Тер-Ованесов М.Д., Венедиктова М.Г., Морозова К.В. и др. Клиническое наблюдение гигантской муцинозной карциномы яичника. Актуальные вопросы женского здоровья. 2022; (1): 40–45. DOI 10.46393/2713122Х_2022_1_40
Аннотация
По современным данным, рак яичников занимает 4-е место в структуре заболеваемости после рака молочной железы, тела и шейки матки. Бессимптомное течение заболевания на ранних этапах и отсутствие патогномоничных диагностических признаков часто обусловливают промедление в постановке правильного диагноза. По этой причине рак яичников выявляют преимущественно на III–IV стадиях. В связи с отсутствием популяционного скрининга рака яичников и низкой комплаентностью пациенток в отношении периодических профилактических осмотров зачастую опухоли яичников впервые диагностируются на распространенных стадиях процесса либо при увеличении новообразования до значительных размеров.
Согласно актуальным статистическим данным, в 2018 г. в России впервые выявлено 338 760 новых случаев онкологических заболеваний. Одной из наиболее распространенных локализаций злокачественных новообразований у женщин являются органы репродуктивной системы – 39,2% случаев, из них 18,3% приходятся на опухоли половой сферы. Рак яичников (РЯ) занимает 4-е место в структуре заболеваемости после рака молочной железы, тела и шейки матки. Среди злокачественных заболеваний у женщин РЯ занимает 9-е место по числу заболевших и 8-е место по количеству умерших [1]. В 2018 г. в России зарегистрировано 14 318 новых случаев заболевания РЯ, смертность от прогрессирования данного заболевания составила 7616 человек, стандартизованный показатель достиг 11,14 на 100 тыс. населения [1]. За десять лет наблюдений прирост заболеваемости составил 4,66%. Пик заболеваемости и смертности приходится на возрастную группу 50–59 лет, и в этой группе в структуре смертности РЯ занимает 2-е место после рака молочной железы. Средний возраст заболевших составил 65,1 года. Кумулятивный риск развития РЯ среди населения России в 2018 г. был равен 1,2% [2]. Согласно данным литературы, общая выживаемость при всех стадиях РЯ колеблется в пределах 30–50% [1, 2]. Пятилетняя выживаемость составляет у больных РЯ I стадии 53–80%, II – 30–40%, III – 7–20%, IV стадии – менее 10% [1]. Согласно современным представлениям о патогенезе развития заболевания, выделяют два типа рака яичников. К I типу относятся высокодифференцированные (low-grade) эпителиальные опухоли (серозные, муцинoзные, светлоклеточные, эндометриоидные, опухоль Бреннера), схожие по генетической характеристике с I типом рака эндометрия (активирующие мутации KRAS, BRAF, PIC3CA, CTNNB1, инактивирующие мутации ARID1APTEN, реже наблюдается мутация гена TP53) [1]. Для I типа РЯ характерно более благоприятное течение, клеткам опухоли свойственна меньшая агрессивность. При II типе рака яичников развиваются низкодифференцированные высокозлокачественные опухоли (high-grade) с агрессивным быстрым ростом и зачастую с минимальными клиническими проявлениями. Генетические характеристики включают в себя частую мутацию гена TP53, мутацию или функциональную инактивацию генов, отвечающих за гомологичную рекомбинацию ДНК (BRCA1 и BRCA2) [1]. Частота встречаемости серозной цистаденокарциномы составляет 42%, муцинозной цистаденокарциномы – 10%, эндометриоидной карциномы – 15%, недифференцированной карциномы – 17%, светлоклеточной карциномы – 6% [2]. К сожалению, несмотря на развитие современных диагностических подходов, до сих пор существует серьезная проблема, связанная с выявлением РЯ. Бессимптомное течение заболевания на ранних этапах и отсутствие патогномоничных диагностических признаков часто обусловливают промедление в постановке правильного диагноза, в связи с чем РЯ выявляют преимущественно на III–IV стадиях. Следует помнить, что размеры опухоли яичника не определяют степень его злокачественности, наличие больших новообразований яичников не всегда говорит о распространенной стадии онкопроцесса, поскольку нередки случаи развития гигантских опухолей как злокачественного, так и доброкачественного характера. Отсутствие популяционного скрининга служит дополнительным фактором поздней диагностики РЯ, однако необходимо принимать во внимание и низкую комплаентность населения, в связи с чем несвоевременная постановка диагноза может быть обусловлена поздним обращением пациентки за медицинской помощью. Клиническое наблюдение Пациентка Н., 72 лет, доставлена бригадой скорой помощи в отделение терапии с жалобами на значительное увеличение живота в объеме. Длительность симптомов, со слов больной, составила около полутора лет. За медицинской помощью ранее не обращалась. За последние 6 месяцев отмечает резкое увеличение размеров опухоли, в течение месяца – ухудшение состояния: нарастающую слабость, невозможность передвигаться без посторонней помощи. Общее состояние на момент поступления в стационар расценено как ECOG3. При осмотре обращали на себя внимание выраженное увеличение живота в объеме, отеки нижних конечностей и тканей передней брюшной стенки, бледность кожи и видимых слизистых, одышка в покое. Пациентка не могла самостоятельно передвигаться и находилась в вынужденном положении полусидя, так как лежать, в связи с развитием синдрома нижней полой вены, не могла. Визуально живот увеличен за счет гигантской опухоли брюшной полости, исходящей из малого таза, безболезненный, положительных перитонеальных симптомов при пальпации не выявлено. С целью дообследования выполнено ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза, при котором установлено наличие гигантской кистозно-солидной опухоли с гомогенным содержимым и множественными утолщенными перегородками, выполняющей всю брюшную полость с переходом на малый таз, предположительно исходящей из левого яичника, в режиме цветового допплеровского картирования выявлен только венозный кровоток в перегородках. Аксиальная часть опухоли локализовалась в эпигастральной области, у стенок желудка. Органы брюшной полости смещены краниально и латерально. Дополнительной патологии органов брюшной полости и малого таза не выявлено (матка, правые придатки без явных признаков опухолевого поражения). По результатам лабораторных обследований выявлена анемия легкой степени тяжести (гемоглобин 98 г/л), иные показатели клинического анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови, показатели свертывающей системы крови в пределах нормы. Компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) не проводились ввиду технических ограничений (объем живота более 165 см). В анализе крови на онкомаркеры отмечено незначительное повышение СА-125 – 45 Ед/мл. Выявлены высокие показатели раково-эмбрионального антигена (РЭА) – 175 нг/мл, что говорит в пользу муцинозного типа опухоли. Выставлен диагноз: гигантская опухоль брюшной полости, подозрение на рак. Из сопутствующих заболеваний установлены ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь 3-й степени, 3-й стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений 4, сахарный диабет 2-го типа, инсулинонезависимый. После проведения предоперационной подготовки бригадой хирургов было выполнено оперативное вмешательство по жизненным показаниям (рис. 1). Интраоперационно при выполнении тотальной лапаротомии отмечался диффузный отек подкожно-жировой клетчатки, по вскрытии брюшной полости выявлена свободная жидкость в объеме около 3 л, соломенно-желтого цвета. Вся брюшная полость выполнена гигантской многокамерной кистозно-солидной опухолью более 40 см в диаметре, исходящей из левого яичника, с разрастаниями по наружной капсуле, спаянной с петлями кишечника. При ревизии органов малого таза и брюшной полости экстраорганного распространения опухолевого процесса выявлено не было (рис. 2, 3). После удаления новообразования было проведено гистологическое экспресс-исследование, по результатам которого установлен злокачественный характер опухоли. Интраоперационный диагноз расценен как рак яичников стадии T1сN0M0. Выполнены экстирпация матки с придатками, оментэктомия, биопсия париетальной брюшины, аппендэктомия (рис. 4). Асцитическая жидкость отправлена на цитологическое исследование, по результатам которого выявлены клетки мезотелия без признаков атипии. Послеоперационный период протекал без осложнений, проведена антибактериальная, антикоагулянтная, дезинтоксикационная терапия. Пациентка выписана из стационара на 10-е сутки в удовлетворительном состоянии. По результатам окончательного гистологического исследования установлен муцинозный характер карциномы яичника с ростом по наружной поверхности капсулы, при этом поражения матки, большого сальника, аппендикса, париетальной брюшины выявлено не было. Таким образом, выполненное хирургическое вмешательство в радикальном объеме, несмотря на тяжесть состояния, не только позволило улучшить качество жизни больной, но и обеспечило возможность проведения дальнейшего своевременного специального противоопухолевого лечения. Вторым этапом пациентке было рекомендовано проведение адъювантного лечения по стандартной платиносодержащей схеме первой линии химиотерапии. Пациентка направлена на дальнейшее лечение к химиотерапевту онкологического диспансера по месту жительства. На момент написания данной статьи период наблюдения составил 6 месяцев после окончания лечения, осложнений и рецидива заболевания не выявлено. Обсуждение Муцинозный рак яичников (МРЯ) является одной из наиболее редко встречающихся и недостаточно изученных групп опухолей яичников. Средний возраст больных МРЯ составляет 45 лет [2–4]. Несмотря на многочисленные исследования, науке до сих пор не удалось прийти к единому мнению относительно причин развития МРЯ. Такие хорошо известные факторы риска развития серозной карциномы яичника, как раннее менархе, поздняя менопауза, отсутствие родов в анамнезе и мутации генов BRCA1 и BRCA2, не показали ассоциации с риском развития МРЯ. В литературе есть указания на взаимосвязь развития муцинозной карциномы яичников и курения табака [4, 5]. Существует несколько теорий развития МРЯ. Первая теория отражает поэтапную трансформацию муцинозной доброкачественной опухоли до пограничной с исходом в аденокарциному, что подтверждается характерными изменениями генетической структуры опухоли. Согласно другой теории, МРЯ формируется в результате метаплазии поверхностного эпителия или кортикального слоя яичника. Некоторые авторы предполагают возможность развития муцинозных карцином из очагов эндометриоза. Также существует теория развития МРЯ в результате метаплазии эпителия фаллопиевой трубы и висцеральной брюшины [4, 6, 7]. По мнению отельных авторов, источником муцинозных карцином могут служить клетки узелков Вальтхарда, с которыми они часто ассоциированы и, возможно, имеют общий гистогенез [8]. Гистогенез МРЯ до сих пор недостаточно изучен. В нормальной ткани яичника отсутствуют клетки, продуцирующие муцин. Муцинозные клетки являются нормальной составляющей слизистой оболочки желудка, кишечника и эндоцервикса [4]. Такая гетерогенность клеток эпителия нередко затрудняет дифференциальную диагностику первичного муцинозного рака яичников и метастатических образований из опухолей желудочно-кишечного тракта. Согласно гистологической характеристике, поверхность муцинозной карциномы представлена низким цилиндрическим эпителием, а строма – высоким призматическим, что также характерно для эпителия кишечного типа и цервикальных желез. В связи с процессами внутриклеточного слизеобразования внутри капсулы опухоли накапливается муцин [9, 10]. Муцинозные карциномы яичников могут объединять в себе как доброкачественные, так и пограничные элементы, с постепенным прогрессированием клеточной атипии вплоть до малигнизации в аденокарциному. Чаще всего МРЯ развивается из пограничной муцинозной опухоли, но в некоторых случаях может возникать в тератоме или опухоли Бреннера, имеющих переходно-клеточный фенотип [4]. Недавнее исследование J.P. Geisler и соавт. доказывает генетическую уникальность муцинозного рака яичников, отличающую его от других типов опухолей. При МРЯ в 46% случаев выявлена мутация гена KRAS, в 18% случаев установлено усиление HER2, также выявлена высокая микросателлитная нестабильность [11]. По мнению других авторов, первичным этапом является мутация гена KRAS, так как она регистрируется в участках доброкачественных и пограничных муцинозных опухолей яичников, а амплификация HER2 или мутация TP53 присоединяются на этапах малигнизации, так как выявлены непосредственно в клетках муцинозной карциномы [12, 13]. Степень дифференцировки муцинозной карциномы является субъективным понятием и определяется строением и степенью ядерной атипии (укрупнение ядер, агрегация и конденсация хроматина, появление эозинофильных ядрышек) [9]. Согласно предложенной в 2014 г. модели Lee and Schull, по типу роста и инвазии муцинозные злокачественные опухоли подразделяются на экспансивные и инфильтративные [4]. Экспансивный тип не обладает способностью к деструктивной стромальной инвазии, а отличается центрипетальным ростом опухоли в отличие от инфильтративного типа, способного к внедрению в строму с развитием десмопластической стромальной реакции [14]. Сложную клиническую задачу представляет собой дифференциальная диагностика первичных муцинозных карцином яичников с метастатическими очагами из опухолей желудочно-кишечного тракта по причине высокой гетерогенности опухолевых структур. Муцинозные карциномы яичников часто достигают крупных размеров вплоть до формирования гигантских образований, характеризующихся односторонним поражением. В случае выявления инвазивного муцинозного рака с поражением обоих яичников необходимо исключать метастатический характер опухолей [15]. J.D. Seidman и соавт. были предложены критерии дифференциальной диагностики первичных муцинозных карцином яичников и метастатического муцинозного рака на основании размеров опухоли и локализации поражения [4, 16]. По данным авторов, при одностороннем поражении и размере опухоли более 10 см в 82% случаев диагностируется первичный муцинозный рак яичников. Наличие односторонней опухоли менее 10 см, двустороннее поражение размером менее 10 см и более 10 см ассоциированы с метастатической природой муцинозного рака в 87, 97 и 95% случаев соответственно [16, 17]. Кроме того, к другим признакам метастатического муцинозного рака относятся двустороннее поражение яичников, внеклеточная локализация муцина, деструктивная стромальная инвазия, обширные зоны некроза, узловая форма роста, сосудистая инвазия [4, 18]. Дооперационная дифференциальная диагностика опухолей яичников не превышает 70% в связи с отсутствием четких патогномоничных критериев [9, 10]. Чувствительность УЗИ при муцинозных опухолях составляет около 83,3%. Эхокартина характеризуется наличием нескольких камер с кистозным содержимым на фоне утолщенной капсулы и перегородок. Индекс резистентности колеблется в диапазоне от 0,51 до 0,7 [10]. Что касается диагностической ценности онкомаркеров, то при муцинозной карциноме маркер СА-125 малоинформативен, так как зачастую остается в пределах нормы. Напротив, уровень маркеров СА-19,9 и РЭА повышается в 65–78% наблюдений [9]. Согласно исследованию M.K. Tuxen и соавт., РЭА обладает диагностической ценностью в диагностике МРЯ – выход за референсные значения зарегистрирован у 88% пациентов, тогда как при немуцинозном раке не превышает 19% [19]. Важную роль в диагностике МРЯ играют КТ и МРТ. КТ дает возможность уточнить клиническую стадию заболевания [4, 20]. Выполнение МРТ позволяет более детально провести дооперационную дифференциальную диагностику первичной муцинозной опухоли от метастатического поражения яичников на основании распределения МР-сигнала [21]. Основные подходы к лечению МРЯ существенно не отличаются от других видов рака яичников и предполагают как хирургический этап лечения, так и использование современных возможностей фармакотерапии. Золотым стандартом лечения МРЯ как ранних, так и распространенных стадий является выполнение циторедуктивных операций в максимально радикальном объеме. Рекомендованный оперативный доступ – срединная лапаротомия. Объем хирургического вмешательства определяется стадией заболевания, возрастом пациентки и заинтересованностью в сохранении фертильности. В отдельных случаях возможно рассмотрение вопроса об органосохраняющем лечении при стадии Ia в объеме односторонней аднексэктомии, биопсии контрлатерального яичника, оментэктомии, биопсии париетальной брюшины с целью стадирования, однако следует помнить, что такая тактика сопровождается повышением риска рецидива на 5–8% [22]. Cтандартный радикальный объем оперативного вмешательства при МРЯ целесообразно дополнять аппендэктомией, так как, по данным исследований, нередки случаи метастатического поражения аппендикса даже в отсутствие визуальных изменений его структуры при интраоперационной ревизии [23]. При проведении хирургического вмешательства необходимо крайне бережно обращаться с капсулой опухоли с целью исключения нарушения ее целостности, поскольку для муцинозных карцином характерно редкое специфическое осложнение в виде развития псевдомиксомы брюшины. Данный вид перитонеального канцероматоза характеризуется накоплением муцина свободно в брюшной полости, что требует повторных инвазивных вмешательств [13]. Прогноз при МРЯ относительно благоприятный, и на ранней стадии онкопроцесса общая пятилетняя выживаемость составляет более 90%, снижаясь до 12–30% при распространенных стадиях [9, 24]. Сценарий развития ранних стадий заболевания, по данным литературы, коррелирует с характером роста опухоли. При инфильтративном подтипе повышен риск рецидива, метастатического поражения брюшины и регионарных лимфоузлов, а также смертности по сравнению с опухолью экспансивного типа роста [13]. В исследовании Н. Kajiyama и соавт. отмечена связь прогноза заболевания с выходом опухоли за пределы капсулы, так, при сравнении пятилетней выживаемости в зависимости от стадии IA, IC1 и IC2 общая выживаемость составила 95,8, 82,5 и 82,9% соответственно [25]. Прогноз общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, по результатам исследований, напрямую зависит от качества выполненной циторедукции (наличие остаточной опухоли негативно отражается на прогнозе), а также от ответа опухоли на проведение стандартных платиносодержащих схем химиотерапии, который при МРЯ часто бывает неудовлетворительным [12]. Учитывая отсутствие единого мнения в отношении теории развития и клинических проявлений муцинозных карцином, можно сделать вывод о необходимости дальнейшего углубленного изучения этиопатогенеза РЯ с целью улучшения ранней диагностики. Учитывая частое длительное бессимптомное течение РЯ, ранняя постановка диагноза возможна только в случае регулярных профилактических осмотров. В случае больших размеров опухоли выраженная клиническая симптоматика наблюдается уже на ранней стадии рака яичников и при своевременном обращении за медицинской помощью возможно проведение радикального лечения с достижением благоприятного для жизни пациентки прогноза.
Литература 1. Национальное руководство по онкогинекологии. Под ред. А.Д. Каприна, Л.А. Ашрафяна, И.С. Стилиди. М., 2019. 2. Доброхотова Ю.Э., Венедиктова М.Г., Морозова К.В., Тер-Ованесов М.Д. Опухоли яичников. М., 2019. 160 с. 3. Yoshikawa N., Kajiyama H., Mizuno M. et al. Clinicopathologic features of epithelial ovarian carcinoma in younger vs. older patients: analysis in Japanese women. J. Gynecol. Oncol. 2014; 25: 118–123. 4. Babaier A., Ghatage P. Mucinous cancer of the ovary: overview and current status. Diagnostics (Basel). 2020; 10 (1): 52. 5. Gates M.A., Rosner B.A., Hecht J.L., Tworoger S.S. Risk factors for epithelial ovarian cancer by histologic subtype. Am. J. Epidemiol. 2010; 171: 45–53. 6. Koshiyama M., Matsumura N., Konishi I. Recent concepts of ovarian carcinogenesis: type I and type II. Biomed. Res. Int. 2014; 2014: 934261. 7. Clement P.B., Young R.H. Atlas of gynecologic surgical pathology. 3rd edn. Elsevier; Amsterdam, The Netherlands, 2014. 8. Асатурова А.В. Современные представления о ранних этапах патогенеза рака яичников. Современные проблемы науки и образования. 2015; 5. 9. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Шабловский О.Р. и др. Клинико-молекулярные аспекты муцинозных опухолей яичников: этиопатогенез, индивидуализация лечения. Клиническая практика. 2010; (3): 20–31. 10. Чекалова М.А., Шабанов М.А., Поддубная И.В., Горелова И.А. Ультразвуковая диагностика муцинозных новообразований яичников. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2006; (2): 39–47. 11. Geisler J.P., Goodheart M.J., Sood A.K. et al. Mismatch repair gene expression defects contribute to microsatellite instability in ovarian carcinoma. Cancer. 2003; 98: 2199–2206. 12. Kelemen L.E., Köbel M. Mucinous carcinomas of the ovary and colorectum: different organ, same dilemma. Lancet Oncol. 2011; 12: 1071–1080. 13. Morice P., Gouy S., Leary A. Mucinous ovarian carcinoma. N. Engl. J. Med. 2019; 380: 1256–1266. 14. Muyldermans K., Moerman P., Amant F. et al. Primary invasive mucinous ovarian carcinoma of the intestinal type: importance of the expansile versus infiltrative type in predicting recurrence and lymph node metastases. Eur. J. Cancer. 2013; 49: 1600–1608. 15. Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the ovary. Based on AJCC/UICC TNM. 7th edn. Protocol web posting date: June 2012. 16. Seidman J.D., Kurman R.J., Ronnett B.M. Primary and metastatic mucinous adenocarcinomas in the ovaries: incidence in routine practice with a new approach to improve intraoperative diagnosis. Am. J. Surg. Pathol. 2003; 27: 985–993. 17. Khunamornpong S., Suprasert P., Pojchamarnwiputh S. et al. Primary and metastatic mucinous adenocarcinomas of the ovary: evaluation of the diagnostic approach using tumor size and laterality. Gynecol. Oncol. 2006; 101: 152–157. 18. Lee K.R., Young R.H. The distinction between primary and metastatic mucinous carcinomas of the ovary: gross and histologic findings in 50 cases. Am. J. Surg. Pathol. 2003; 27: 281–292. 19. Tuxen M.K., Sölétormos G., Dombernowsky P. Tumor markers in the management of patients with ovarian cancer. Cancer Treat. Rev. 1995; 21: 215–245. 20. Laurent P.E., Thomassin-Piana J., Jalaguier-Coudray A. Mucin-producing tumors of the ovary: MR imaging appearance. Diagn. Interv. Imaging. 2015; 96: 1125–1132. 21. Thomassin-Naggara I., Daraï E., Cuenod C.A. et al. Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging: a useful tool for characterizing ovarian epithelial tumors. J. Magn. Reson. Imaging. 2008; 28: 111–120. 22. Maggioni A., Benedetti Panici P., Dell’Anna T. et al. Randomised study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined to the pelvis. Br. J. Cancer. 2006; 95 (6): 699–704. 23. Rosendahl M., Haueberg Oester L.A., Høgdall C.K. The importance of appendectomy in surgery for mucinous adenocarcinoma of the ovary. Int. J. Gynecol. Cancer. 2017; 27: 430–436. 24. Zaino R.J., Brady M.F., Lele S.M. et al. Advanced stage mucinous adenocarcinoma of the ovary is both rare and highly lethal. Cancer. 2011; 117: 554–562. 25. Kajiyama H., Suzuki S., Yoshikawa N. et al. Survival impact of capsule status in stage I ovarian mucinous carcinoma – a mulicentric retrospective study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2019; 234: 131–136.
Аннотация
По современным данным, рак яичников занимает 4-е место в структуре заболеваемости после рака молочной железы, тела и шейки матки. Бессимптомное течение заболевания на ранних этапах и отсутствие патогномоничных диагностических признаков часто обусловливают промедление в постановке правильного диагноза. По этой причине рак яичников выявляют преимущественно на III–IV стадиях. В связи с отсутствием популяционного скрининга рака яичников и низкой комплаентностью пациенток в отношении периодических профилактических осмотров зачастую опухоли яичников впервые диагностируются на распространенных стадиях процесса либо при увеличении новообразования до значительных размеров.
Согласно актуальным статистическим данным, в 2018 г. в России впервые выявлено 338 760 новых случаев онкологических заболеваний. Одной из наиболее распространенных локализаций злокачественных новообразований у женщин являются органы репродуктивной системы – 39,2% случаев, из них 18,3% приходятся на опухоли половой сферы. Рак яичников (РЯ) занимает 4-е место в структуре заболеваемости после рака молочной железы, тела и шейки матки. Среди злокачественных заболеваний у женщин РЯ занимает 9-е место по числу заболевших и 8-е место по количеству умерших [1]. В 2018 г. в России зарегистрировано 14 318 новых случаев заболевания РЯ, смертность от прогрессирования данного заболевания составила 7616 человек, стандартизованный показатель достиг 11,14 на 100 тыс. населения [1]. За десять лет наблюдений прирост заболеваемости составил 4,66%. Пик заболеваемости и смертности приходится на возрастную группу 50–59 лет, и в этой группе в структуре смертности РЯ занимает 2-е место после рака молочной железы. Средний возраст заболевших составил 65,1 года. Кумулятивный риск развития РЯ среди населения России в 2018 г. был равен 1,2% [2]. Согласно данным литературы, общая выживаемость при всех стадиях РЯ колеблется в пределах 30–50% [1, 2]. Пятилетняя выживаемость составляет у больных РЯ I стадии 53–80%, II – 30–40%, III – 7–20%, IV стадии – менее 10% [1]. Согласно современным представлениям о патогенезе развития заболевания, выделяют два типа рака яичников. К I типу относятся высокодифференцированные (low-grade) эпителиальные опухоли (серозные, муцинoзные, светлоклеточные, эндометриоидные, опухоль Бреннера), схожие по генетической характеристике с I типом рака эндометрия (активирующие мутации KRAS, BRAF, PIC3CA, CTNNB1, инактивирующие мутации ARID1APTEN, реже наблюдается мутация гена TP53) [1]. Для I типа РЯ характерно более благоприятное течение, клеткам опухоли свойственна меньшая агрессивность. При II типе рака яичников развиваются низкодифференцированные высокозлокачественные опухоли (high-grade) с агрессивным быстрым ростом и зачастую с минимальными клиническими проявлениями. Генетические характеристики включают в себя частую мутацию гена TP53, мутацию или функциональную инактивацию генов, отвечающих за гомологичную рекомбинацию ДНК (BRCA1 и BRCA2) [1]. Частота встречаемости серозной цистаденокарциномы составляет 42%, муцинозной цистаденокарциномы – 10%, эндометриоидной карциномы – 15%, недифференцированной карциномы – 17%, светлоклеточной карциномы – 6% [2]. К сожалению, несмотря на развитие современных диагностических подходов, до сих пор существует серьезная проблема, связанная с выявлением РЯ. Бессимптомное течение заболевания на ранних этапах и отсутствие патогномоничных диагностических признаков часто обусловливают промедление в постановке правильного диагноза, в связи с чем РЯ выявляют преимущественно на III–IV стадиях. Следует помнить, что размеры опухоли яичника не определяют степень его злокачественности, наличие больших новообразований яичников не всегда говорит о распространенной стадии онкопроцесса, поскольку нередки случаи развития гигантских опухолей как злокачественного, так и доброкачественного характера. Отсутствие популяционного скрининга служит дополнительным фактором поздней диагностики РЯ, однако необходимо принимать во внимание и низкую комплаентность населения, в связи с чем несвоевременная постановка диагноза может быть обусловлена поздним обращением пациентки за медицинской помощью. Клиническое наблюдение Пациентка Н., 72 лет, доставлена бригадой скорой помощи в отделение терапии с жалобами на значительное увеличение живота в объеме. Длительность симптомов, со слов больной, составила около полутора лет. За медицинской помощью ранее не обращалась. За последние 6 месяцев отмечает резкое увеличение размеров опухоли, в течение месяца – ухудшение состояния: нарастающую слабость, невозможность передвигаться без посторонней помощи. Общее состояние на момент поступления в стационар расценено как ECOG3. При осмотре обращали на себя внимание выраженное увеличение живота в объеме, отеки нижних конечностей и тканей передней брюшной стенки, бледность кожи и видимых слизистых, одышка в покое. Пациентка не могла самостоятельно передвигаться и находилась в вынужденном положении полусидя, так как лежать, в связи с развитием синдрома нижней полой вены, не могла. Визуально живот увеличен за счет гигантской опухоли брюшной полости, исходящей из малого таза, безболезненный, положительных перитонеальных симптомов при пальпации не выявлено. С целью дообследования выполнено ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза, при котором установлено наличие гигантской кистозно-солидной опухоли с гомогенным содержимым и множественными утолщенными перегородками, выполняющей всю брюшную полость с переходом на малый таз, предположительно исходящей из левого яичника, в режиме цветового допплеровского картирования выявлен только венозный кровоток в перегородках. Аксиальная часть опухоли локализовалась в эпигастральной области, у стенок желудка. Органы брюшной полости смещены краниально и латерально. Дополнительной патологии органов брюшной полости и малого таза не выявлено (матка, правые придатки без явных признаков опухолевого поражения). По результатам лабораторных обследований выявлена анемия легкой степени тяжести (гемоглобин 98 г/л), иные показатели клинического анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови, показатели свертывающей системы крови в пределах нормы. Компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) не проводились ввиду технических ограничений (объем живота более 165 см). В анализе крови на онкомаркеры отмечено незначительное повышение СА-125 – 45 Ед/мл. Выявлены высокие показатели раково-эмбрионального антигена (РЭА) – 175 нг/мл, что говорит в пользу муцинозного типа опухоли. Выставлен диагноз: гигантская опухоль брюшной полости, подозрение на рак. Из сопутствующих заболеваний установлены ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь 3-й степени, 3-й стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений 4, сахарный диабет 2-го типа, инсулинонезависимый. После проведения предоперационной подготовки бригадой хирургов было выполнено оперативное вмешательство по жизненным показаниям (рис. 1). Интраоперационно при выполнении тотальной лапаротомии отмечался диффузный отек подкожно-жировой клетчатки, по вскрытии брюшной полости выявлена свободная жидкость в объеме около 3 л, соломенно-желтого цвета. Вся брюшная полость выполнена гигантской многокамерной кистозно-солидной опухолью более 40 см в диаметре, исходящей из левого яичника, с разрастаниями по наружной капсуле, спаянной с петлями кишечника. При ревизии органов малого таза и брюшной полости экстраорганного распространения опухолевого процесса выявлено не было (рис. 2, 3). После удаления новообразования было проведено гистологическое экспресс-исследование, по результатам которого установлен злокачественный характер опухоли. Интраоперационный диагноз расценен как рак яичников стадии T1сN0M0. Выполнены экстирпация матки с придатками, оментэктомия, биопсия париетальной брюшины, аппендэктомия (рис. 4). Асцитическая жидкость отправлена на цитологическое исследование, по результатам которого выявлены клетки мезотелия без признаков атипии. Послеоперационный период протекал без осложнений, проведена антибактериальная, антикоагулянтная, дезинтоксикационная терапия. Пациентка выписана из стационара на 10-е сутки в удовлетворительном состоянии. По результатам окончательного гистологического исследования установлен муцинозный характер карциномы яичника с ростом по наружной поверхности капсулы, при этом поражения матки, большого сальника, аппендикса, париетальной брюшины выявлено не было. Таким образом, выполненное хирургическое вмешательство в радикальном объеме, несмотря на тяжесть состояния, не только позволило улучшить качество жизни больной, но и обеспечило возможность проведения дальнейшего своевременного специального противоопухолевого лечения. Вторым этапом пациентке было рекомендовано проведение адъювантного лечения по стандартной платиносодержащей схеме первой линии химиотерапии. Пациентка направлена на дальнейшее лечение к химиотерапевту онкологического диспансера по месту жительства. На момент написания данной статьи период наблюдения составил 6 месяцев после окончания лечения, осложнений и рецидива заболевания не выявлено. Обсуждение Муцинозный рак яичников (МРЯ) является одной из наиболее редко встречающихся и недостаточно изученных групп опухолей яичников. Средний возраст больных МРЯ составляет 45 лет [2–4]. Несмотря на многочисленные исследования, науке до сих пор не удалось прийти к единому мнению относительно причин развития МРЯ. Такие хорошо известные факторы риска развития серозной карциномы яичника, как раннее менархе, поздняя менопауза, отсутствие родов в анамнезе и мутации генов BRCA1 и BRCA2, не показали ассоциации с риском развития МРЯ. В литературе есть указания на взаимосвязь развития муцинозной карциномы яичников и курения табака [4, 5]. Существует несколько теорий развития МРЯ. Первая теория отражает поэтапную трансформацию муцинозной доброкачественной опухоли до пограничной с исходом в аденокарциному, что подтверждается характерными изменениями генетической структуры опухоли. Согласно другой теории, МРЯ формируется в результате метаплазии поверхностного эпителия или кортикального слоя яичника. Некоторые авторы предполагают возможность развития муцинозных карцином из очагов эндометриоза. Также существует теория развития МРЯ в результате метаплазии эпителия фаллопиевой трубы и висцеральной брюшины [4, 6, 7]. По мнению отельных авторов, источником муцинозных карцином могут служить клетки узелков Вальтхарда, с которыми они часто ассоциированы и, возможно, имеют общий гистогенез [8]. Гистогенез МРЯ до сих пор недостаточно изучен. В нормальной ткани яичника отсутствуют клетки, продуцирующие муцин. Муцинозные клетки являются нормальной составляющей слизистой оболочки желудка, кишечника и эндоцервикса [4]. Такая гетерогенность клеток эпителия нередко затрудняет дифференциальную диагностику первичного муцинозного рака яичников и метастатических образований из опухолей желудочно-кишечного тракта. Согласно гистологической характеристике, поверхность муцинозной карциномы представлена низким цилиндрическим эпителием, а строма – высоким призматическим, что также характерно для эпителия кишечного типа и цервикальных желез. В связи с процессами внутриклеточного слизеобразования внутри капсулы опухоли накапливается муцин [9, 10]. Муцинозные карциномы яичников могут объединять в себе как доброкачественные, так и пограничные элементы, с постепенным прогрессированием клеточной атипии вплоть до малигнизации в аденокарциному. Чаще всего МРЯ развивается из пограничной муцинозной опухоли, но в некоторых случаях может возникать в тератоме или опухоли Бреннера, имеющих переходно-клеточный фенотип [4]. Недавнее исследование J.P. Geisler и соавт. доказывает генетическую уникальность муцинозного рака яичников, отличающую его от других типов опухолей. При МРЯ в 46% случаев выявлена мутация гена KRAS, в 18% случаев установлено усиление HER2, также выявлена высокая микросателлитная нестабильность [11]. По мнению других авторов, первичным этапом является мутация гена KRAS, так как она регистрируется в участках доброкачественных и пограничных муцинозных опухолей яичников, а амплификация HER2 или мутация TP53 присоединяются на этапах малигнизации, так как выявлены непосредственно в клетках муцинозной карциномы [12, 13]. Степень дифференцировки муцинозной карциномы является субъективным понятием и определяется строением и степенью ядерной атипии (укрупнение ядер, агрегация и конденсация хроматина, появление эозинофильных ядрышек) [9]. Согласно предложенной в 2014 г. модели Lee and Schull, по типу роста и инвазии муцинозные злокачественные опухоли подразделяются на экспансивные и инфильтративные [4]. Экспансивный тип не обладает способностью к деструктивной стромальной инвазии, а отличается центрипетальным ростом опухоли в отличие от инфильтративного типа, способного к внедрению в строму с развитием десмопластической стромальной реакции [14]. Сложную клиническую задачу представляет собой дифференциальная диагностика первичных муцинозных карцином яичников с метастатическими очагами из опухолей желудочно-кишечного тракта по причине высокой гетерогенности опухолевых структур. Муцинозные карциномы яичников часто достигают крупных размеров вплоть до формирования гигантских образований, характеризующихся односторонним поражением. В случае выявления инвазивного муцинозного рака с поражением обоих яичников необходимо исключать метастатический характер опухолей [15]. J.D. Seidman и соавт. были предложены критерии дифференциальной диагностики первичных муцинозных карцином яичников и метастатического муцинозного рака на основании размеров опухоли и локализации поражения [4, 16]. По данным авторов, при одностороннем поражении и размере опухоли более 10 см в 82% случаев диагностируется первичный муцинозный рак яичников. Наличие односторонней опухоли менее 10 см, двустороннее поражение размером менее 10 см и более 10 см ассоциированы с метастатической природой муцинозного рака в 87, 97 и 95% случаев соответственно [16, 17]. Кроме того, к другим признакам метастатического муцинозного рака относятся двустороннее поражение яичников, внеклеточная локализация муцина, деструктивная стромальная инвазия, обширные зоны некроза, узловая форма роста, сосудистая инвазия [4, 18]. Дооперационная дифференциальная диагностика опухолей яичников не превышает 70% в связи с отсутствием четких патогномоничных критериев [9, 10]. Чувствительность УЗИ при муцинозных опухолях составляет около 83,3%. Эхокартина характеризуется наличием нескольких камер с кистозным содержимым на фоне утолщенной капсулы и перегородок. Индекс резистентности колеблется в диапазоне от 0,51 до 0,7 [10]. Что касается диагностической ценности онкомаркеров, то при муцинозной карциноме маркер СА-125 малоинформативен, так как зачастую остается в пределах нормы. Напротив, уровень маркеров СА-19,9 и РЭА повышается в 65–78% наблюдений [9]. Согласно исследованию M.K. Tuxen и соавт., РЭА обладает диагностической ценностью в диагностике МРЯ – выход за референсные значения зарегистрирован у 88% пациентов, тогда как при немуцинозном раке не превышает 19% [19]. Важную роль в диагностике МРЯ играют КТ и МРТ. КТ дает возможность уточнить клиническую стадию заболевания [4, 20]. Выполнение МРТ позволяет более детально провести дооперационную дифференциальную диагностику первичной муцинозной опухоли от метастатического поражения яичников на основании распределения МР-сигнала [21]. Основные подходы к лечению МРЯ существенно не отличаются от других видов рака яичников и предполагают как хирургический этап лечения, так и использование современных возможностей фармакотерапии. Золотым стандартом лечения МРЯ как ранних, так и распространенных стадий является выполнение циторедуктивных операций в максимально радикальном объеме. Рекомендованный оперативный доступ – срединная лапаротомия. Объем хирургического вмешательства определяется стадией заболевания, возрастом пациентки и заинтересованностью в сохранении фертильности. В отдельных случаях возможно рассмотрение вопроса об органосохраняющем лечении при стадии Ia в объеме односторонней аднексэктомии, биопсии контрлатерального яичника, оментэктомии, биопсии париетальной брюшины с целью стадирования, однако следует помнить, что такая тактика сопровождается повышением риска рецидива на 5–8% [22]. Cтандартный радикальный объем оперативного вмешательства при МРЯ целесообразно дополнять аппендэктомией, так как, по данным исследований, нередки случаи метастатического поражения аппендикса даже в отсутствие визуальных изменений его структуры при интраоперационной ревизии [23]. При проведении хирургического вмешательства необходимо крайне бережно обращаться с капсулой опухоли с целью исключения нарушения ее целостности, поскольку для муцинозных карцином характерно редкое специфическое осложнение в виде развития псевдомиксомы брюшины. Данный вид перитонеального канцероматоза характеризуется накоплением муцина свободно в брюшной полости, что требует повторных инвазивных вмешательств [13]. Прогноз при МРЯ относительно благоприятный, и на ранней стадии онкопроцесса общая пятилетняя выживаемость составляет более 90%, снижаясь до 12–30% при распространенных стадиях [9, 24]. Сценарий развития ранних стадий заболевания, по данным литературы, коррелирует с характером роста опухоли. При инфильтративном подтипе повышен риск рецидива, метастатического поражения брюшины и регионарных лимфоузлов, а также смертности по сравнению с опухолью экспансивного типа роста [13]. В исследовании Н. Kajiyama и соавт. отмечена связь прогноза заболевания с выходом опухоли за пределы капсулы, так, при сравнении пятилетней выживаемости в зависимости от стадии IA, IC1 и IC2 общая выживаемость составила 95,8, 82,5 и 82,9% соответственно [25]. Прогноз общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, по результатам исследований, напрямую зависит от качества выполненной циторедукции (наличие остаточной опухоли негативно отражается на прогнозе), а также от ответа опухоли на проведение стандартных платиносодержащих схем химиотерапии, который при МРЯ часто бывает неудовлетворительным [12]. Учитывая отсутствие единого мнения в отношении теории развития и клинических проявлений муцинозных карцином, можно сделать вывод о необходимости дальнейшего углубленного изучения этиопатогенеза РЯ с целью улучшения ранней диагностики. Учитывая частое длительное бессимптомное течение РЯ, ранняя постановка диагноза возможна только в случае регулярных профилактических осмотров. В случае больших размеров опухоли выраженная клиническая симптоматика наблюдается уже на ранней стадии рака яичников и при своевременном обращении за медицинской помощью возможно проведение радикального лечения с достижением благоприятного для жизни пациентки прогноза.
Литература 1. Национальное руководство по онкогинекологии. Под ред. А.Д. Каприна, Л.А. Ашрафяна, И.С. Стилиди. М., 2019. 2. Доброхотова Ю.Э., Венедиктова М.Г., Морозова К.В., Тер-Ованесов М.Д. Опухоли яичников. М., 2019. 160 с. 3. Yoshikawa N., Kajiyama H., Mizuno M. et al. Clinicopathologic features of epithelial ovarian carcinoma in younger vs. older patients: analysis in Japanese women. J. Gynecol. Oncol. 2014; 25: 118–123. 4. Babaier A., Ghatage P. Mucinous cancer of the ovary: overview and current status. Diagnostics (Basel). 2020; 10 (1): 52. 5. Gates M.A., Rosner B.A., Hecht J.L., Tworoger S.S. Risk factors for epithelial ovarian cancer by histologic subtype. Am. J. Epidemiol. 2010; 171: 45–53. 6. Koshiyama M., Matsumura N., Konishi I. Recent concepts of ovarian carcinogenesis: type I and type II. Biomed. Res. Int. 2014; 2014: 934261. 7. Clement P.B., Young R.H. Atlas of gynecologic surgical pathology. 3rd edn. Elsevier; Amsterdam, The Netherlands, 2014. 8. Асатурова А.В. Современные представления о ранних этапах патогенеза рака яичников. Современные проблемы науки и образования. 2015; 5. 9. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Шабловский О.Р. и др. Клинико-молекулярные аспекты муцинозных опухолей яичников: этиопатогенез, индивидуализация лечения. Клиническая практика. 2010; (3): 20–31. 10. Чекалова М.А., Шабанов М.А., Поддубная И.В., Горелова И.А. Ультразвуковая диагностика муцинозных новообразований яичников. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2006; (2): 39–47. 11. Geisler J.P., Goodheart M.J., Sood A.K. et al. Mismatch repair gene expression defects contribute to microsatellite instability in ovarian carcinoma. Cancer. 2003; 98: 2199–2206. 12. Kelemen L.E., Köbel M. Mucinous carcinomas of the ovary and colorectum: different organ, same dilemma. Lancet Oncol. 2011; 12: 1071–1080. 13. Morice P., Gouy S., Leary A. Mucinous ovarian carcinoma. N. Engl. J. Med. 2019; 380: 1256–1266. 14. Muyldermans K., Moerman P., Amant F. et al. Primary invasive mucinous ovarian carcinoma of the intestinal type: importance of the expansile versus infiltrative type in predicting recurrence and lymph node metastases. Eur. J. Cancer. 2013; 49: 1600–1608. 15. Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the ovary. Based on AJCC/UICC TNM. 7th edn. Protocol web posting date: June 2012. 16. Seidman J.D., Kurman R.J., Ronnett B.M. Primary and metastatic mucinous adenocarcinomas in the ovaries: incidence in routine practice with a new approach to improve intraoperative diagnosis. Am. J. Surg. Pathol. 2003; 27: 985–993. 17. Khunamornpong S., Suprasert P., Pojchamarnwiputh S. et al. Primary and metastatic mucinous adenocarcinomas of the ovary: evaluation of the diagnostic approach using tumor size and laterality. Gynecol. Oncol. 2006; 101: 152–157. 18. Lee K.R., Young R.H. The distinction between primary and metastatic mucinous carcinomas of the ovary: gross and histologic findings in 50 cases. Am. J. Surg. Pathol. 2003; 27: 281–292. 19. Tuxen M.K., Sölétormos G., Dombernowsky P. Tumor markers in the management of patients with ovarian cancer. Cancer Treat. Rev. 1995; 21: 215–245. 20. Laurent P.E., Thomassin-Piana J., Jalaguier-Coudray A. Mucin-producing tumors of the ovary: MR imaging appearance. Diagn. Interv. Imaging. 2015; 96: 1125–1132. 21. Thomassin-Naggara I., Daraï E., Cuenod C.A. et al. Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging: a useful tool for characterizing ovarian epithelial tumors. J. Magn. Reson. Imaging. 2008; 28: 111–120. 22. Maggioni A., Benedetti Panici P., Dell’Anna T. et al. Randomised study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined to the pelvis. Br. J. Cancer. 2006; 95 (6): 699–704. 23. Rosendahl M., Haueberg Oester L.A., Høgdall C.K. The importance of appendectomy in surgery for mucinous adenocarcinoma of the ovary. Int. J. Gynecol. Cancer. 2017; 27: 430–436. 24. Zaino R.J., Brady M.F., Lele S.M. et al. Advanced stage mucinous adenocarcinoma of the ovary is both rare and highly lethal. Cancer. 2011; 117: 554–562. 25. Kajiyama H., Suzuki S., Yoshikawa N. et al. Survival impact of capsule status in stage I ovarian mucinous carcinoma – a mulicentric retrospective study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2019; 234: 131–136.
