарной глутатионпероксидазы и выявлялся низкий уровень витаминов С и Е. Недостаток витамина С, по-видимому, связан с повышенным риском развития преэклампсии, и некоторые исследования показали, что прием поливитаминов в период после зачатия может снизить риск развития преэклампсии. Задержка роста плода Задержка роста плода является одной из основных проблем акушерства и педиатрии. ЗРП представляет собой неспособность плода реализовать генетический потенциал роста и определяется как предполагаемый вес плода менее 10-го процентиля для гестационного возраста. ЗРП наблюдается примерно в 10% беременностей, часто в сочетании с другими осложнениями беременности, такими как преэклампсия. ЗРП является ведущей причиной внутриутробной, неонатальной и перинатальной заболеваемости и смертности. Большинство внутриутробных смертей, в частности тех, которые классифицируются как необъяснимые, связаны с ЗРП. ЗРП влияет на состояние здоровья выживших в долгосрочной перспективе. Плацента служит функциональным связующим звеном между матерью и плодом во время беременности, центральным органом для транспортировки питательных веществ и кислорода от матери к плоду и важнейшим источником, определяющим рост плода и его здоровье. Наиболее распространенной этиологией ЗРП является маточно-плацентарная дисфункция, обусловленная снижением маточно-плацентарного кровотока у матери [19]. В первом триместре плацента развивается в условиях низкого содержания кислорода, что важно для зачатия, слабо защищенного от АФК, образующихся в процессе ОС. Выдвинута гипотеза, согласно которой плацентарная недостаточность возникает на ранней стадии беременности, когда трофобласт проникает в спиральные артерии плацентарного ложа. Неспособность инвазивных трофобластов в достаточной степени реконструировать маточные артерии в сторону расширения сосудов к концу первого триместра может привести к снижению/прерывистому кровотоку, стойкой гипоксии и ОС в плаценте с последствиями для роста плода. Неадекватное функционирование плаценты ограничивает поступление важнейших веществ для поддержания нормального аэробного роста плода. При исследовании уровни малонового диальдегида и ксантиноксидазы были выше в плазме крови матери, плазме пуповины и тканях плаценты пациенток с ЗРП по сравнению со здоровыми беременными. Это позволяет предположить, что OС играет роль в развитии ЗРП. В ядерной и митохондриальной ДНК 8-гидрокси-2’-дезоксигуанозин (окисленное производное дезоксигуанозина) является одной из преобладающих форм окислительных поражений, вызванных свободными радикалами, поэтому широко используется в качестве биомаркера окислительного повреждения ДНК в результате ОС. Редокс-фактор 1 является регулятором, который восстанавливает окислительное повреждение ДНК, и его концентрация увеличивается в ответ на окислительное повреждение. Их уровни были значительно выше в плацентах при ЗРП по сравнению с нормальными беременностями [5]. Уровни антиоксидантов в плаценте и их антиоксидантная активность также изменяются при беременности, осложненной ЗРП, – активность СОД и глутатионпероксидазы в плазме крови матери, пуповинной крови и тканях плаценты повышается, в то время как активность каталазы снижается. Уровни мРНК-восстанавливающих систем, глутаредоксина и тиоредоксина, также снижены в плацентах с ЗРП. Клетки плаценты при этой патологии демонстрируют признаки старения, включая укорочение длины теломер и снижение активности теломеразы. Повышена экспрессия маркеров старения, индуцированных теломерами, а антиапоптотический белок Bcl-2 снижен. Наряду с повышением маркеров OС и снижением антиоксидантной способности эти данные о маркерах старения подтверждают концепцию роли OС в старении плаценты и ЗРП. Ранняя потеря беременности Окислительный стресс причастен к потере беременности на ранних сроках. При поступлении материнской крови в плаценту происходит резкое повышение уровня кислорода, что связано с повышением ОС. Как говорилось ранее, на 11–12-й неделе беременности материнская кровь проникает в межворсинчатое пространство. Поступление насыщенной кислородом крови до 10–11 недель приводит к повреждению синцитиотрофобласта, вызванному OС, что приводит к прерыванию беременности, включая самопроизвольный выкидыш и привычное невынашивание беременности. Были выявлены высокие уровни маркеров OС, таких как производные нитротирозина, 4-гидроксиноненала и белка теплового шока, в клетках плаценты после потери беременности на ранних сроках. Повышенное образование АФК связано с преждевременным установлением материнско-плацентарной перфузии, что приводит к окислительному повреждению трофобластов с последующим прерыванием беременности [9]. Экспрессия этих маркеров индуцируется in vitro путем воздействия на клетки трофобласта 21% кислородом и связана с повышенной выработкой АФК. ОС на ранней стадии беременности может нарушать ряд клеточных функций, включая ремоделирование матрикса, ангиогенез, пролиферацию, миграцию и слияние цитотрофобластов, а также эндокринную функцию, приводя к невынашиванию беременности. Преждевременные роды Преждевременные роды определяются как роды до 37 недель беременности и являются ведущей причиной перинатальной заболеваемости и смертности. Преждевременными родами заканчиваются 5–18% беременностей. Большинство преждевременных родов происходят после самопроизвольного начала родовой деятельности (с преждевременным разрывом мембраны или без него), но точные механизмы их возникновения остаются неясными. При преждевременных родах выявлялись изменения экспрессии генов в хориоамниотических мембранах, которые согласуются с локальной воспалительной реакцией. Существует предположение, что клеточный апоптоз передает воспалительный сигнал, стимулирующий роды. ОС вызывает повреждение ДНК и укорочение теломер, что ускоряет теломерозависимое старение плодных оболочек. Это приводит к воспалительной активации, которая может способствовать родам. Ранее считалось, что как доношенные, так и преждевременные роды имеют схожие процессы, которые происходят «общим путем». Активация этого «общего пути» посредством физиологических сигналов приводит к срочным родам, в то время как преждевременные роды представляют собой «синдром», возникающий в результате спонтанной активации одного или нескольких компонентов «общего пути», вызванных множественными патологическими процессами. Преждевременные роды, начинающиеся с преждевременного разрыва плодных оболочек, вызваны повреждением в результате ОС и преждевременным поражением и старением плодных оболочек и плаценты [4]. АФК активируют экспрессию циклооксигеназы 2 и системное воспаление. Инфекционные факторы, воспаление или экзогенные факторы повышают уровень АФК, что приводит к повреждению тканей, вызванному ОС, и последующее снижение антиоксидантной защиты увеличивает риск развития преждевременных родов. Преждевременные роды связаны с окислительно-восстановительным дисбалансом, опосредованным АФК (баланс между про- и антиоксидантами). При преждевременных родах в плаценте и сыворотке крови матери наблюдаются повышенные уровни окисленных метаболитов (малонового диальдегида) при сниженных уровнях антиоксидантов (глутатиона, селена, глутатион-S-трансфераз) по сравнению с доношенными родами. Наряду с этим экспрессия Mn-СОД в плодных оболочках при преждевременных родах повышена, что отражает воспалительные процессы и ОС. Антенатальная гибель плода Антенатальная гибель плода, представляющая собой внутриутробную гибель плода на 22-й неделе беременности или после нее, является серьезным акушерским осложнением. Установлены факторы риска, включая пожилой возраст, ожирение, курение, перенашивание, ЗРП и т.д., но в большинстве случаев причины антенатальной гибели плода остаются невыясненными. Недавние исследования подтверждают связь между мертворождением и патологией плаценты, включая инфаркт, изменение стенок сосудов, кальцификацию и дисфункцию плаценты, коррелирующую с ОС. Как было сказано ранее, ОС вызывает изменения в белках, липидах и ДНК в плаценте, которые могут вызывать преждевременное изменение и старение плаценты, приводящее к плацентарной недостаточности и неспособности удовлетворять потребности растущего плода, что в итоге приводит к его гибели. Есть данные о значительном сокращении длины теломер в клетках плаценты, связанном с необъяснимым мертворождением, что указывает на теломерозависимое преждевременное старение плаценты и ее дисфункцию, приводящую к гибели плода. Антиоксиданты и антиоксидантная терапия В связи с вышеизложенным обсуждаются потенциальные методы воздействия и лечения, позволяющие сдерживать ОС, апоптоз, способствовать нормальному функционированию плаценты и избегать развития нежелательных осложнений беременности, таких как плацента-ассоциированные заболевания. Теоретическая база ОС не вызывает сомнений, тем не менее в клинической практике значимость антиоксидантной терапии нередко подвергается сомнению, что в основном связано с отсутствием точных критериев оценки влияния антиоксидантов на эффективность терапии [20]. Полноценное питание женщины на этапе прегравидарной подготовки, во время беременности и в период лактации улучшает исходы для матери и ребенка, снижает частоту акушерских и неонатальных осложнений, однако в современных условиях обеспечить поступление многих природных антиоксидантов с продуктами питания не представляется возможным, так как дефицит в диете овощей и фруктов составляет 40–60%. Недостаточное поступление эссенциальных витаминов и микронутриентов может приводить к биологической конкуренции с развитием тяжелых последствий как для матери, так и для плода. Современная антиоксидантная терапия представлена разными препаратами (препараты α-токоферола, витамина С, селена, α-липоевой кислоты и др.), которые применяются для профилактики осложнений беременности, особенно в группах высокого риска акушерских осложнений. Природные антиоксиданты, содержащиеся в продуктах питания, представлены многочисленной группой витаминов (витамины С, Е, А и др.), а также флавоноидами, микроэлементами (коантиоксидантами) и другими соединениями. Такие микронутриенты, как железо (Fe), цинк (Zn), медь (Cu), селен (Se), кобальт (Co), хром (Cr), молибден (Mo) и йод (I), являются жизненно необходимыми (эссенциальными), при их отсутствии или недостатке нарушаются процессы роста и развития организма. Среди эссенциальных микронутриентов наиболее выраженными антиоксидантными свойствами обладает Se; несколько в меньшей степени эти свойства выражены у остальных микроэлементов, в том числе у Сu, Zn и Mn [21]. Se, как и I, содержится в почве. Его недостаток в почве выявляется практически в тех же регионах, которые характеризуются йодной недостаточностью. Se является компонентом многих необходимых соединений – селенопротеинов: глутатионпероксидазы, селенопротеина Р, тио-редоксинредуктазы; кроме того, Se принимает участие в синтезе гормонов щитовидной железы. Глутатионпероксидаза является одним из основных ферментов антиоксидантного действия. Высокий уровень Se в плазме крови беременных и активность глутатионпероксидазы коррелируют с увеличением массы новорожденных, при высоком уровне Se достоверно снижается частота преждевременных родов, преэклампсии, ЗРП. Витамин А и каротиноиды (α-/β-каротин, β-криптоксантин, ликопен, лютеин, зеаксантин, астаксантин, кантаксантин) также являются антиоксидантами, хотя обладают неодинаковой антиоксидантной активностью. К настоящему времени известны три витамина группы А: A1 (ретинол), А2, неовитамин А (цис-форма витамина A1). Предшественниками витамина А являются α- и β-каротин, отличающиеся друг от друга химическим строением и биологической активностью. Биологически активным соединением является β-каротин. При его распаде образуются две молекулы витамина А, антиоксидантная активность которых проявляется в регулировании процессов ПОЛ в мембранах клеток, включая процессы окисления в микросомах печени. Показано, что β-каротин, астаксантин, ликопен и кантаксантин in vitro и in vivo (добровольцы) превращают наиболее агрессивный оксидант – синглетный кислород – в менее агрессивную и более стабильную его форму. Ликопен – циклический каротиноид с 11 конъюгированными двойными связями – обладает наибольшим протективным эффектом по отношению к способности синглетного кислорода вызывать апоптоз клеток. Витамин С, или аскорбиновая кислота, – водорастворимый витамин. В организме человека аскорбиновая кислота преимущественно представлена в L-форме. Стрессовые ситуации увеличивают количество метаболитов витамина С в виде дегидроаскорбиновой кислоты. Витамин С (аскорбиновая кислота + дегидроаскорбиновая кислота) играет активную роль во многих процессах, включая защиту от инфекции, активацию механизмов иммунной защиты, заживление ран, а также в образовании гормонов защиты против стресса. Аскорбат является кофактором дофамин-гидроксилазы, которая катализирует синтез норадреналина и других катехоламинов. Витамин С необходим для тканевого роста, восстановления и новообразования сосудов, является восстановителем для L-пролингидроксилазы, которая необходима для синтеза соединительной ткани. В организме с участием витамина С происходит регенерация α-токоферола из токофероксильного радикала. Витамин С в виде ионов аскорбата – один из активных элементов системы антиоксидантной защиты, предохраняет липиды от окисления их пероксидными радикалами. Антиоксидантный эффект аскорбата проявляется при достаточном количестве других антиоксидантов, таких как α-токоферол и глутатион. Глутатион восстанавливает дегидроаскорбиновую кислоту прямым и неферментативным путем до аскорбиновой кислоты. Эта реакция является одним из основных механизмов антиоксидантной системы, часто описываемых как восстановительные циклы – глутатион/глутатиондисульфид и аскорбиновая/дегидроаскорбиновая кислота. При этом клетки периферических тканей поглощают экзогенную дегидроаскорбиновую кислоту и в присутствии глутатиона конвертируют ее в цитоплазме в аскорбиновую кислоту. Недостаточность глутатиона снижает содержание аскорбиновой кислоты в тканях и одновременно повышает концентрацию дегидроаскорбиновой кислоты. При недостатке α-токоферола и глутатиона может превалировать прооксидантный эффект аскорбата и его метаболитов, такой же эффект наблюдается при применении высоких доз аскорбиновой кислоты. В таких случаях избежать прооксидантного эффекта витамина С можно при назначении перорального приема витамина С, содержащегося в продуктах питания или сбалансированных витаминно-минеральных комплексах для беременных. Витамин Е (токоферол) – жирорастворимый витамин, относится к сильнодействующим природным антиоксидантам, при этом в ингибировании ПОЛ участвуют только восстановленные (фенольные) формы витамина Е, а восстановителем антиоксидантных свойств токоферола является аскорбиновая кислота. Витамин Е предупреждает образование конечных продуктов гликозилирования нативных липопротеинов низкой плотности, стабилизирует плазматические мембраны клеток и лизосом, способствуя сохранению их целостности и функциональной активности. В организме витамин Е ингибирует ПОЛ и удаляет свободные радикалы, включая синглетный кислород, который является мощным окислителем. При взаимодействии с пероксидными радикалами липидов витамин Е восстанавливает их в гидропероксиды, превращаясь в токоферол-хинон, который экскретируется почками. В рандомизированном исследовании L. Chappell и соавт. участвовали 283 беременные группы высокого риска развития преэклампсии, из них 141 пациентке с 16-й по 22-ю недели беременности проводилась терапия 1000 мг витамина С и 400 МЕ витамина Е, остальные получали плацебо. Развитие преэклампсии отмечено у 24 (17%) пациенток группы плацебо и у 11 (8%) беременных, получавших витамины, что свидетельтвовало о положительном эффекте применения антиоксидантов. В исследовании N. Wibowo и соавт. положительные результаты были получены у беременных с низким антиоксидантным статусом: при назначении антиоксидантов частота преэклампсии составила 2% по сравнению с 14,5% в группе плацебо (p = 0,034). В ряде исследований показано, что назначение витаминов С и Е может предупредить тератогенный эффект сахарного диабета матери. В проспективном исследовании датских ученых, включавшем 57 346 беременных, не отмечено статистически значимого снижения частоты преэклампсии при дополнительном приеме витаминов C и D, однако дополнительный анализ выявил, что при этом достоверно снижается частота тяжелых форм преэклампсии/эклампсии/HELLP-синдрома. Таким образом, назначение антиоксидантов может предупредить развитие ранних форм преэклампсии, приводящих к досрочному родоразрешению. Существенный эффект снижения частоты преэклампсии и преждевременных родов был получен в недавнем исследовании при комбинированном назначении антиоксидантов – витаминов С, Е и L-аргинина. Таким образом, в настоящее время представлены убедительные доказательства того, что дополнительное назначение антиоксидантов снижает частоту развития плацента-ассоциированных заболеваний, а именно ранних форм преэклампсии, во всех группах беременных, преждевременных родов у пациенток с низким антиоксидантным статусом [20, 21].

Литература
1. Скрипниченко Ю.П., Баранов И.И., Высоких М.Ю. и др. Окислительно-восстановительные реакции у беременных – ключ к прогнозированию осложнений гестации. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2017; 2 (16): 31–36. 2. Афанасьева А.А., Смирнова О.В., Ржевская Н.В., Мартюшова Е.А. Оксидативный стресс и преэклампсия. Siberian Journal of Life Sciences and Agriculture. 2019; 4: 107–117. 3. Колесникова Л.И., Даренская М.А., Гребенкина Л.А. и др. Система «ПОЛ-антиоксиданты» у беременных высокого перинатального риска двух этнических групп. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2012; 115 (8): 11–13. 4. Кокоева Ф.Б., Торчинов А.М., Цахилова С.Г. и др. Роль окислительного стресса в патогенезе преэклампсии (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2014; 4: 7–10. 5. Sultana Z., Maiti K., Aitken J. et al. Oxidative stress, placental ageing-related pathologies and adverse pregnancy outcomes. Am. J. Reprod. Immunol. 2017; 77 (5). 6. Ахтамьянов Р.Р., Леваков С.А., Габитова Н.А. Дисбаланс систем перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у беременных с преэклампсией. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015; 15 (2): 43–48. 7. Aouache R., Biquard L., Vaiman D., Miralles F. Oxidative stress in preeclampsia and placental diseases. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 (5): 1496. 8. Wu F., Tian F.J., Lin Y. Oxidative stress in placenta: health and diseases. Biomed. Res. Int. 2015; 2015: 293271. 9. Caniggia I., Winter J., Lye S.J., Post M. Oxygen and placental development during the first trimester: implications for the pathophysiology of pre-eclampsia. Placenta. 2000; 21 (Suppl. A): S25–S30. 10. Самойлова Ю.Г., Матвеева М.В., Петров И.А. и др. Оксидативный стресс и фертильность. Природа, диагностика, терапия. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021; 20 (4): 131–139. 11. D’Souza V., Rani A., Patil V. et al. Increased oxidative stress from early pregnancy in women who develop preeclampsia. Clin. Exp. Hypertens. 2016; 38 (2): 225–232. 12. Shaheen G., Jahan S., Ain Q.U. et al. Placental endothelial nitric oxide synthase expression and role of oxidative stress in susceptibility to preeclampsia in Pakistani women. Mol. Genet. Genomic. Med. 2020; 8 (1): e1019. 13. Gupta S., Agarwal A., Sharma R.K. The role of placental oxidative stress and lipid peroxidation in preeclampsia. Obstet. Gynecol. Surv. 2005; 60 (12): 807–816. 14. Haram K., Mortensen J.H., Myking O. et al. The role of oxidative stress, adhesion molecules and antioxidants in preeclampsia. Curr. Hypertens. Rev. 2019; 15 (2): 105–112. 15. Matsubara K., Higaki T., Matsubara Y., Nawa A. Nitric oxide and reactive oxygen species in the pathogenesis of preeclampsia. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16 (3): 4600–4614. 16. Guerby P., Tasta O., Swiader A. et al. Role of oxidative stress in the dysfunction of the placental endothelial nitric oxide synthase in preeclampsia. Redox Biol. 2021; 40: 101861. 17. Siddiqui I.A., Jaleel A., Tamimi W., Al Kadri H.M. Role of oxidative stress in the pathogenesis of preeclampsia. Arch. Gynecol. Obstet. 2010; 282 (5): 469–474. 18. Taysi S., Tascan A.S., Ugur M.G., Demir M. Radicals, oxidative/nitrosative stress and preeclampsia. Mini Rev. Med. Chem. 2019; 19 (3): 178–193. 19. Colson A., Sonveaux P., Debiève F., Sferruzzi-Perri A.N. Adaptations of the human placenta to hypoxia: opportunities for interventions in fetal growth restriction. Hum. Reprod. Update. 2021; 27 (3): 531–569. 20. Бахарева И.В. Роль антиоксидантов при беременности высокого риска. Гинекология. 2014; 16 (1): 90–96. 21. Шалина Р.И., Канзапетов М.Р. Антиоксиданты и их роль в акушерской практике. Гинекология. 2013; 15 (5): 84–87. 22. Терехов Р.П., Селиванова И.А., Жевлакова А.К. и др. Анализ физических модификаций дигидрокверцетина in vitro и in silico. Биомедицинская химия. 2019; 65 (2): 152–158. 23. Weidmann A.E. Dihydroquercetin: more than just an impurity? Eur. J. Pharmacol. 2012; 684 (1–3): 19–26. 24. Жанатаев А.К., Кулакова А.В., Насонова В.В., Дурнев А.Д. Исследование генотоксичности дигидрокверцетина in vivo. Bull. Exp. Biol. Med. 2008; 145 (3): 338–340. 25. Bruić M., Pirković A., Vilotić A. et al. Cytoprotective and genoprotective effects of taxifolin against oxidative damage in HTR-8/SVneo human trophoblast cells. Mutagenesis. 2023; 38 (1): 64–70.