ЗНАЧЕНИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДИСТРОФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВУЛЬВЫ

Доброхотова Ю.Э., Кононова И.Н., Мандрыкина Ж.А. и др. Значение противовирусной терапии в комплексном лечении дистрофических заболеваний вульвы. Актуальные вопросы женского здоровья. 2023; (1): 8–12. DOI 10.46393/2713122Х_2023_1_8

Резюме
Дистрофические заболевания вульвы являются одной из важных проблем ввиду длительного упорного течения и низкой клинической эффективности применяемых методов лечения с частым рецидивированием заболевания. Участие вирусной составляющей в генезе вульварного гиперкератоза явилось предпосылкой включения противовирусного препарата Панавир в комплексную терапию лейкоплакии вульвы. Цель – изучение клинической эффективности комплексной терапии лейкоплакии вульвы с применением противовирусного препарата Панавир и спрея Панавир Интим Нормафлор. Материал и методы. Проведено обследование 62 женщин в возрасте от 41 до 60 лет с диагнозом «лейкоплакия вульвы». Микробиологический статус определялся методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на вирус папилломы человека (ВПЧ), вирус простого герпеса 2-го типа (ВПГ2), цитомегаловирус (ЦМВ), хламидийную инфекцию с применением теста Фемофлор до и через три месяца после лечения. Пациентки первой группы (n = 29) с персистирующими генитальными вирусными инфекциями наряду со стандартной коррекцией микробиоценоза получали противовирусное лечение препаратом Панавир по одному суппозиторию один раз в день вечером 10 дней, на этапе реабилитации назначался спрей Панавир Интим Нормафлор два раза в день 20 дней с последующей рекомендацией применения в качестве интимной гигиены на постоянной основе, без ограничения длительности. Пациентки группы контроля (n = 29) получали стандартную коррекцию микробиоценоза. Результаты и обсуждение. Результаты комплексной микробиологической оценки состояния микроэкологии влагалища у обследованных женщин выявили наличие вирусной инфекции у 93,5% пациенток, с широким спектром, представленным ВПЧ – 29,3% случаев, ВПГ2 – 37,9%, ЦМВ – 8,6%, сочетанной вирусной инфекцией – 29,3% случаев. Включение в комплексную терапию препарата Панавир привело к повышению клинической эффективности лечения лейкоплакии вульвы на 51,7%, элиминации вирусов у 31,03% пациенток. Выводы. Применение препарата Панавир является патогенетически оправданным и эффективным при лечении дистрофических заболеваний вульвы. Спрей Панавир Интим Нормафлор может применяться на этапе реабилитации длительными курсами с целью профилактики прогрессирования процесса.

Лейкоплакия вульвы относится к фоновым доброкачественным заболеваниям вульвы с дистрофическим изменением эпидермиса и слизистой оболочки вульвы, проявлениями гиперкератоза и пролиферации многослойного плоского эпителия и дальнейшим склерозированием тканей [1]. В структуре онкогинекологической патологии дистрофии вульвы встречаются в 7% случаев с поражением в основном пациенток менопаузального возраста [2]. Однако рост данных заболеваний у женщин репродуктивного возраста, отмечаемый за последнее десятилетие, делает проблему патологической кератинизации вульвы актуальной в настоящее время [3]. Следует отметить, что при недостаточной эффективности лечения, по данным зарубежных и отечественных исследователей, риск неопластической трансформации вульварного гиперкератоза до перерождения в рак вульвы составляет от 20 до 50% случаев, что ставит данную проблему в ряд социально значимых [4]. Предикторная составляющая лейкоплакии вульвы разнообразна и включает инфекционный фактор (папилломавирусная инфекция, генитальные герпесвирусные инфекции), эндокринные заболевания (сахарный диабет, гипотиреоз, метаболический синдром, заболевания надпочечников, овариальные дисфункции с дефицитом эстрогенов, гормональный дисбаланс), травмы наружных половых органов, дисэлементозы, в частности гиповитаминоз витамина А, психоэмоциональные дезадаптации, локальные иммунные дисфункции [5, 6]. Исходя из этого, патогенетически лейкоплакию вульвы можно охарактеризовать как дистрофическую гиперплазию многослойного плоского эпителия вульвы, влагалища и шейки матки, возникшую в результате вирусно-бактериальных агрессий и гормональных дисфункций на фоне нарушения иммунного гомеостаза и психоэмоциональной дезадаптации [7]. В результате в эпителии появляются отсутствующие в норме роговой и зернистый слои с развитием пара- и гиперкератоза, акантоза (без клеточной и ядерной атипии или с атипией) [8]. Этиологически вульварная плоскоклеточная гиперплазия относится к мультифакторным заболеваниям, что предопределяет комплексное обследование для выделения доминирующей детерминанты и последующую персонификацию терапии [9]. Выделение трех форм лейкоплакии вульвы характеризует процесс лейкоплакии как многоступенчатый, позволяющий дифференцировать терапевтический подход для предотвращения рецидивирования: 1) бородавчатая форма, клинически проявляющаяся в виде очаговых разрастаний – бородавок, с эрозиями, трещинами, наиболее часто подвергающаяся неопластической трансформации с появлением атипичных клеток, что характеризует данную форму как предрак вульвы и требует комплексного подхода к диагностике и адекватной терапии; 2) гипертрофическая форма, сопровождаемая появлением выпуклых сухих неудаляющихся бляшек белого цвета с серым оттенком, с редкой возможностью неопластической трансформации; 3) простая или плоская форма, клинически проявляющаяся появлением легко удаляющихся, но возвратных белесоватых пятен с гладкой поверхностью, с очаговым или диффузным генерализованным распространением по вульве, наиболее легкая степень поражения [10]. Клинические проявления лейкоплакии сопровождаются интенсивным постоянным зудом в вечернее и ночное время, дискомфортом, диспареунией и дизурией. Это приводит к значительному снижению качества жизни пациенток, нарастанию психоэмоциональной дезадаптации, депрессии, неврозов, что, в свою очередь, способствует утяжелению заболевания с формированием замкнутого круга [11]. Лечение лейкоплакии вульвы представляет значительные трудности ввиду гетерогенности предикторов с участием вульвовагинального дисбиоза на фоне иммунных дисфункций и отсутствия единого патогенетического подхода к терапии [12]. Дисбиотические нарушения состава микрофлоры и иммунные дисфункции поддерживают патологические процессы кератинизации, создают реальную угрозу рецидивирования патологического процесса, препятствуя восстановлению эпителия. В результате рецидивирование гиперпластической дистрофии происходит в 45–67% случаев [13]. Учитывая наличие вирусного фактора в генезе дистрофических изменений вульвы, на первом этапе лечения лейкоплакии вульвы на фоне персистирующих вирусных инфекций для коррекции вульвовагинального микробиоценоза нами применялась комплексная терапия с использованием противовирусного препарата Панавир в виде суппозиториев с последующей длительной поддержкой спреем с противовирусным эффектом. Выбор препарата был основан на прямом противовирусном эффекте, а также создании неблагоприятной среды для вирусов даже при незначительных клинических проявлениях вирусных инфекций или в их отсутствие путем коррекции локального иммунного статуса [14]. На втором этапе назначали спрей Панавир Интим Нормафлор, включающий наряду с панавиром глицирризиновую и молочную кислоты, для последующего поддержания локального гомеостаза с блокадой возможной вирусной репликации [15]. Цель исследования – изучение клинической эффективности комплексной терапии лейкоплакии вульвы с применением противовирусного препарата Панавир и спрея Панавир Интим Нормафлор. Материал и методы Проведено обследование 62 женщин в возрасте от 41 до 60 лет с цитологически, вульвоскопически и морфологически верифицированным диагнозом «лейкоплакия вульвы». Микробиологический статус пациенток определялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на вирус папилломы человека (ВПЧ), вирус простого герпеса 2-го типа (ВПГ2), цитомегаловирус (ЦМВ), хламидийную инфекцию. ПЦР проводили в режиме реального времени с применением теста Фемофлор до и через три месяца после лечения. Пациентки были включены в исследование в соответствии с критериями включения и исключения. Распределение пациенток по группам для назначения терапии проводили рандомизированно – методом случайной выборки. Критерии включения в первую группу и группу контроля: цитологически и вульвоскопически подтвержденный диагноз «лейкоплакия вульвы»; персистирующие генитальные вирусные инфекции в анамнезе, положительная ПЦР на ВПГ2 и/или ВПЧ и/или ЦМВ; длительность заболевания от одного до трех месяцев; отсутствие терапии до отбора в исследование; возраст от 18 до 45 лет; рост, вес – без ограничений; раса, национальность, профессия, регион – без ограничений; информированное согласие. Критерии исключения: возраст женщин менее 18 и более 45 лет; беременность, лактация; наличие тяжелой экстрагенитальной и гинекологической патологии; отказ от информированного согласия. В результате в основную группу вошли 58 пациенток, разделенных впоследствии на первую группу и группу контроля. Пациентки первой группы (n = 29) наряду с антибактериальной коррекцией вульвовагинального микробиоценоза препаратом тернидазол 200 мг + неомицина сульфат 100 мг (65 000 МЕ) + нистатин 100 000 МЕ + преднизолона натрия метасульфобензоат 3 мг (Тержинан) по одной вагинальной таблетке один раз в день утром 10 дней получали противовирусное лечение препаратом Панавир по одному вагинальному суппозиторию один раз в день вечером 10 дней. На этапе реабилитации назначался спрей Панавир Интим Нормафлор два раза в день 20 дней с последующим применением два раза в неделю в течение 12 недель. Пациенткам группы контроля с персистирующими герпесвирусными инфекциями (n = 29) для коррекции микробиоценоза назначался только тернидазол 200 мг + неомицина сульфат 100 мг (65 000 МЕ) + нистатин 100 000 МЕ + преднизолона натрия метасульфобензоат 3 мг (Тержинан) по одной вагинальной таблетке один раз в день утром 10 дней. Рандомизация осуществлялась методом конвертов. Оценка клинической эффективности проводилась через каждые четыре недели. Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета SPSS Statistics версии 23.0. Для количественных данных, имеющих нормальное распределение, применяли n, M ± m, P ± m, где n – число наблюдений, М – среднее арифметическое, Р – относительный показатель, m – ошибка средней арифметической, или ошибка репрезентативности. Достоверность различий проверяли с помощью критерия χ2 Пирсона с поправкой Йетса. Критическим уровнем значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании считали p < 0,05. Результаты и обсуждение Средний возраст пациенток составил 53,6 года. Среди жалоб доминировал зуд вульвы, отмеченный у 55 (88,7 ± 7,4%) пациенток, 46 (74,2 ± 6,2%) пациенток беспокоил дискомфорт в области наружных половых органов и влагалище, неприятные выделения отмечали 38 (61,3 ± 5,5%) женщин. При визуальном осмотре вульвы наблюдались изолированные очаги, включающие участки гиперплазии эпителия, возвышающиеся над уровнем здорового эпителия, у ряда женщин с вторичными экскориациями, с характерным серовато-белым цветом, без распространения на бедренно-половые и паховые складки (рисунок). Отрицательная проба Шиллера при вульвоскопии свидетельствовала о снижении гликогена в гиперкератинизированном слое вульварного эпителия, что согласуется с данными отечественных исследований [16]. Микроскопически и цитологически у всех пациенток, включенных в исследование, подтверждалась плоскоклеточная гиперплазия без атипии с гиперкератозом, акантозом, при отсутствии фигур митоза. Результаты комплексной микробиологической оценки состояния микроэкологии влагалища у обследованных женщин выявили наличие генитальных вирусных инфекций в обследованном спектре у 58 (93,5 ± 8,3%) пациенток, что не исключает у остальных четырех женщин наличие вирусных инфекций, не вошедших в параметры исследований. Спектр вирусных инфекций был представлен папилломавирусной инфекцией у 17 (29,3 ± 1,50%) пациенток, герпесвирусная инфекция 2-го типа выявлена у 22 (37,9 ± 3,1%), цитомегаловирусная инфекция – у 5 (8,6 ± 0,4%), сочетанная вирусная инфекция – у 14 (24,1 ± 1,7%) пациенток. У всех пациенток выявлено сочетание вирусной инфекции с умеренным и выраженным вагинальным дисбиозом на фоне условно-патогенной аэробной и анаэробной микробиоты, что свидетельствовало о сниженном потенциале локальной колонизационной резистентности, вызванном вирусно-бактериальными ассоциациями, и согласуется с данными ряда исследователей [17]. Хламидийная инфекция в половых путях диагностирована у 9 (15,5 ± 1,4%) пациенток, уреаплазменная и микоплазменная инфекции в значительных титрах – у 21 (36,2 ± 2,9%) пациентки. Грибы рода кандида были выделены в значительном количестве у 14 (24,1 ± 1,9%) женщин, в сочетании с анаэробным дисбиозом у каждой второй пациентки. Всем пациенткам после обследования была назначена коррекция микробиоценоза локальным комплексным препаратом с антибиотиком тернидазол 200 мг + неомицина сульфат 100 мг (65 000 МЕ) + нистатин 100 000 МЕ + преднизолона натрия метасульфобензоат 3 мг (Тержинан) по одной вагинальной таблетке один раз в день утром 10 дней. Пациенткам первой группы дополнительно был назначен противовирусный препарат Панавир по одной вагинальной свече один раз в день вечером 10 дней, на втором этапе – спрей Панавир Интим Нормафлор с обработкой два раза в день в течение 20 дней, затем в качестве интимной ежедневной гигиены в течение трех месяцев. Результаты оценивались через каждые четыре недели. Проводилась оценка клинических симптомов: зуд, воспалительная реакция, вульвоскопические (йоднегативные зоны при пробе Шиллера) и цитологические признаки гиперкератоза. Через четыре недели все пациентки первой группы демонстрировали значительное снижение жалоб, зуд меньшей интенсивности отметили лишь 5 (17,2 ± 1,4)% женщин, на дискомфорт и неприятные выделения не жаловался никто. При осмотре очаги гиперплазии уменьшились в размерах, стали размытыми и остались видны невооруженным глазом у 8 (27,6 ± 2,2%) пациенток, при вульвоскопии отмечались йоднегативные участки у 15 (51,7 ± 4,2%) женщин. Через восемь недель вульвоскопические признаки гиперкератоза, значительно уменьшившиеся в размерах, выявлялись у каждой третьей пациентки. Через 12 недель 10 (34,52 ± 2,4%) пациенток демонстрировали упорное течение дистрофии вульвы, потребовавшее деструкции с дальнейшей рекомендацией длительного применения спрея Панавир Интим Нормафлор в качестве интимной гигиены и локальной гормональной коррекции. Следует отметить, что 19 (65,5 ± 5,2%) пациенткам деструктивное лечение не потребовалось. Молекулярно-биологическое исследование через 12 недель после лечения продемонстрировало элиминацию вирусов у 9 (31,03 ± 2,1%) пациенток. В группе контроля через четыре недели после применения локального комплексного антибактериального препарата практически у всех женщин исчезли дискомфорт и неприятные выделения, значительно снизились жалобы на зуд. При визуальном осмотре очаги гиперплазии несколько локализовались, их границы незначительно стерлись, но остались визуально видимыми у 20 (68,9 ± 5,8%) пациенток, что значительно отличалось от аналогичных показателей в первой группе (χ² = 9,856 при р = 0,0001). Через восемь недель визуальный и вульвоскопический контроль продемонстрировал возврат симптоматики у 25 (86,2 ± 7,6%) пациенток, что статистически значимо отличалось от результатов, полученных в первой группе (χ² = 13,428 при р = 0,0000), свидетельствовало о патогенетически недостаточной терапии и потребовало радикальной деструкции пораженных областей. Положительный результат терапии был достигнут лишь у 4 (13,8%) женщин, что могло свидетельствовать о доминирующей роли бактериальной инфекции в генезе дистрофической гиперплазии у данных пациенток. Элиминации вирусов через 12 недель после лечения не наблюдалось. Таким образом, включение в комплексную терапию противовирусного препарата Панавир в виде вагинальных суппозиториев и в последующем спрея Панавир Интим Нормафлор было патогенетически оправдано, способствовало повышению клинической эффективности лечения лейкоплакии вульвы на 51,7%, элиминации вирусов у 31,03% пациенток. Выводы 1. Нарушение вульвовагинального микробиоценоза с доминированием генитальных вирусных инфекций у пациенток с лейкоплакией вульвы может свидетельствовать об участии вирусов в генезе дистрофических заболеваний вульвы. 2. Применение противовирусного препарата Панавир в виде вагинальных суппозиториев и на втором этапе спрея Панавир Интим Нормафлор в длительном режиме наряду с антибактериальными препаратами патогенетически оправдано и эффективно на этапе коррекции вульвовагинального микробиоценоза при лечении гиперпластической дистрофии (лейкоплакии) вульвы. Панавир Интим Нормафлор может применяться длительными курсами в период ремиссии с целью профилактики прогрессирования процесса.
Литература
1. Солопова А.Г., Целовальникова Е.В., Москвичева В.С. и др. Фоновые и предраковые процессы вульвы и влагалища: этиопатогенез, диагностика и лечение. Акушерство, гинекология и репродукция. 2018; 12 (4): 52–61. 2. Профилактика, диагностика и лечение фоновых, предраковых и злокачественных заболеваний наружных половых органов: учебное пособие. Под ред. А.Н. Рыбалка. Симферополь, 2016. 73 с. 3. Порсохонова Д.Ф., Якубович А.И., Рахматуллаева С.Н. и др. Неблагоприятные особенности пациенток с доброкачественными дистрофическими заболеваний вульвы. Siberian Journal of Life Sciences and Agriculture. 2022; 14 (1): 323–335. 4. Коржевская Е.В., Кравец О.А., Кузнецов В.В., Хохлова С.В. Плоскоклеточный рак вульвы: Клинические рекомендации Минздрава России. 2018. 26 с. 5. Чулкова О.В., Новикова Е.Г., Соколов В.В., Чулкова Е.А. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболеваний вульвы. Практическая онкология. 2006; 7 (4): 19–203. 6. Chogovadze N., Jugeli M., Gachechiladze M., Burkadze G. Cytologic, colposcopic and histopathologic correlations of hyperkeratosis in reproductive women. Georgian Med. News. 2011; 11 (200): 121–124. 7. Кононова И.Н., Обоскалова Т., Иванова И.Н. Инфекционный фактор в генезе дистрофических изменений вульвы. Врач. 2009; 7: 82–83. 8. Van der Meijden W.I., Boffa M.J., Ter Harmsel W.A. et al. European guideline for the management of vulval conditions. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2017; 31 (6): 925–941. 9. Yeon J., Oakley A., Olsson A. et al. Vulval lichen sclerosus: an Australasian management consensus. Australas J. Dermatol. 2021; 62 (3): 292–299. 10. Роговская С.И., Бебнева Т.Н. Лейкоплакия шейки матки, влагалища, вульвы. Доктор.Ру. Cпециальный выпуск. 2014; 1 (5): 51–55. 11. Дворянкова Е.В., Невозинская З.А., Корсунская И.М. Дерматологические аспекты зуда вульвы в постменопаузе. Consilium Medicum. 2018; 20 (6): 50–52. 12. Порсохонова Д.Ф., Садыков Р.Р., Якубович А.И. и др. Применение фотодинамической терапии у пациенток с дистрофическими заболеваниями вульвы. Бюллетень медицинской науки. 2017; 3: 70–73. 13. Жаров А.В., Колесникова Е.В., Пенжоян Г.А. Проблемы диагностики и лечения больных с фоновыми процессами и опухолевой патологией вульвы. Кубанский научный медицинский вестник. 2018; 25 (6): 78–82. 14. Инструкция по медицинскому применению препарата Панавир. 15. Инструкция по применению спрея для интимных зон Панавир Интим Нормафлор. 16. Guidozzi F. Lichen sclerosus of the vulva. Climacteric. 2021; 24 (5): 513–520. 17. Кононова И.Н., Доброхотова Ю.Э., Карева Е.Н. и др. Оптимизация лечения вульвовагинитов у пациенток с персистирующей герпесвирусной инфекцией. Акушерство и гинекология. 2021; 6: 146–154.