ПРЕКОНЦЕПЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ БЕСПЛОДИИ, АССОЦИИРОВАННОМ С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Цатурова К.А., Вартанян Э.В., Девятова Е.А. Преконцепционная терапия при бесплодии, ассоциированном с синдромом поликистозных яичников. Актуальные вопросы женского здоровья. 2022; (1): 14–18. DOI 10.46393/2713122Х_2022_1_14

Аннотация Ановуляторное бесплодие, ассоциированное с наличием синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), составляет около 25% от всех нозологических форм женского фактора. Пациенток с СПКЯ отличает снижение качества ооцитов, чем в значительной мере обусловлена ограниченная эффективность лечения бесплодия, не превышающая 40%. Дотация мио-инозитола (МИ) на прегравидарном этапе – перспективная стратегия, направленная на улучшение качества ооцитов, однако существует резистентность к данному виду терапии, и необходимы пути решения этой проблемы. Цели: 1) оценить роль МИ для повышения качества ооцитов при СПКЯ и эффективность прегравидарной терапии МИ; 2) изучить состояние проблемы рефрактерности к терапии МИ; 3) проанализировать возможные пути преодоления резистентности к терапии МИ. Материал и методы. Обзор основан на результатах последних российских и зарубежных исследований, опубликованных в международных базах данных MEDLINE и Embase, посвященных влиянию МИ на качество гамет и метаболизм при СПКЯ. Заключение. Дотация МИ при СПКЯ на прегравидарном этапе достаточно эффективна в плане коррекции метаболических нарушений, улучшения качества ооцитов и повышения шансов на нормальное оплодотворение. Учитывая наличие резистентности к терапии МИ более чем у каждой третьей пациентки с СПКЯ, необходимость поиска путей решения данной проблемы не вызывает сомнений. Комбинация МИ с альфа-лактальбумином показала весьма обнадеживающие результаты у пациенток с СПКЯ и ановуляцией.

Введение Распространенность бесплодия в России остается стабильно высокой в течение последних 10 лет, и показатель, не имеющий тенденции к снижению, уже достиг 273,8 впервые выявленных случаев на 100 тыс. женщин в возрасте 18–49 лет в 2018 г., что критично в современных условиях депопуляции [1]. Среди причин утраты фертильности на долю женского фактора бесплодия приходится до 50%. Лидирующую позицию занимает ановуляторное бесплодие, составляя около 25% от числа всех нозологических форм [2]. На первом месте среди причин хронической ановуляции синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – этиологически гетерогенная группа эндокринных нарушений с многообразными клиническими и фенотипическими проявлениями. Основное клиническое проявление СПКЯ – олиго-/аменорея в результате блокады овуляции, следствием чего является нарушение фертильности. В структуре эндокринного бесплодия частота нормогонадотропной нормоэстрогенной ановуляции составляет примерно 85% [3]. В 2003 г. Роттердамская рабочая группа ESHRE/ASRM по консенсусу СПКЯ утвердила критерии диагностики данного синдрома: 1) олиго-ановуляция; 2) клинико-лабораторные признаки гиперандрогении; 3) результаты ультразвукового исследования, подтверждающие наличие хотя бы одного поликистозного яичника [4]. Наличие двух критериев из трех позволяет поставить диагноз СПКЯ. Пациенток с СПКЯ отличает особый гонадотропный паттерн, характеризующийся высокими значениями лютеинизирующего гормона (ЛГ) на фоне снижения фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и, как следствие, высоким соотношением ЛГ/ФСГ [5]. В настоящее время доказано, что в большинстве случаев СПКЯ ассоциирован с инсулинорезистентностью (ИР), подтвержденной высоким уровнем базального инсулина и гиперинсулинемией при оральном нагрузочном тесте с 75 г сухого вещества глюкозы [6]. ИР и связанная с ней гиперинсулинемия способствуют развитию гиперандрогении. Инсулин напрямую стимулирует тека-клетки к гиперпродукции андрогенов, одновременно подавляя синтез глобулина, связывающего половые гормоны, в печени, что сопровождается увеличением количества свободных андрогенов в крови. Известно, что ИР и нарушение жирового обмена лежат в основе патогенеза сахарного диабета 2-го типа, особенно при отягощенном семейном анамнезе. На уровне гонад внутриклеточные сигнальные пути инсулина участвуют в высвобождении кортикальных гранул, блокировании полиспермии, завершении мейоза и активации клеточного цикла, который затем определяет эмбриональное развитие. Поэтому одной из таргетных стратегий патогенетической терапии СПКЯ является коррекция гиперандрогении. Отмечено, что уровень андрогенов изменяется за счет снижения ИР, достигаемого при снижении массы тела, и за счет применения инсулинсенситайзеров – препаратов, повышающих чувствительность к инсулину (бигуаниды, тиазолидиндионы, D-хиро-инозитол (ДХИ), мио-инозитол (МИ)) [7]. Инозитол – один из важных витаминов группы B, имеет несколько изомеров и является вторичным мессенджером, участвующим в работе Са-зависимых внутриклеточных сигнальных путей. Фосфатидилинозитол – это субстрат синтеза инозитол-1,4,5-трифосфата, регулирующего различные клеточные процессы, включая дифференцировку и пролиферацию клеток, посредством внутриклеточного высвобождения кальция. Доказано, что инозитол контролирует секрецию эндокринных желез (поджелудочная железа, яичник и др.) [8]. Он имеет девять пространственных изомеров, разница между которыми определяется расположением гидроксильной группы -ОН. Большие концентрации МИ обнаружены в тканях: мозге и мышцах, сперматозоидах, ооцитах и эмбрионах на ранних стадиях эмбриогенеза [9]. ДХИ является стереоизомером МИ. Он встречается в организме человека в значимо меньших концентрациях и играет роль, отличную от МИ. В каждой ткани и/или органе поддерживается определенное соотношение МИ/ДХИ. Учитывая действие МИ, способствующее созреванию ооцитов, у пациенток с СПКЯ и сниженным качеством ооцитов вероятны наибольшие преимущества от данного вида терапии [10]. Среди методов преодоления бесплодия вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) демонстрируют достаточную эффективность. Однако у пациенток с СПКЯ в программах ВРТ повышен риск получения незрелых ооцитов, отсутствия нормального оплодотворения, получения эмбрионов низкого качества и высокого уровня доимплантационных потерь [11]. По данным регистра Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ) и European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE), число безрезультатных попыток экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) достигает 60–70% в зависимости от конкретного вида программы ВРТ [12, 13]. Ограниченная эффективность ЭКО обусловливает необходимость поиска новых путей влияния на качество гамет для повышения эффективности лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ. Цели: 1) оценить роль МИ для повышения качества ооцитов при СПКЯ и эффективность прегравидарной терапии МИ; 2) изучить состояние проблемы рефрактерности к терапии МИ; 3) проанализировать возможные пути преодоления резистентности к терапии МИ. Роль мио-инозитола для повышения качества ооцитов при СПКЯ и эффективность прегравидарной терапии мио-инозитолом Мио-инозитол, будучи вторичным мессенджером, имеет первостепенное значение для нормального функционирования сигнальных путей инсулина, ФСГ и тиреотропного гормона [9], и его дефицит вызывает изменения гормонального ответа, опосредованно регулируя метаболизм углеводов. Поскольку преодоление ИР – одна из основных целей лечения СПКЯ, сегодня внедрены новые нефармакологические подходы. МИ широко распространен в природе и содержится в зеленой фасоли, горохе, спарже, листьях грецкого ореха, винограде, грушах, вишне, яблоках, помидорах, дрожжах, моркови; в злаковых культурах он присутствует в форме инозитол-6-фосфата или фитиновой кислоты. Этот биологически активный субстрат не только поступает с пищей, но и синтезируется в организме человека. Результаты исследований по дотации МИ пациенткам с СПКЯ продемонстрировали эффективность данной молекулы в комплексной терапии метаболического синдрома, что выражалось в снижении индекса НОМА (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), уровня инсулина и ИР [7]. Результаты исследования F. Lisi и соавт. (2012) показали, что МИ не способен влиять на процесс рекрутинга фолликулов, однако он может воздействовать на процесс созревания ооцитов, способствуя его завершению и, следовательно, повышая шансы на нормальное оплодотворение [14]. МИ может служить резервом прегравидарной терапии для пациенток со сниженным качеством ооцитов при СПКЯ [15]. Кроме того, результаты метаанализа A.S. Lagana и соавт. (2018) показали значительное снижение курсовых доз гонадотропинов и длительности овариальной стимуляции у пациенток с СПКЯ, получавших МИ на прегравидарном этапе, в сравнении с контрольной группой (p < 0,00001) [16]. Дотация МИ, по-видимому, играет многообещающую роль и в предотвращении развития гестационного диабета у пациенток группы высокого риска (отягощенный анамнез, ожирение, пограничные уровни гликемии в первом триместре, роды крупным плодом в анамнезе). Снижение риска развития данного осложнения гестации клинически значимо, поскольку ассоциировано со снижением риска гестационной гипертензии, недонашивания беременности, досрочного кесарева сечения и нуждаемости новорожденного в интенсивной терапии. Результаты клинических исследований в составе метаанализа продемонстрировали значимую пользу от назначения МИ для снижения риска развития гестационного диабета по сравнению с отсутствием такой терапии [17]. Рефрактерность к терапии мио-инозитолом Основываясь на результатах своих научных исследований, различные авторы отмечают наличие 28–38% пациенток, резистентных к дотации МИ [18, 19]. Считается, что резистентность к МИ в основном обусловлена нарушением его абсорбции ввиду наличия хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), дисбиоза и/или нарушения жирового обмена. Процессы всасывания осуществляются посредством как активного, так и пассивного транспорта. Первый тип транспорта возникает, когда присутствуют минимальные концентрации инозитолов (мкмоль и ниже), тогда как второй вид транспорта становится возможен при нарастании концентраций (ммоль и выше). Для активного прохождения ионов и молекул существуют переносчики, обладающие определенной степенью сродства к конкретному субстрату. Между различными биологическими субстратами существует конкуренция за один и тот же переносчик. Так, МИ, ДХИ и глюкоза конкурируют между собой за переносчик SМIT2 в двенадцатиперстной и тощей кишке. Пассивная абсорбция молекул в эпителии верхних отделов пищеварительного тракта становится возможной при открытии контактов, состоящих из трансмембранных гидрофобных белков, соединенных друг с другом в межклеточном матриксе в плотный непроницаемый слой [20, 21]. В условиях хронического воспаления, роль которого в патогенезе метаболического синдрома сегодня доказана, ассоциация с дисбактериозом кишечника объясняет патофизиологию нарушений абсорбции с формированием резистентности к дотации МИ у пациенток с СПКЯ [22]. На основании этих патогенетических особенностей продемонстрировано, что микробные ассоциации кишечника играют определенную роль в патогенезе СПКЯ. В условиях дисбактериоза возникает патологическое увеличение кишечной проницаемости, что сопровождается проникновением липополисахарида (ЛПС) условно-патогенной и патогенной флоры и конечных продуктов гликирования (КПГ) в системный кровоток. ЛПС и КПГ способны активировать иммунную систему, инициировать и поддерживать хроническое воспаление в организме. Гиперандрогения положительно и значимо коррелирует со степенью биологического разнообразия микробиоты и стимуляцией и/или ингибированием определенных штаммов. В частности, у женщин с СПКЯ преобладают некоторые виды Porphyromonas, Bacteroides coprophilus, Blautia и Faecalibacterium prausnitzii и отсутствуют другие виды – Anaerococcus, Odoribacter, Roseburia и Ruminococcus bromi. Последние таксоны часто связывают с синтезом короткоцепочечных жирных кислот, активно участвующих во множестве полезных и защитных процессов для человека. Уменьшение видового разнообразия микробиоты ЖКТ коррелирует со степенью ожирения, ИР и дислипидемии [23, 24]. Терапия пробиотиками для коррекции состава микробиоты сегодня рассматривается как один из возможных перспективных путей немедикаментозной коррекции нарушений при метаболическом синдроме [25]. Пути преодоления рефрактерности к терапии мио-инозитолом Альфа-лактальбумин (α-ЛА) – основной сывороточный белок грудного молока с небольшой молекулярной массой (около 14 кДа). α-ЛА коровьего молока отличается низкой иммуногенностью в сравнении с казеином и β-лактоглобулином. Благодаря своему аминокислотному составу α-ЛА имеет высокую пищевую ценность. Он богат незаменимыми аминокислотами: триптофаном (предшественник серотонина), цистеином (предшественник глутатиона). α-ЛА структурно схож с лизоцимом (обладает бактерицидным эффектом), и оба эти белка синтезируются под контролем общих генов. Одна из важных характеристик α-ЛА, определяющих паттерн его биологической активности, – способность связывать ионы металлов (Ca2+, Na+, Mg2+, Zn2+, Fe2+, Al3+); по этой причине α-ЛА определяют как металлопротеин. В присутствии ионов Са2+ α-ЛА имеет компактную устойчивую структуру. При пероральном введении α-ЛА преодолевает желудочную среду, оставаясь неповрежденным. При попадании в желудок снижение pH приводит к высвобождению Са и изменению трехмерной структуры данного белка, что делает его восприимчивым к дальнейшему протеолизу и, следовательно, легко усвояемым. Достигнув двенадцатиперстной кишки, он подвергается протеолизу панкреатическими ферментами (пепсином, трипсином и химотрипсином), фрагментируясь на «биопептиды», обладающие разносторонними биологическими эффектами: бактерицидным, анальгезирующим, гипотензивным, иммуномодулирующим, проапоптотическим, антиперистальтическим, мукопротекторным и проабсорбентным. Альфа-лактальбумин стимулирует рост и метаболическую активность лактобактерий (Lactobacillus reuteri и L. аcidophilus) и стимулирует рост некоторых штаммов бифидобактерий (Bifidobacterium bifidum var. pennsylvanicus, B. bifidum, B. infantis, B. breve и B. longum) [26]. Стимулируя секрецию гормона глюкагоноподобного пептида-2 (GLP-2), α-ЛА опосредованно стимулирует пролиферацию кишечных крипт с последующим увеличением поверхности абсорбции и регенерацией энтероцитов и посредством трофической и мукопротекторной функции поддерживает барьерную функцию кишечника. Будучи металлопротеином, α-ЛА способен активировать абсорбцию разнообразных биологически активных субстратов, в том числе МИ. Таким образом, введение α-ЛА способно увеличить всасывание ионов металлов и молекул МИ как с пищей, так и с добавками [27–29]. При метаболических нарушениях применение α-ЛА оправдано его многообразными полезными эффектами. Так, результаты метаанализа K. Yao и соавт. (2017), включавшего 12 рандомизированных контролируемых исследований (n = 684), показали, что использование некоторых бактериальных штаммов, в том числе стимулируемых α-ЛА, таких как L. acidophilus, B. brevi, B. longum и B. infantis, ассоциировано со снижением концентрации HbA1c, индекса HOMA, уровней экспрессии генов провоспалительных факторов (интерлейкин 6, фактор некроза опухоли альфа, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1) в жировой ткани пациентов с диабетом 2-го типа. Результаты данной работы показали, что дотация α-ЛА в целом оказала значительное позитивное влияние не только на уровень гликемии, инсулина, но и на массу тела [30]. Результаты многоцентрового исследования I.H. Marin и соавт. (2021) продемонстрировали терапевтическое преимущество комбинации МИ с α-ЛА у пациенток с СПКЯ и ановуляцией для преодоления проблемы резистентности к дотации МИ, что подтверждалось достижением овуляторного статуса, лабораторно подтвержденного нормальным уровнем прогестерона в периферической крови пациенток основной группы через три месяца от начала терапии (p < 0,0001) [31]. Заключение При лечении эндокринного бесплодия, обусловленного СПКЯ, преодоление ИР – одна из основных задач. Дотация МИ перед лечением бесплодия пациенткам с СПКЯ на прегравидарном этапе достаточно эффективна для коррекции метаболических нарушений (снижение индекса НОМА, уровня ИР), улучшения качества ооцитов и повышения шансов на нормальное оплодотворение. Кроме того, назначение МИ в составе преконцепционной подготовки ассоциировано со снижением курсовых доз гонадотропинов и длительности овариальной стимуляции при лечении бесплодия методами ВРТ. Учитывая наличие резистентности к терапии МИ у более чем каждой третьей пациентки с СПКЯ, необходимость поиска путей решения данной проблемы не вызывает сомнений. Принимая во внимание значимую роль микробиома ЖКТ в метаболических процессах, интерес многих исследователей сосредоточен не только на изучении основных патогенетических механизмов, лежащих в основе этих изменений, но и на поиске путей восстановления кишечного эубиоза. Среди многообразия прои пребиотиков особого внимания заслуживает α-ЛА, обладающий многообразными полезными эффектами для кишечной микробиоты и способный активировать эндогенные механизмы защиты, восстановления и поддержания функций ЖКТ как центрального органа метаболического контроля. Таким образом, α-ЛА, возможно, отведена одна из ключевых ролей в комплексной терапии пациенток с эндокринным бесплодием, ассоциированным с наличием СПКЯ и метаболического синдрома. Комбинация МИ с α-ЛА показала весьма обнадеживающие результаты у пациенток с СПКЯ и ановуляцией, тем не менее необходимо провести научные исследования, обладающие большей статистической мощностью.

Литература 1. Здравоохранение в России. 2019: Стат. сб. Росстат. М., 2019. 170 с. 2. Walker M.H., Tobler K.J. Female infertility. StatPearls Publishing, 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556033/ (дата обращения: 03.01.2022). 3. Женское бесплодие. Клинические рекомендации. 2021. 81 с. 4. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2004; 81: 19–25. 5. Синдром поликистозных яичников. Клинические рекомендации. 2021. 61 с. 6. International evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Monash University, Melbourne, Australia. 2018. 201 p. https://www. monash.edu/medicine/sphpm/mchri/pcos (дата обращения: 30.12.2021). 7. Unfer V., Facchinetti F., Orrù B. et al. Myo-inositol effects in women with PCOS: a meta-analysis of randomized controlled trials. Endocr. Connect. 2017; 6: 647–658. 8. Pundir J., Psaroudakis D., Savnur P. et al. Inositol treatment of anovulation in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis of randomised trials. BJOG. 2018; 125 (3): 299–308. 9. Qiu D., Wilson M.S., Eisenbeis V.B. et al. Analysis of inositol phosphate metabolism by capillary electrophoresis electrospray ionization mass spectrometry. Nat. Commun. 2020; 11: 6035. 10. Gupta D., Khan S., Islam M. et al. Myo-inositol’s role in assisted reproductive technology: evidence for improving the quality of oocytes and embryos in patients with polycystic ovary syndrome. Cureus. 2020; 12 (5): e8079. 11. Chappell N.R., Barsky M., Shah J. et al. Embryos from polycystic ovary syndrome patients with hyperandrogenemia reach morula stage faster than controls. Fertil. Steril. Rep. 2020; 1 (2): 2666–3341. 12. Российская ассоциация репродукции человека. Регистр ВРТ. Отчет за 2019 год. СПб.: Типография, 2019. 55 с. 13. Wyns C., De Geyter Ch., Calhas-Jorge C. et al. ART in Europe, 2017: results generated from European registries by ESHRE. Hum. Reprod. Open. 2021; 3 (2021): hoab026. 14. Lisi F., Carfagna P., Oliva M.M. et al. Pretreatment with myo-inositol in non-polycystic ovary syndrome patients undergoing multiple follicular stimulation for IVF: a pilot study. Reprod. Biol. Endocrinol. 2012; 10: 52. 15. Vartanyan E.V., Tsaturova K.A., Devyatova E.A. et al. Improvement in quality of oocytes in polycystic ovarian syndrome in programs of in vitro fertilization. Gynecol. Endocrinol. 2017; 33 (Suppl. 1): 8–11. 16. Lagana A.S., Vitagliano A., Noventa M. et al. Myo-inositol supplementation reduces the amount of gonadotropins and length of ovarian stimulation in women undergoing IVF: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch. Gynecol. Obstet. 2018; 298 (4): 675–684. 17. Crawford T.J., Crowther C.A., Alsweiler J., Brown J. Antenatal dietary supplementation with myo-inositol in women during pregnancy for preventing gestational diabetes. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; 12: CD011507. 18. Kamenov Z., Kolarov G., Gateva A. et al. Ovulation induction with myo-inositol alone and in combination with clomiphene citrate in polycystic ovarian syndrome patients with insulin resistance. Gynecol. Endocrinol. 2015; 31 (2): 131–135. 19. Raffone E., Rizzo P., Benedetto V. Insulin sensitiser agents alone and in co-treatment with r-FSH for ovulation induction in PCOS women. Gynecol. Endocrinol. 2010; 26 (4): 275–280. 20. Gonzalez-Uarquin F., Rodehutscord M., Huber K. Myo-inositol: its metabolism and potential implications for poultry nutrition – a review. Poult. Sci. 2020; 99: 893–905. 21. Lepore E., Lauretta R., Bianchini M. et al. Inositols depletion and resistance: principal mechanisms and therapeutic strategies. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22: 6796. 22. Lee Y.S., Olefsky J. Chronic tissue inflammation and metabolic disease. Genes Dev. 2021; 35: 307–328. 23. Giampaolino P., Foreste V., Di Filippo C. et al. Microbiome and PCOS: state-of-art and future aspects. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22: 2048. 24. Jiao N., Baker S.S., Nugent C.A. et al. Gut microbiome may contribute to insulin resistance and systemic inflammation in obese rodents: a meta-analysis. Physiol. Genomics. 2018; 50 (4): 244–254. 25. Miao Ch., Guo Q., Fang X. et al. Effects of probiotic and synbiotic supplementation on insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. J. Intern. Med. Res. 2021; 49 (7): 1–13. 26. Layman D.K., LoЁnnerdal B., Fernstrom J.D. Applications for a-lactalbumin in human nutrition. Nutr. Rev. 2018; 76 (6): 444–460. 27. Moran G.W., Neill C.O., McLaughlin J.T. GLP-2 enhances barrier formation and attenuates TNFα-induced changes in a Caco-2 cell model of the intestinal barrier. Regul. Pept. 2012; 178 (1-3): 95–101. 28. Monastra G., Sambuy Y., Ferruzza S. et al. Alpha-lactalbumin effect on myo-inositol intestinal absorption: in vivo and in vitro. Curr. Drug Deliv. 2018; 15 (9): 1305–1311. 29. Oliva M.M., Buonomo G., Calcagno M., Unfer V. Effects of myo-inositol plus alphalactalbumin in myo-inositol-resistant PCOS women. J. Ovar. Res. 2018; 11: 38. 30. Yao K., Zeng L., He Q. et al. Effect of probiotics on glucose and lipid metabolism in type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of 12 randomized controlled trials. Med. Sci. Monit. 2017; 23: 3044–3053. 31. Marin I.H., Picconi O., Lagana A.S. et al. A multicenter clinical study with myo-inositol and alpha-lactalbumin in Mexican and Italian PCOS patients. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2021; 25: 3316–3333.