НЕОНАТАЛЬНАЯ АЛЛОИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ: СЛОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ

Боровкова Е.И., Романовская В.В., Коблова А.А., Тимощук Е.Д. Неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения: сложности диагностики и терапии. Актуальные вопросы женского здоровья. 2022; (1): 26–31. DOI 10.46393/2713122Х_2022_1_26

Аннотация
В статье представлено современное состояние проблемы неонатальной аллоиммунной тромбоцитопении (НАТ). Определено понятие НАТ как разрушение плодовых тромбоцитов антителами материнского происхождения в результате наличия на тромбоцитах плода антигена-1a при отсутствии такового у матери. С современных позиций освещены патогенез заболевания, методы его ранней диагностики и врачебная тактика.

Неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения (НАТ) развивается в результате разрушения плодовых тромбоцитов антителами материнского происхождения. Основным условием ее формирования является наличие на тромбоцитах плода антигена-1a при его отсутствии у матери. Тромбоциты плода попадают в материнскую кровь после 13–14 недель беременности и могут запускать развитие аллоиммунного процесса. В отличие от аллоиммунизации по системе резус НАТ может развиваться уже при первой беременности и титр антител к тромбоцитам не является ключевым прогностическим фактором [1, 2]. Распространенность НАТ составляет 1 случай на 1000 новорожденных [3–5]. НАТ развивается у плодов с отцовским тромбоцитарным антигеном (ТА) 1a/1a или 1a/1b при условии наличия у матери ТА 1b/1b. В популяции до 98% европейцев имеют антигены тромбоцитов 1a (1a/1a или 1a/1b) и до 15% – антигены 1b. Анти-ТА-1a обнаруживаются примерно у 10% беременных [6, 7]. Более 20 других антигенов тромбоцитов связаны с формированием НАТ (ТA 3, 5b, 1b, 15 и 9b), но в популяции они встречаются значительно реже, чем 1a/1a, и не имеют принципиального значения [8, 9]. Антигены тромбоцитов наследуются как кодоминантные гены. Если генотип материнских тромбоцитов гомозиготен 1b/1b, а у отца гетерозиготен 1a/1b, то 50% их потомства будут иметь генотип тромбоцитов 1a/1b и могут быть подвержены риску развития НАТ. В случае если у отца гомозиготное носительство генотипа тромбоцитов 1a/1a, то все потомство будет гетерозиготным 1a/1b и подвержено риску НАТ. НАТ – это состояние, которое не имеет клинических проявлений у беременных. Спектр же плодовой патологии варьирует от легкой бессимптомной до тяжелой тромбоцитопении, приводящей к спонтанному внутримозговому кровоизлиянию, часто являющемуся фатальным [10, 11]. Риск развития кровоизлияний в структуры головного мозга коррелирует с количеством тромбоцитов у плода и значительно повышен при их уровне менее 20 × 109 /л [12]. Внутричерепное кровоизлияние развивается у 7–26% плодов с НАТ, до 75% случаев – после 20 недель беременности [1, 10, 13–15]. Экстракраниальные кровотечения развиваются крайне редко [16]. Причиной внутричерепного кровоизлияния служит не только плодовая тромбоцитопения. Некоторые типы антитромбоцитарных антител (анти-ТА-1a-антитела субтипа альфа-v-бета-3) индуцируют апоптоз эндотелиальных клеток, что является критическим фактором в возникновении кровоизлияний [17]. Наличие именно специфических анти-бета-антител, а не сам факт тромбоцитопении приводит к внутричерепным кровоизлияниям у плода [18]. Именно поэтому внутримозговое кровоизлияние происходит не во всех случаях плодовой тромбоцитопении. Тяжесть НАТ не зависит от паритета беременности [7, 10, 19, 20], а определяется типом (максимальна при ТА-1а), титром материнских антитромбоцитарных антител и исходом предыдущих беременностей (80–90%-ное увеличение риска при наличии внутричерепного кровоизлияния у предыдущего ребенка) [14, 16, 20]. Прогнозировать развитие НАТ возможно только в случае наличия семейного анамнеза рождения детей с тромбоцитопенией и/или внутричерепными кровоизлияниями. Зачастую НАТ является случайной находкой, когда при ультразвуковом обследовании у плода выявляют внутримозговые гематомы. Для постановки диагноза НАТ необходимо наличие в организме матери титра антитромбоцитарных антител, развитие фетальной или неонатальной тромбоцитопении и подтверждение идентичных тромбоцитарных антигенов у отца, плода или новорожденного при их отсутствии у матери. Показаниями для проведения обследования супружеской пары являются: • акушерский анамнез с указанием на рождение детей с внутричерепным кровоизлиянием или неонатальной тромбоцитопенией неизвестной этиологии; • семейный анамнез у родственников первой линии по материнской линии (рис. 1) [3, 21]. В настоящее время большинство тест-систем позволяют выявить тромбоцитарные антигены 1a, 1b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a и 5b. В связи с огромным количеством менее распространенных антигенов тромбоцитов проведение скрининговых тестов нецелесообразно [22]. Общепринятым эталонным лабораторным тестом является кросс-карта между материнской сывороткой и гликопротеином IIb/IIIa тромбоцитов (GP IIb/IIIa), который является структурой большинства тромбоцитарных антигенов, связанных с НАТ. Для ранней диагностики может быть использован неинвазивный пренатальный тест с ПЦР-исследованием внеклеточной фетальной ДНК, циркулирующей в материнской крови [23]. На основании анамнеза выделяют три степени риска развития внутримозговых кровоизлияний у плода [3]: • стандартный (умеренный) риск: в семье у предыдущего ребенка при рождении была диагностирована тромбоцитопения, но без внутричерепного кровоизлияния; • высокий риск: у предыдущего ребенка было диагностировано внутричерепное кровоизлияние в третьем триместре беременности; • чрезвычайно высокий риск: у предыдущего ребенка внутричерепное кровоизлияние было диагностировано во втором триместре беременности. Внутричерепное кровоизлияние при НАТ развивается в 7–20% случаев [10, 13], 75% из них происходят антенатально [1, 14]. Выбор стратегии пренатальной профилактики определяется риском развития внутричерепных кровоизлияний (рис. 2) [3]. Согласно результатам опубликованных систематических обзоров рандомизированных исследований, неинвазивный подход ведения пациенток с НАТ является оптимальным и заключается в еженедельном введении иммуноглобулина с или без добавления кортикостероидов [24]. Совместное применение иммуноглобулина с кортикостероидами уменьшает общий риск развития внутричерепного кровоизлияния до 2,7% [25, 26]. Для пациенток группы умеренного риска общепринятым является двухэтапный подход: с 20 недель проводится внутривенная терапия иммуноглобулином в дозе 2 г/кг один раз в неделю или в дозе 1 г/кг один раз в неделю с преднизолоном по 0,5 мг/кг в сутки. С 32-й недели все пациентки переводятся на еженедельное внутривенное введение иммуноглобулина в дозе 2 г/кг один раз в неделю совместно с преднизолоном по 0,5 мг/кг в день [27]. Оптимальная тактика ведения пациенток, у которых в предыдущий раз был рожден ребенок с тромбоцитопенией, но без внутримозговых гематом, продолжает разрабатываться. Безусловно, применение иммуноглобулинов является эффективным методом профилактики НАТ, однако оно ограничено высокой стоимостью препарата. В одном рандомизированном исследовании была доказана эффективность применения низкой дозы иммуноглобулина (0,5 г/кг в неделю) с 28 недель [28, 29]. Согласно результатам когортного исследования с использованием международной базы данных, включившего 63 женщины, получавших внутривенное лечение иммуноглобулином в дозе 1 г/кг в неделю, и 46 женщин, получавших иммуноглобулин в дозе 0,5 г/кг в неделю, не было выявлено значимых различий [30]. Новорожденные обоих групп имели сходные показатели уровня тромбоцитов при рождении (112 тыс. и 119 тыс. соответственно, доверительный интервал (ДИ) 37,4–23,7), а частота развития тяжелой тромбоцитопении (тромбоциты < 30 000) составила 11 и 15% соответственно (ДИ 0,46–4,42). Было отмечено, что изолированное применение иммуноглобулина без добавления преднизолона ассоциировано с более высокой частотой рождения детей с тромбоцитопенией [31]. В Бюллетене ACOG от сентября 2016 г. было отмечено, что при беременности «стандартного» риска (нет истории внутричерепного кровоизлияния у предыдущего плода/новорожденного) могут быть проведены как монотерапия иммуноглобулином, так и комбинированное лечение иммуноглобулином с преднизолоном без существенных преимуществ одной терапии перед другой [32]. Родоразрешение предпочтительно проводить путем операции кесарева сечения в сроки 37–38 недель [33]. В случае развития клиники угрожающих преждевременных родов или если пациентка находится в группе риска по преждевременным родам, целесообразно провести профилактику респираторного дистресс-синдрома у плода бетаметазоном до 34 недель. Если пациентка настроена на влагалищные роды, то после 32 недель беременности показано проведение кордоцентеза для оценки уровня тромбоцитов у плода. Роды через естественные родовые пути возможны при уровне тромбоцитов у плода выше 100 × 109 /л [34]. Однако необходимо учитывать, что в основе развития внутримозговых кровоизлияний лежит не столько тромбоцитопения у плода, сколько эндотелиальная дисфункция, поэтому предпочтительным остаются роды путем операции кесарева сечения [35, 36]. Профилактическое лечение беременных из группы высокого риска развития НАТ начинается с 12 недель путем внутривенного введения иммуноглобулина в дозе 1 г/кг в неделю. С 20 недель возможно или увеличить дозу иммуноглобулина до 2 г/кг в неделю, или к иммуноглобулину в дозе 1 г/кг в неделю добавить преднизолон по 0,5 мг/кг ежедневно. С 28 недель все пациентки переводятся на комбинированную терапию иммуноглобулином по 2 г/кг в неделю с преднизолоном по 0,5 мг/кг в сутки [3]. Для пациенток группы высокого риска проведение монотерапии считается недостаточно эффективным, так как у 10–20% плодов развивается тромбоцитопения ниже 50 000 [3]. Родоразрешение предпочтительно проводить путем операции кесарева сечения в сроки 37–38 недель [33]. У беременных из группы чрезвычайно высокого риска (внутричерепное кровоизлияние у плода произошло во втором триместре) терапия начинается с применения более высоких доз препаратов. С 12 недель иммуноглобулин вводится внутривенно по 2 г/кг в неделю, а с 20 недель дополнительно назначается преднизолон по 1 мг/кг в день [21]. Родоразрешение проводится в сроки 36–37 недель путем операции кесарева сечения. Проведение профилактической терапии НАТ сопряжено с риском развития побочных эффектов. На фоне терапии кортикостероидами у матери повышается риск развития остеопороза, нарушения толерантности к глюкозе, гестационного диабета, снижения иммунитета, перепадов настроения, формирования синдрома разраженного кишечника, а также риск преждевременного разрыва плодных оболочек. Побочные эффекты внутривенной иммуноглобулинотерапии включают местную реакцию, лихорадку, сыпь, снижение иммунитета, развитие асептического менингита и потенциальный риск передачи инфекционных агентов женщине [37]. У пациенток с не O(I) группой крови (то есть с группой крови A, B, AB) на фоне высоких доз вводимого иммуноглобулина (2 г/кг в неделю) высок риск развития анемии, вероятно связанной с гемолизом, опосредованным изогемагглютинином [38]. Проведение кордоцентеза для оценки динамики тромбоцитопении у плода необоснованно. Общепринятым является эмпирический подход к ведению пациенток из группы риска развития НАТ [28, 39]. Кордоцентез проводится только при необходимости выполнения внутриутробного переливания тромбоцитов плоду. Пункционная игла должна быть маленького диаметра (22 G), а сама процедура выполняется в операционной, подготовленной для расширения объема до кесарева сечения. Полученный объем крови плода подлежит незамедлительному анализу на автоматизированном гемоцитометре для быстрого определения количества тромбоцитов. При тромбоцитопении у плода менее 50 000 проводится переливание антиген-негативных тромбоцитов, полученных от донора или матери (заготавливаются за 48 часов до процедуры) [3]. Переливаемый раствор тромбоцитов должен иметь концентрацию более 2000 × 106 мкМ для снижения риска объемной перегрузки у плода. Резус-отрицательным пациенткам с резус-положительным плодом проводится профилактика сенсибилизации путем введения стандартной дозы анти-D-иммуноглобулина. Внутриутробное переливание тромбоцитов является крайней мерой, проводимой при неэффективности медикаментозной терапии [40]. Объем трансфузии тромбоцитов рассчитывается по специальной формуле [41], обычно от 5 до 15 мл концентрата [15]. Период полужизни переливаемых тромбоцитов составляет 3–4 дня, что ограничивает получение продленного эффекта [41]. Всем беременным из группы риска развития НАТ показано проведение серии ультразвуковых сканов начиная с 16 недель и до родов с кратностью один раз в 4–6 недель. Заключение Неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения – это патологическое состояние, развивающееся в результате иммунного конфликта между материнским и плодовым организмами, в основе которого лежит несовместимость по антигенной структуре тромбоцитов. Наиболее распространенной причиной является наличие на тромбоцитах антигенов 1a. Плодовые тромбоциты проникают в материнский кровоток в конце первого триместра беременности и в случае наличия на их поверхности отличных от материнских антигенов могут вызывать развитие сенсибилизации уже при первой беременности. Образовавшиеся антитромбоцитарные антитела проникают трансплацентарно и приводят к развитию у плода тромбоцитопении, эндотелиальной дисфункции и внутримозговых кровоизлияний. Клинических проявлений НАТ у беременной нет. Скрининг всех беременных на риск развития НАТ нецелесообразен (класс 2C). Проводить обследование необходимо только у пациенток, имеющих в анамнезе рождение детей с тромбоцитопенией или при выявлении у плода внутримозгового кровоизлияния.

Литература 1. Bussel J.B., Berkowitz R.L., Lynch L. et al. Antenatal management of alloimmune thrombocytopenia with intravenous gamma-globulin: a randomized trial of the addition of low-dose steroid to intravenous gamma-globulin. Am. J. Obstet. Gynecol. 1996; 174 (5): 1414–1423. 2. Curtis B.R. Recent progress in understanding the pathogenesis of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Br. J. Haematol. 2015; 171 (5): 671–682. 3. Pacheco L.D., Berkowitz R.L., Moise K.J. Jr. et al. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: a management algorithm based on risk stratification. Obstet. Gynecol. 2011; 118 (5): 1157–1163. 4. Turner M.L., Bessos H., Fagge T. et al. Prospective epidemiologic study of the outcome and cost-effectiveness of antenatal screening to detect neonatal alloimmune thrombocytopenia due to anti-HPA-1a. Transfusion. 2005; 45 (12): 1945–1956. 5. Durand-Zaleski I., Schlegel N., Blum-Boisgard C. et al. Screening primiparous women and newborns for fetal/neonatal alloimmune thrombocytopenia: a prospective comparison of effectiveness and costs. Immune Thrombocytopenia Working Group. Am. J. Perinatol. 1996; 13 (7): 423–431. 6. Kjeldsen-Kragh J., Killie M.K., Tomter G. et al. A screening and intervention program aimed to reduce mortality and serious morbidity associated with severe neonatal alloimmune thrombocytopenia. Blood. 2007; 110 (3): 833–839. 7. Williamson L.M., Hackett G., Rennie J. et al. The natural history of fetomaternal alloimmunization to the platelet-specific antigen HPA-1a (PlA1, Zwa) as determined by antenatal screening. Blood. 1998; 92 (7): 2280–2287. 8. Yinon Y., Spira M., Solomon O. et al. Antenatal noninvasive treatment of patients at risk for alloimmune thrombocytopenia without a history of intracranial hemorrhage. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 195 (4): 1153–1157. 9. Davoren A., Curtis B.R., Aster R.H., McFarland J.G. Human platelet antigen-specific alloantibodies implicated in 1162 cases of neonatal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion. 2004; 44 (8): 1220–1225. 10. Bussel J.B., Zabusky M.R., Berkowitz R.L., McFarland J.G. Fetal alloimmune thrombocytopenia. N. Engl. J. Med. 1997; 337 (1): 22–26. 11. Delbos F., Bertrand G., Croisille L. et al. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: predictive factors of intracranial hemorrhage. Transfusion. 2016; 56 (1): 59–66. 12. Bussel J.B. What do we know about intracranial hemorrhage in fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia? Transfusion. 2016; 56 (1): 17–18. 13. Mueller-Eckhardt C., Kiefel V., Grubert A. et al. 348 cases of suspected neonatal alloimmune thrombocytopenia. Lancet. 1989; 1 (8634): 363–366. 14. Herman J.H., Jumbelic M.I., Ancona R.J., Kickler T.S. In utero cerebral hemorrhage in alloimmune thrombocytopenia. Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1986; 8 (4): 312–317. 15. Paidas M.J., Berkowitz R.L., Lynch L. et al. Alloimmune thrombocytopenia: fetal and neonatal losses related to cordocentesis. Am. J. Obstet. Gynecol. 1995; 172 (2 Pt. 1): 475–479. 16. Winkelhorst D., Kamphuis M.M., de Kloet L.C. et al. Severe bleeding complications other than intracranial hemorrhage in neonatal alloimmune thrombocytopenia: a case series and review of the literature. Transfusion. 2016; 56 (5): 1230–1235. 17. Santoso S., Wihadmadyatami H., Bakchoul T. et al. Antiendothelial αvβ3 antibodies are a major cause of intracranial bleeding in fetal/neonatal alloimmune thrombocytopenia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016; 36 (8): 1517–1524. 18. Yougbaré I., Lang S., Yang H. et al. Maternal anti-platelet β3 integrins impair angiogenesis and cause intracranial hemorrhage. J. Clin. Invest. 2015; 125 (4): 1545–1556. 19. Birchall J.E., Murphy M.F., Kaplan C. et al. European collaborative study of the antenatal management of feto-maternal alloimmune thrombocytopenia. Br. J. Haematol. 2003; 122 (2): 275–288. 20. Tiller H., Husebekk A., Skogen B. et al. True risk of fetal/neonatal alloimmune thrombocytopenia in subsequent pregnancies: a prospective observational follow-up study. BJOG. 2016; 123 (5): 738–744. 21. Bussel J.B., Berkowitz R.L., Hung C. et al. Intracranial hemorrhage in alloimmune thrombocytopenia: stratified management to prevent recurrence in the subsequent affected fetus. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010; 203 (2): 135.e1–14. 22. Peterson J.A., McFarland J.G., Curtis B.R., Aster R.H. Neonatal alloimmune thrombocytopenia: pathogenesis, diagnosis and management. Br. J. Haematol. 2013; 161 (1): 3–14. 23. Scheffer P.G., Ait Soussan A., Verhagen O.J. et al. Noninvasive fetal genotyping of human platelet antigen-1a. BJOG. 2011; 118 (11): 1392–1395. 24. Winkelhorst D., Murphy M.F., Greinacher A. et al. Antenatal management in fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: a systematic review. Blood. 2017; 129 (11): 1538–1547. 25. Rayment R., Brunskill S.J., Soothill P.W. et al. Antenatal interventions for fetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Cochrane Database Syst. Rev. 2011; (5): CD004226. 26. Vinograd C.A., Bussel J.B. Antenatal treatment of fetal alloimmune thrombocytopenia: a current perspective. Haematologica. 2010; 95 (11): 1807–1811. 27. Berkowitz R.L., Lesser M.L., McFarland J.G. et al. Antepartum treatment without early cordocentesis for standard-risk alloimmune thrombocytopenia: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2007; 110 (2 Pt 1): 249–255. 28. Lakkaraja M., Berkowitz R.L., Vinograd C.A. et al. Omission of fetal sampling in treatment of subsequent pregnancies in fetal-neonatal alloimmune thrombocytopenia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016; 215 (4): 471.e1–9. 29. Paridaans N.P., Kamphuis M.M., Taune Wikman A. et al. Low-dose versus standard-dose intravenous immunoglobulin to prevent fetal intracranial hemorrhage in fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: a randomized trial. Fetal. Diagn. Ther. 2015; 38 (2): 147–153. 30. Kamphuis M., Paridaans N., Winkelhorst D. et al. Lower-dose intravenous immunoglobulins for the treatment of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: a cohort study. Transfusion. 2016; 56 (9): 2308–2313. 31. Berkowitz R.L., Kolb E.A., McFarland J.G. et al. Parallel randomized trials of risk-based therapy for fetal alloimmune thrombocytopenia. Obstet. Gynecol. 2006; 107 (1): 91–96. 32. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins–Obstetrics. Practice Bulletin No. 166: Thrombocytopenia in Pregnancy. Obstet. Gynecol. 2016; 128 (3): e43–53. 33. Van den Akker E.S., Oepkes D., Lopriore E. et al. Noninvasive antenatal management of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: safe and effective. BJOG. 2007; 114 (4): 469–473. 34. Van den Akker E., Oepkes D., Brand A., Kanhai H.H. Vaginal delivery for fetuses at risk of alloimmune thrombocytopenia? BJOG. 2006; 113 (4): 469–473. 35. Althaus J., Weir E.G., Askin F. et al. Chronic villitis in untreated neonatal alloimmune thrombocytopenia: an etiology for severe early intrauterine growth restriction and the effect of intravenous immunoglobulin therapy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 193 (3 Pt. 2): 1100–1104. 36. Kay H.H., Hage M.L., Kurtzberg J., Dunsmore K.P. Alloimmune thrombocytopenia may be associated with systemic disease. Am. J. Obstet. Gynecol. 1992; 166 (1 Pt. 1): 110–111. 37. Berger M. Adverse effects of IgG therapy. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2013; 1 (6): 558–566. 38. Lakkaraja M., Jin J.C., Manotas K.C. et al. Blood group A mothers are more likely to develop anemia during antenatal intravenous immunoglobulin treatment of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion. 2016; 56 (10): 2449–2454. 39. Kamphuis M.M., Oepkes D. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: prenatal interventions. Prenat. Diagn. 2011; 31 (7): 712–719. 40. Overton T.G., Duncan K.R., Jolly M. et al. Serial aggressive platelet transfusion for fetal alloimmune thrombocytopenia: platelet dynamics and perinatal outcome. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 186 (4): 826–831. 41. Murphy M.F., Waters A.H., Doughty H.A. et al. Antenatal management of fetomaternal alloimmune thrombocytopenia – report of 15 affected pregnancies. Transfus. Med. 1994; 4 (4): 281–292.